艾拉莫德治療原發(fā)性干燥綜合征療效及安全性的Meta分析

房艷華，黃建峰

連南瑤族自治縣人民醫(yī)院藥劑科，廣東 清遠(yuǎn) 511500

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren's Syndrome，pSS)是一種影響唾液腺和淚腺等外分泌腺為主的自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制至今仍未完全明確，患者最常表現(xiàn)為眼睛干澀和口干的癥狀，但高達(dá)50%可能另外發(fā)展出腺外表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)炎、血管炎、多發(fā)性神經(jīng)病、肺纖維化或間質(zhì)性腎炎[1]。近年來，越來越多的證據(jù)表明B淋巴細(xì)胞活化增加參與pSS發(fā)病機(jī)理[2]。因此，基于病因?qū)W，B 細(xì)胞耗竭療法目前被認(rèn)為是治療pSS的新希望，這治療方法能夠在pSS 的早期階段阻止疾病的進(jìn)展[3-4]。艾拉莫德(Iguratimod，IGU)是一種新型的改善病情的抗風(fēng)濕藥物。研究表明[5]，它具有抑制NF-KB 的活化，進(jìn)而抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生；同時(shí)它還可以直接與B淋巴細(xì)胞作用，抑制免疫球蛋白的產(chǎn)生；此外，它還具有選擇性抑制COX-2 酶的活性。雖然近年來不斷有艾拉莫德治療原發(fā)性干燥綜合征的隨機(jī)對照研究，但對其尚缺乏系統(tǒng)研究與評價(jià)。本文通過對最終納入的9 篇文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量評價(jià)和分析，以期對艾拉莫德治療原發(fā)性干燥綜合征的療效及安全性做出評價(jià)，為臨床應(yīng)用提供一定的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普及中國學(xué)術(shù)期刊(CNKI)全文數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMBASE、Cochrane library、Web of science 中有關(guān)艾拉莫德治療原發(fā)性干燥綜合征的RCT，截至2019 年7 月。采用主題詞結(jié)合自由詞方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞包括“艾拉莫德(艾得辛、T-614)”“隨機(jī)”“隨機(jī)對照試驗(yàn)”“干燥綜合征”；英文檢索詞包括：“Iguratimod (IGU)”“Elamode”“T-614”“Disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)”“Randomized controlled trials(RCT)”“Sjogren's syndrome(SS)”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)，無論是否采用盲法；②研究對象：經(jīng)臨床明確診斷為原發(fā)性干燥綜合征的患者；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組接受艾拉莫德治療或在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合艾拉莫德治療，對照組接受安慰劑治療或傳統(tǒng)藥物治療；④結(jié)局指標(biāo)：血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、血小板計(jì)數(shù)、血清IgG、Schirmer 試驗(yàn)、唾液流率、干燥綜合征患者報(bào)告指數(shù)(Sjogren's syndrome reported index，ESSPRI)、干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)(European league against rheumatism SS disease activity index，ESSDAI)、總有效率、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率；⑤文獻(xiàn)語種限為中、英文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①資料雷同或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②動(dòng)物試驗(yàn)、病例報(bào)道、綜述、會(huì)議摘要且無全文；③數(shù)據(jù)不全，聯(lián)系作者無果或無法計(jì)算結(jié)果的研究；④自身對照的研究；⑤有合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病等其他免疫系統(tǒng)疾病的研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評價(jià) 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論協(xié)商決定結(jié)果。篩選文獻(xiàn)時(shí)先閱讀題目和摘要，排除不相關(guān)的文獻(xiàn)后對篩余的文獻(xiàn)通過進(jìn)一步閱讀全文以確定是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發(fā)表年份等；②研究對象的基線特征；③結(jié)局指標(biāo)等重要信息。2名研究者獨(dú)立采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具評價(jià)研究的方法學(xué)質(zhì)量，意見不一致時(shí)，通過討論協(xié)商決定結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)變量為連續(xù)型變量則用均數(shù)差(Mean Difference，MD)及95% 可信區(qū)間(Confidence interval，CI)為效應(yīng)指標(biāo)，若為二分類變量則采用相對危險(xiǎn)度(Relative risk，RR)及95%CI 為效應(yīng)指標(biāo)，對納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如各研究數(shù)據(jù)無明顯異質(zhì)性時(shí)(P＞0.1，I2＜50%)，則采用固定效應(yīng)模型分析。如各研究間有明顯異質(zhì)性(P＜0.1，I2＞50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析并慎重解釋所得的結(jié)果，最后可得到結(jié)局指標(biāo)的森林圖結(jié)果、合并MD值和合并RR值以及95%CI。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 數(shù)據(jù)庫檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)共332篇，逐層篩選后最終納入9文獻(xiàn)[6-14]，均為中文文獻(xiàn)，9 項(xiàng)RCT 中共納入642 例原發(fā)性干燥綜合征患者(試驗(yàn)組321例，對照組321例)。納入的文獻(xiàn)均采用隨機(jī)對照方法，其中4篇文獻(xiàn)[7-10]采用隨機(jī)數(shù)表隨機(jī)分配，1 篇文獻(xiàn)[6]采用計(jì)算機(jī)法隨機(jī)分配，1 篇文獻(xiàn)[14]采用信封式隨機(jī)分配，其余文獻(xiàn)未提及具體方法，僅出現(xiàn)隨機(jī)字樣；1 篇文獻(xiàn)[13]僅出現(xiàn)盲法字樣；其余均缺乏分配隱藏及盲法的具體描述。文獻(xiàn)篩選流程如圖1所示，文獻(xiàn)基本資料情況如表1所示，文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)如圖2、圖3所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本資料

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.2 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)結(jié)果 使用Stata12.0 軟件對以RF、IgG為結(jié)局指標(biāo)的研究進(jìn)行Egger's test，結(jié)果表明P均＞0.05，提示不存在發(fā)表偏倚(見表2)。

表2 RF和IgG的Egger's test結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血清學(xué)指標(biāo)比較

2.3.1.1 血沉 7 篇文獻(xiàn)[7-11,13-14]報(bào)道了血沉在治療前后的變化，共納入512 例原發(fā)性干燥綜合征患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P＞0.1，I2=0%，表明納入的研究同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低血沉作用優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-5.49，95%CI(-7.80，-3.19)，P＜0.000 01](圖4)。

圖4 試驗(yàn)組與對照組ESR比較的Meta分析

2.3.1.2 類風(fēng)濕因子 6 篇文獻(xiàn)[7-10，13-14]報(bào)道了類風(fēng)濕因子在治療前后的變化，共納入472例原發(fā)性干燥綜合征患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P＞0.1，I2=0%，表明納入的研究同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低類風(fēng)濕因子作用優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-5.68，95%CI(-8.30，-3.06)，P＜0.000 1](圖5)。

圖5 試驗(yàn)組與對照組RF比較的Meta分析

2.3.1.3 血小板計(jì)數(shù) 3篇文獻(xiàn)[6-7,9]報(bào)道了血小板計(jì)數(shù)在治療前后的變化，共納入230 例原發(fā)性干燥綜合征患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.1，I2=69%，表明研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組提升血小板計(jì)數(shù)作用優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=16.54，95%CI(10.12、22.96)，P＜0.000 01](圖6)。

圖6 試驗(yàn)組與對照組血小板計(jì)數(shù)比較的Meta分析

2.3.1.4 血清IgG 8 篇文獻(xiàn)[6-11,13-14]報(bào)道了血清IgG在治療前后的變化，共納入562例原發(fā)性干燥綜合征患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.1，I2=83%，表明研究間存在高度異質(zhì)性，考慮干預(yù)因素存在一定差異，以干預(yù)因素進(jìn)行亞組分析，結(jié)果示各亞組中試驗(yàn)組降低血清IgG 作用均優(yōu)于對照組，亞組合并結(jié)果示[MD=-2.87，95%CI(-4.41，-1.33)，P＜0.000 3](圖7)，并采用逐篇剔除法進(jìn)行敏感性分析，合并效應(yīng)量及I2結(jié)果無明顯變化，提示結(jié)果尚穩(wěn)定。

2.3.2 外分泌腺體功能比較

2.3.2.1 Schirmer 試驗(yàn) 4 篇文獻(xiàn)[6-7,9-10]報(bào)道了Schirmer 試驗(yàn)結(jié)果(淚腺分泌功能)在治療前后的變化，共納入394 例原發(fā)性干燥綜合征患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.1，I2=91%，表明研究間存在高度異質(zhì)性，考慮干預(yù)因素存在一定差異，以干預(yù)因素進(jìn)行亞組分析，結(jié)果示各亞組中試驗(yàn)組淚腺分泌功能改善程度均優(yōu)于對照組，亞組合并結(jié)果示[MD=2.61，95%CI(2.33，2.89)，P＜0.000 01](圖8)，并采用逐篇剔除法進(jìn)行敏感性分析，合并效應(yīng)量及I2結(jié)果無明顯變化，提示結(jié)果尚穩(wěn)定。

圖7 試驗(yàn)組與對照組血清IgG比較的Meta分析

2.3.2.2 唾液流率 4 篇文獻(xiàn)[7,9-10,13]報(bào)道了唾液流率(唾液腺分泌功能)在治療前后的變化，共納入312例原發(fā)性干燥綜合征患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.1，I2=60%，表明研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組唾液腺分泌功能改善程度優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.42，95%CI(0.30，0.54)，P＜0.000 01](圖9)。

圖8 試驗(yàn)組與對照組Schirmer試驗(yàn)比較的Meta分析

圖9 試驗(yàn)組與對照組唾液流率比較的Meta分析

2.3.3 患者臨床癥狀評分比較

2.3.3.1 ESSPRI 評 分 5 篇 文 獻(xiàn)[6-7,9-10,13]報(bào) 道 了ESSPRI評分在治療前后的變化，共納入362例原發(fā)性干燥綜合征患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P≥0.1，I2=48%，表明研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低ESSPRI 評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.12，95%CI(-2.37，-1.88)，P＜0.000 01](圖10)。

圖10 試驗(yàn)組與對照組ESSPRI評分比較的Meta分析

2.3.3.2 ESSDAI評分 4篇文獻(xiàn)[6-7,9-10]報(bào)道了ESSDAI評分在治療前后的變化，共納入394例原發(fā)性干燥綜合征患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.1，I2=56%，表明研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組降低ESSDAI評分優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.38，95%CI(-3.08，-1.68)，P＜0.000 01](圖11)。

圖11 試驗(yàn)組與對照組ESSDAI評分比較的Meta分析

2.3.4 總有效率 6 篇文獻(xiàn)[6-7,9-10,12-13]報(bào)道了總有效率，共納入442 例原發(fā)性干燥綜合征患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P＞0.1，I2=0%，表明納入的研究同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.26，95%CI(1.14，1.40)，P＜0.000 01](圖12)。

圖12 試驗(yàn)組與對照組總有效率比較的Meta分析

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 7 篇文獻(xiàn)[6-10,12-13]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，共納入502 例原發(fā)性干燥綜合征患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)P＞0.1，I2=0%，表明納入的研究同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組間在不良反應(yīng)發(fā)生率上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.91, 95%CI(0.63，1.33)，P=0.63](圖13)。

圖13 試驗(yàn)組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

3 討論

pSS 一般會(huì)影響患者生活質(zhì)量，增加疾病相關(guān)成本[15]。目前還缺乏一種專門針對pSS 的治療方法，目前主要有局部治療(人工淚滴、M 膽堿受體激動(dòng)劑)和全身治療(包括非甾體抗炎藥，糖皮質(zhì)激素，改善病情的抗風(fēng)濕藥物和生物制劑)，全身治療一般針對具有嚴(yán)重外分泌腺炎癥或腺外系統(tǒng)受累的情況。其中傳統(tǒng)的改善病情的抗風(fēng)濕藥物治療pSS的療效受限于缺乏大型RCT驗(yàn)證，然而，專家意見、非對照研究和日常臨床實(shí)踐支持使用它們[16-18]。根據(jù)建議，羥氯喹是治療具有肌肉骨骼系統(tǒng)炎癥性表現(xiàn)的一線藥物。小劑量/短療程的糖皮質(zhì)激素可用于腮腺腫大、關(guān)節(jié)炎和皮膚血管炎，環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤是治療嚴(yán)重血管炎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的有效藥物，利妥昔單抗用于治療pSS相關(guān)淋巴瘤。但由于非甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較多以及生物制劑價(jià)格昂貴的原因，改善病情的抗風(fēng)濕藥物被寄予厚望，其中鑒于艾拉莫德抗炎抗免疫作用及抑制COX-2酶活性作用，表現(xiàn)出良好的抗風(fēng)濕及不影響胃黏膜前列腺素生成的作用。但是，許多有關(guān)艾拉莫德治療pSS療效及安全性的臨床研究仍缺乏系統(tǒng)的評價(jià)及分析，因此，我們對此進(jìn)行了系統(tǒng)的定量合成分析。

本次Meta分析總共納入了9項(xiàng)RCT，分析結(jié)果顯示，在治療原發(fā)性干燥綜合征時(shí)，與對照組比較，艾拉莫德試驗(yàn)組能夠明顯改善臨床癥狀(降低了血沉、類風(fēng)濕因子及血清IgG、提升了血小板計(jì)數(shù)、降低了ESSPRI 評分和ESSDAI 評分)；改善淚腺和唾液腺分泌功能(升高了Schirmer試驗(yàn)結(jié)果和唾液流率)。其中異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血清IgG和Schirmer試驗(yàn)均存在高度異質(zhì)性(兩者均＞75%)，仔細(xì)閱讀納入的RCT，發(fā)現(xiàn)干預(yù)措施不完全相同，可能是異質(zhì)性的來源，故均對其進(jìn)行亞組分析及敏感性分析(逐篇剔除法)，結(jié)果提示試驗(yàn)組血清IgG 和Schirmer 試驗(yàn)結(jié)果均優(yōu)于對照組，且結(jié)果較穩(wěn)定。另外，我們通過定量的方法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，結(jié)果Pegger's 均大于0.05，表明研究不存在發(fā)表偏倚。

在藥物不良反應(yīng)發(fā)生率方面，本次薈萃分析結(jié)果顯示，艾拉莫德試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組低，但兩者差異較小，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明艾拉莫德不增加不良反應(yīng)率，安全性較好。

需要指出的是，本次薈萃分析存在一定的局限性：①未納入其他語種的文獻(xiàn)；②各研究的方法學(xué)質(zhì)量不均一；③地區(qū)、人種較為局限。因此，仍需未來更多高質(zhì)量、大樣本量、多中心的RCT研究加以驗(yàn)證。