超重/肥胖與彌漫大B細胞淋巴瘤患者預(yù)后相關(guān)性的Meta分析▲

廖 英 尹啟超 馬 婕 朱明明 楊 敏 馬曉靜 冀林華 崔 森

(1 青海大學(xué)研究生院，西寧市 810000，電子郵箱：Liaoyz0228@126.com；2 青海大學(xué)附屬醫(yī)院血液科，西寧市 810000，3 廣東省廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院血液科，廣州市 510800)

美國國家癌癥研究所發(fā)布的研究數(shù)據(jù)表明，彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)患者的5年生存率為63.2%，但約1/3的患者最終會因發(fā)展為復(fù)發(fā)/難治性DLBCL而死亡[1]。體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)是目前常用的衡量胖瘦程度及是否健康的標(biāo)準(zhǔn)之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)的定義，可將體重分為4類：低體重(BMI<18.5 kg/m2)、正常體重(18.5 kg/m2≤BMI<25 kg/m2)、超重(25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)、肥胖(BMI≥30 kg/m2)[2]。有研究表明，BMI較高的人群患癌癥的風(fēng)險顯著增加[3]，BMI每增加10 kg/m2，DLBCL的發(fā)生率增加14%[4],這可能與肥胖引起的免疫和炎癥反應(yīng)改變有關(guān)[5]。另有研究表明，肥胖和超重可能是影響DLBCL預(yù)后的重要因素，然而這些研究的結(jié)論并不一致。因此，本研究通過系統(tǒng)評價超重及肥胖與DLBCL患者預(yù)后的相關(guān)性，以期為肥胖和超重DLBCL患者的臨床治療及預(yù)后評估提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)和萬方等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括體重指數(shù)、體質(zhì)指數(shù)、BMI、超重、肥胖、彌漫大B細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、預(yù)后、影響因素等。英文檢索詞包括diffuse large B-cell lymphoma、DLBCL、body mass index、BMI、prognostic factors、risk等。追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關(guān)文獻。檢索時限為建庫至2019年1月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)納入關(guān)于BMI與DLBCL預(yù)后相關(guān)性的隊列研究；(2)研究對象為經(jīng)病理檢查明確診斷為DLBCL且未經(jīng)任何治療的患者，無年齡、性別、地域及種族等限制；(3)文獻報告了DLBCL患者的BMI及其分類與分類標(biāo)準(zhǔn)；(4)文獻報告了超重及肥胖DLBCL患者預(yù)后的指標(biāo)[總生存時間(overall survival,OS)]的風(fēng)險比(hazard ratio，HR)及95%CI；(5)來自同一人群的不同研究報告，僅納入數(shù)據(jù)最全、時限最新的報道。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非中、英文文獻，非隊列研究的文獻；(2)無法獲取全文或無法提取數(shù)據(jù)的文獻；(3)對非霍奇金淋巴瘤未做詳細分類，無DLBCL預(yù)后資料的文獻。

1.4 文獻篩選和資料提取 由兩位研究者根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對；如遇分歧，討論解決或交由第3位研究者決定。資料提取內(nèi)容主要包括第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、樣本量、年齡、性別、BMI、隨訪時間、中位OS及其HR與95%CI；若同時存在單因素分析與多因素分析，則提取多因素分析的HR及95%CI數(shù)據(jù)。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)對納入的隊列研究進行偏倚風(fēng)險評估[6]。NOS評分滿分為9分，≥6分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。以HR及95%CI為DLBCL患者預(yù)后特征的效應(yīng)分析統(tǒng)計量。HR<1時，表示超重/肥胖是DLBCL患者預(yù)后的保護因素；HR>1時，表示超重/肥胖是DLBCL患者預(yù)后的危險因素；HR=1時，表示超重/肥胖與DLBCL患者的預(yù)后無關(guān)系。采用卡方檢驗和I2值分析各研究間異質(zhì)性差異有無統(tǒng)計學(xué)意義，若P≥0.10或I2≤50%，表示各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；若P<0.10或I2>50%，表示各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。采用逐一剔除單個研究的敏感性分析探究異質(zhì)性來源。Meta分析以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果及文獻基本特征 經(jīng)檢索初步獲得相關(guān)文獻309篇,根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)剔除重復(fù)文獻、閱讀文題和摘要、閱讀全文篩選后，最終納入9篇文獻[7-15]，共5 547例患者。4篇文獻[8-9，11-12]研究地點在美國，2篇文獻[10，14]研究地點在韓國，其余文獻研究地點分別在英國[7]、日本[13]、瑞典[15]，無地區(qū)聚集性。所納入的研究中，除1篇文獻[15]NOS評分為5分外，其余均為≥6分的高質(zhì)量研究。見表1、表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 偏倚風(fēng)險評價

注：① 暴露組的代表性(1分)；② 非暴露組的代表性(1分)：③ 暴露因素的確定(1分)；④ 研究起始時尚未出現(xiàn)死亡或復(fù)發(fā)等需觀察的結(jié)局指標(biāo)(1分)；⑤ 研究的過程中充分考慮暴露在和非暴露組的可比性(2分)；⑥ 結(jié)局指標(biāo)的評價(1分)：⑦ 隨訪時間足夠長(1分)；⑧ 暴露組和未暴露組隨訪的完整性(1分)。

2.2 Meta分析

2.2.1 超重與DLBCL患者預(yù)后的關(guān)系：共9篇文獻[7-15]報告了超重與DLBCL患者預(yù)后的關(guān)系。各研究間異質(zhì)性差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(I2=56%，P=0.02)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，超重患者與正常體重患者的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.92，95%CI：0.75～1.13；P=0.42)，見圖1。以研究地區(qū)及體重分類標(biāo)準(zhǔn)為分層因素進行亞組分析。結(jié)果顯示，在北美洲亞組及以WHO標(biāo)準(zhǔn)定義亞組的患者中，超重DLBCL患者的OS長于正常體重患者(均P<0.05)，見圖2～圖3、表3。

圖1 超重與DLBCL患者預(yù)后的森林圖

(a)

(b)

(c)

(a)

(b)

亞組異質(zhì)性檢驗I2值P值效應(yīng)模型HR值(95% CI)P值北美洲[8-9,11-12]10%0.34固定0.76(0.68～0.84)<0.001亞洲[10,13,14]49%0.14固定1.06(0.74～1.52)0.74歐洲[7,15]73%0.05隨機1.09(0.59～1.99)0.79WHO標(biāo)準(zhǔn)[8,11-13]00.52固定0.75(0.68～0.83)<0.001非WHO標(biāo)準(zhǔn)[7,9-10,14-15]48%0.11固定1.08(0.86～1.35)0.51

2.2.2 肥胖與DLBCL患者預(yù)后的關(guān)系：共9篇文獻[7-15]報告了肥胖與DLBCL患者預(yù)后的關(guān)系。各研究間異質(zhì)性差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(I2=83%，P<0.001)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，肥胖患者與正常體重患者的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.35，95%CI：0.90～2.01；P=0.15)，見圖4。以研究地區(qū)及體重分類標(biāo)準(zhǔn)為分層因素進行亞組分析。結(jié)果顯示，在歐洲亞組以及非WHO標(biāo)準(zhǔn)定義亞組中，肥胖DLBCL患者的OS短于正常體重患者(均P<0.05)，見圖5～圖6、表4。

圖4 肥胖與DLBCL患者預(yù)后的森林圖

(a)

(b)

(c)

(a)

(b)

亞組異質(zhì)性檢驗I2值P值效應(yīng)模型HR值(95% CI)P值北美洲[8-9,11-12]83%<0.001隨機1.08(0.69,1.67)0.74亞洲[10,13,14]78%0.01隨機1.74(0.37,8.17)0.49歐洲[7,15]00.67固定1.43(1.02,2.00)0.04WHO標(biāo)準(zhǔn)[8,11-13]88%<0.001隨機1.36(0.73,2.53)0.33非WHO標(biāo)準(zhǔn)[7,9-10,14-15]41%0.15固定1.43(1.10,1.84)0.007

2.3 敏感性分析 在逐一剔除文獻后，超重與DLBCL患者預(yù)后的Meta分析結(jié)果未發(fā)生改變，結(jié)果較穩(wěn)定。在剔除文獻[8]后，肥胖與DLBCL患者預(yù)后的Meta分析結(jié)果發(fā)生改變，即肥胖患者的OS短于正常體重患者(HR=1.51，95%CI：1.07～2.12，P=0.02)，且超重及肥胖兩組研究的異質(zhì)性I2均有所減小。Carson等[8]的研究對象中97.4%為美國退役男性，推測性別及研究個體的體質(zhì)差異可能是Meta分析的異質(zhì)性來源。

3 討 論

DLBCL是最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一。自20世紀(jì)90年代末以來，隨著利妥昔單抗的應(yīng)用，DLBCL患者的存活率有所提高[16]。但由于DLBCL的高侵襲性，患者的預(yù)后較差，目前DLBCL患者的5年生存率僅為63.2%。研究表明，高BMI可增加多數(shù)癌癥的發(fā)生風(fēng)險且可能影響腫瘤的預(yù)后[17-18]，但目前關(guān)于BMI與DLBCL預(yù)后的研究結(jié)果并不一致。此外，超重及肥胖人群在全球范圍內(nèi)呈增加趨勢[19]。因此，為改善DLBCL患者預(yù)后，本研究系統(tǒng)分析了BMI與DLBCL預(yù)后的關(guān)系。

高BMI影響腫瘤預(yù)后的原因可能與以下因素有關(guān)。(1)免疫抑制是公認的腫瘤發(fā)生的危險因素，而免疫功能受營養(yǎng)狀態(tài)影響；肥胖可改變T淋巴細胞代謝，誘導(dǎo)其功能障礙，從而抑制對感染的反應(yīng)，進而影響腫瘤免疫療法的效果[20-21]。(2)肥胖會影響藥物的分布和消除，特別是親脂性藥物。肥胖可引起肝臟脂肪變性及肝血流改變，且肥胖者體內(nèi)細胞色素P450超家族的部分酶活性相對增加，這些都可能會引起藥物代謝改變[22]，從而影響腫瘤的治療效果。(3)肥胖引起的代謝、內(nèi)分泌改變和炎癥樣改變，可能會增加細胞突變率、引起基因功能失調(diào)、干擾DNA修復(fù)或誘導(dǎo)表觀遺傳變化，這種情況有利于誘導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)化，促進疾病的發(fā)生發(fā)展[23]。(4)因化療藥物存在毒副反應(yīng)，臨床上通常根據(jù)藥物臨床試驗的結(jié)果制定藥物最大使用量，但對于體表面積>2 m2[24]及較高BMI的患者，化療藥物的劑量會相對不足，可在一定程度上可能會影響腫瘤的治療效果。一項納入133名非霍奇金淋巴瘤患者的研究以BMI≥30 kg/m2為界將患者分為肥胖與非肥胖兩組，給予所有患者R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松)方案化療，藥物劑量均根據(jù)患者的實際體表面積計算，在中位隨訪時間達55.2個月后，發(fā)現(xiàn)肥胖組與非肥胖組的治療有效率相似，并且肥胖組患者治療相關(guān)毒副反應(yīng)風(fēng)險并未增加[25]。但由于該研究樣本量較少，且相關(guān)的臨床試驗也較少，該研究結(jié)論還需更多研究加以驗證。(5)利妥昔單抗的清除速率與BMI有關(guān)，其清除速率隨著體重的增加而加快[26]，這表明肥胖患者從含有利妥昔單抗的化療方案中受益較少。

本研究結(jié)果顯示，肥胖、超重患者與正常體重DLBCL患者的OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；敏感性分析結(jié)果顯示，在剔除文獻[8]后，肥胖與DLBCL患者OS關(guān)系的研究結(jié)果發(fā)生改變，且超重及肥胖兩組研究異質(zhì)性均有所減小。其原因可能是：文獻[8]的研究對象數(shù)量最多，且患者以軍隊退役男性為主(97.4%)，與其他研究相比，其研究對象性別構(gòu)成、身體素質(zhì)存在較大差異，推測性別構(gòu)成及研究對象的體質(zhì)差異可能是Meta分析的異質(zhì)性來源。亞組分析結(jié)果顯示，在北美洲亞組及以WHO標(biāo)準(zhǔn)定義亞組的患者中，超重DLBCL患者的OS長于正常體重患者(均P<0.05)；在歐洲亞組以及以非WHO標(biāo)準(zhǔn)定義亞組中，肥胖DLBCL患者的OS短于正常體重患者(均P<0.05)，提示在今后的研究中，應(yīng)采用適宜當(dāng)?shù)厝朔N的BMI分類標(biāo)準(zhǔn)來作為分類標(biāo)準(zhǔn)，以排除不同人種間體質(zhì)差異對DLBCL患者預(yù)后的影響。

本研究納入文獻較少(<10篇)，故未做漏斗圖進行發(fā)表偏倚驗證。本研究存在一定局限性：(1)本研究納入文獻較少，只有9篇，均為外文文獻，且正常體重組的BMI值范圍未完全統(tǒng)一，可能影響結(jié)論的準(zhǔn)確性。(2)BMI對DLBCL預(yù)后的影響可能與性別、年齡、種族等因素相關(guān)，但目前獲得的文獻未對性別進行分層研究，且患者年齡范圍相仿，無法合并統(tǒng)計，這可能會導(dǎo)致研究結(jié)果的精確性和可靠性降低。

綜上所述，超重及肥胖可能與DLBCL患者的預(yù)后有關(guān)，其可能受種族及BMI分類標(biāo)準(zhǔn)的影響。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論仍需更多高質(zhì)量的研究加以驗證。