沙利度胺治療克羅恩病有效性及安全性的Meta分析▲

黃彬彬 呂曉丹 劉耿峰 孫 齊 葉自亮 李世權(quán)陳 蘭 谷光麗 梁趙良 王慧琴 詹靈凌 呂小平

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1 消化內(nèi)科,2 檢驗(yàn)科，南寧市 530021，電子郵箱：604913598@qq.com)

克羅恩病是一種難以治愈的慢性漸進(jìn)性炎癥性腸道疾病，具有長期間歇性緩解和復(fù)發(fā)的特征，主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、發(fā)熱、解黏液血便等癥狀，易增加腸道惡性病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。克羅恩病若不能得到有效控制，則易出現(xiàn)腸瘺、肛周膿腫、腸梗阻等并發(fā)癥，可影響患者的身心健康和正常生活[2]。目前，臨床上治療克羅恩病的一線用藥為5-氨基水楊酸、激素、生物制劑等，雖然這些藥物表現(xiàn)出較好的治療效果，但仍有部分患者對(duì)這些藥物不敏感。沙利度胺是一種抗炎、抗血管生成并具有調(diào)節(jié)免疫功能的藥物。近年的研究表明，沙利度胺在誘導(dǎo)和維持克羅恩病緩解中具有重要作用，并對(duì)一些難治性克羅恩病患者具有明顯的緩解作用[3-4]。但沙利度胺主要用于免疫系統(tǒng)疾病，其應(yīng)用于炎癥性腸病的時(shí)間較短[5]。因此，本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了沙利度胺治療克羅恩病的有效性及安全性，以期為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索外文數(shù)據(jù)庫PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。以主題詞及關(guān)鍵詞檢索為主，中文檢索詞為沙利度胺、反應(yīng)停、酞咪哌啶酮、克羅恩病、炎癥性相關(guān)腸?。挥⑽臋z索詞為Crohn′s disease、CD、IBD、Inflammatory bowel disease、thalidomide。檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2018年11月1日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象：根據(jù)英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所臨床指南[6]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)結(jié)腸鏡、影像學(xué)確診為克羅恩病，年齡、種族、性別不限；(2)干預(yù)措施：觀察組給予口服沙利度胺，對(duì)照組給予常規(guī)治療方案(安慰劑、5-氨基水楊酸、免疫抑制劑或激素)，給藥劑量、途徑及療程不限。(3)研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)，限于英文與中文文獻(xiàn)。(4)研究指標(biāo)為總體臨床效果及總體不良反應(yīng)發(fā)生情況?？傮w臨床效果有效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：克羅恩病疾病活動(dòng)指數(shù)(Crohn′s disease activity index，CDAI)下降，患者腹痛、腹瀉等癥狀有所緩解或消失，有少許或無膿血及黏液，腸鏡下觀察腸粘膜較治療前好轉(zhuǎn)甚至愈合正常；臨床效果無效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：腹痛、腹瀉等癥狀無改善，解黏液膿血便的次數(shù)及量無好轉(zhuǎn)，或CDAI評(píng)分較前無下降。不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、皮疹、嗜睡、周圍神經(jīng)病變、水腫、便秘、食欲不振、惡心、嘔吐等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、橫斷性研究、綜述、會(huì)議研究、隊(duì)列研究、病例報(bào)告的文獻(xiàn)；合并有腸結(jié)核克羅恩病患者的文獻(xiàn)；設(shè)計(jì)不完整的文獻(xiàn)；以哺乳期或妊娠期女性為研究人群的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過瀏覽標(biāo)題和摘要、閱讀全文對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選；初篩完成后兩名研究者進(jìn)行交叉核對(duì)，對(duì)于有分歧和不確定的文獻(xiàn)由第3位研究者裁決。無法獲取全文或文獻(xiàn)中有描述不清處時(shí)與文獻(xiàn)第一作者聯(lián)系，若無法取得聯(lián)系則剔除文獻(xiàn)。提取的內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、患者年齡、隨訪時(shí)間、性別、干預(yù)措施、評(píng)價(jià)指標(biāo)、研究類型、觀察組與對(duì)照組樣本量、不良反應(yīng)發(fā)生情況和例數(shù)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤退與退出等項(xiàng)目。若兩名研究者對(duì)某研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)有分歧，則由第三位研究者判斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行二分類對(duì)照的Meta分析。以比值比(odds ratio，OR)及95%CI作為效應(yīng)量。采用I2檢驗(yàn)對(duì)各研究間異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，若I2≥50%或P≤0.05，可認(rèn)為各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之則采用固定效應(yīng)模型。采用漏斗圖評(píng)估研究的發(fā)表偏倚。Meta分析結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及文獻(xiàn)基本特征 初檢得到1 851篇文獻(xiàn)，通過手動(dòng)查重及軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)共554篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀摘要及全文剔除1 294篇文獻(xiàn)，最終獲得3篇文獻(xiàn)[7-9]，共納入140例克羅恩病患者。其中兩項(xiàng)研究[7-8]在中國開展，1項(xiàng)研究[9]在國外開展。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)總體評(píng)價(jià)結(jié)果為中等風(fēng)險(xiǎn)。見表1、圖1、圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本資料

圖1 納入文獻(xiàn)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖2 納入文獻(xiàn)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.2 Meta分析

2.2.1 總體臨床療效：3篇文獻(xiàn)[7-9]均分析了沙利度胺治療克羅恩病的總體臨床療效。各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0%,P=0.71)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組有效率高于對(duì)照組(OR=5.43，95%CI：2.04～14.43；P<0.001)。見圖3。

2.2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率：有2篇文獻(xiàn)[7-8]分析了沙利度胺治療克羅恩病的總體不良反應(yīng)發(fā)生率。各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=69%,P=0.07)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=0.47，95%CI：0.05～4.32；P=0.500)。見圖4。

2.2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況：2篇文獻(xiàn)[7-8]中，沙利度胺治療后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(包括周圍神經(jīng)病變、嗜睡等)的發(fā)生率最高14.0%(6/43)，其次為皮疹4.7%(2/43)。其余不良反應(yīng)包括便秘、白細(xì)胞減少等。觀察組共11例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為25.6%(11/43)。見表2。

圖3 沙利度胺治療克羅恩病的總體臨床療效森林圖

圖4 沙利度胺治療克羅恩病的不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

表2 觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況(n)

3 討 論

1997年，Wettstein等[10]首次報(bào)告了沙利度胺可緩解克羅恩病患者的癥狀，隨后沙利度胺應(yīng)用于炎癥性腸病的研究開始起步。有研究顯示，采用50～100 mg/d沙利度胺治療47例活動(dòng)性克羅恩病成年患者，治療后4周、8周、12周和24周的臨床緩解率分別為14.9%、23.4%、46.8%和53.2%，提示小劑量沙利度胺可有效誘導(dǎo)和維持活動(dòng)期克羅恩病成年患者的臨床緩解[11]。Zhu等[12]納入了20例克羅恩病患者進(jìn)行研究，其中有14例內(nèi)鏡下為活動(dòng)期，6例為緩解期；經(jīng)沙利度胺治療后發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下為活動(dòng)期的14例患者中有10例患者對(duì)沙利度胺治療有反應(yīng)，且其中7例已達(dá)到了緩解期；而入組時(shí)處于緩解期的6例患者治療后仍維持緩解；此外該藥同樣對(duì)兒童適用[13]。本研究結(jié)果顯示，沙利度胺治療克羅恩病患者的療效優(yōu)于常規(guī)治療(P<0.05)，與上述研究結(jié)果相似。沙利度胺治療克羅恩病有效的原因可能與以下原因有關(guān)：(1)腫瘤壞死因子α是一種在炎癥性腸病患者腸道、血液和糞便中高表達(dá)的促炎因子，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生[14]；而沙利度胺可抑制核因子κB的活性，可降低腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β等炎癥因子的表達(dá)，同時(shí)增加抗炎因子的表達(dá)[15]，從而減輕腸道黏膜炎性損害并恢復(fù)正常功能。(2)沙利度胺通過刺激機(jī)體產(chǎn)生各類型的T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)免疫功能，從而治療腸黏膜免疫失衡所致的克羅恩病[16-17]。(3)既往多個(gè)研究表明，炎癥性腸病患者血液中存在多種促血管生成因子，如血管生成素-2和成纖維細(xì)胞生長因子等，同時(shí)這些因子水平與疾病活動(dòng)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[18-19]，提示克羅恩病與血管生成有關(guān)。而沙利度胺可抑制血管內(nèi)皮生長因子在腸道血管內(nèi)的高表達(dá)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長被抑制，從而減少血管生成，進(jìn)而減輕克羅恩病患者腸道血管的炎性反應(yīng)[20]。(4)沙利度胺還具有鎮(zhèn)靜、止痛等作用，可緩解克羅恩病患者的焦慮情緒，利于恢復(fù)[21]。納入的3項(xiàng)研究均評(píng)價(jià)了沙利度胺的安全性，但由于文獻(xiàn)[9]在研究過程中未遵循隨機(jī)分組規(guī)則，因此僅納入2篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，沙利度胺與常規(guī)治療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明沙利度胺治療克羅恩病的安全性與常規(guī)治療方案相當(dāng)。納入研究的2篇文獻(xiàn)中，沙利度胺治療后總不良反應(yīng)發(fā)生率為25.6%，其中神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率最高，與Simon等[22]的研究結(jié)果相似。但沙利度胺引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)是可逆的，減少劑量或停藥即可逐漸緩解[23]。

本研究仍存在較多不足：(1)2篇中文文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分較低，影響了結(jié)果的準(zhǔn)確性。(2)各研究資料間的治療劑量不一致，隨訪時(shí)間不同，對(duì)照組治療方案也不盡相同，導(dǎo)致結(jié)果準(zhǔn)確性降低。(3)納入文獻(xiàn)數(shù)量有限。這說明目前關(guān)于沙利度胺治療克羅恩病的RCT資料較少，研究不夠深入。提示在未來的臨床工作中，需要更多的多中心、高質(zhì)量、雙盲臨床RCT進(jìn)行深入探究。

綜上所述，沙利度胺治療克羅恩病的效果優(yōu)于常規(guī)治療方案，且不良反應(yīng)發(fā)生情況與常規(guī)治療方案相當(dāng)。但由于納入的文獻(xiàn)較少，因而所得結(jié)論的準(zhǔn)確性還有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。