英夫利昔單抗治療類固醇難治性潰瘍性結(jié)腸炎的臨床觀察▲

張 喆 鄭長(zhǎng)清 秦芳芳 林 艷

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二消化內(nèi)科，遼寧省沈陽(yáng)市 110000，電子郵箱：zhangz@sj-hospital.org)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種慢性非特異性結(jié)直腸炎癥性疾病，可反復(fù)發(fā)作，有致殘性[1-2]。UC的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物包括5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑。糖皮質(zhì)激素可以迅速地緩解中重度UC患者的發(fā)熱、便血、排便次數(shù)增多等癥狀，是目前中重度活動(dòng)期UC誘導(dǎo)緩解的首選藥物。然而仍有15%～20%的重度UC患者使用高劑量糖皮質(zhì)激素未能獲得滿意療效[3]。近年來(lái)，生物制劑的應(yīng)用顯著地改善了UC患者的預(yù)后[1-5]。其中，英夫利昔單抗(infliximab，IFX)是一種針對(duì)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的嵌合單克隆抗體，是第一個(gè)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療中重度UC的生物制劑，并且已有研究證實(shí)其在UC甚至難治性UC患者中具有確切療效[6-7]。急診結(jié)腸切除術(shù)是難治性UC患者的唯一治療選擇，而環(huán)孢菌素及IFX等藥物可使大量難治性UC患者免于切除結(jié)腸[8]。近年研究表明，中重度活動(dòng)期UC患者使用IFX治療3年，療效及耐受性均良好[9]。因此，本研究探討IFX對(duì)中重度類固醇難治性UC患者的療效和耐受性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年1月至2017年7月我院接受IFX治療的42例類固醇難治性(糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效或依賴)中重度UC患者的臨床資料。UC的臨床表現(xiàn)、結(jié)腸鏡檢查及病理組織學(xué)檢查，符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(2012年·廣州)》[10]中的相關(guān)確診標(biāo)準(zhǔn)。類固醇難治性UC定義：激素?zé)o效指經(jīng)潑尼松或相當(dāng)于潑尼松0.75 mg/(kg·d)治療超過(guò)4周[10]，或在5～7 d內(nèi)對(duì)靜脈皮質(zhì)類固醇治療無(wú)應(yīng)答[11-12]；激素依賴指雖能保持疾病緩解，但治療3個(gè)月后潑尼松仍不能減量至10 mg/d，或在停用激素后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)(自然或經(jīng)藥物治療，UC進(jìn)入緩解期后，再次出現(xiàn)便血、腹瀉)[10]。其中男性22例，女性20例(包括孕中期女性2例)；年齡18～59(32.43±7.31)歲；病程2～156個(gè)月，中位病程84個(gè)月；初發(fā)型7例，慢性復(fù)發(fā)型35例；均為廣泛結(jié)腸型；中度15例，重度27例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均對(duì)本研究知情同意。

1.2 方法 中重度UC患者靜脈用足量潑尼松治療5～7 d疾病仍處于活動(dòng)期者，立即停用潑尼松，改用IFX治療。潑尼松依賴或潑尼松應(yīng)用時(shí)間已經(jīng)超過(guò)1周的UC患者，潑尼松劑量按照每周減5 mg逐漸減量至停用，改用IFX治療。分別于IFX開始治療時(shí)、IFX治療后第2周、第6周靜脈輸注5 mg/kg IFX 1次作為誘導(dǎo)緩解(每次靜脈輸注時(shí)間不少于3 h)，之后每8周靜脈給藥1次維持緩解。

1.3 觀察指標(biāo) (1)記錄治療期間IFX的使用情況。(2)記錄患者IFX治療后第1周、第2周、第6周、第14周、第52周的臨床應(yīng)答情況及無(wú)效情況。臨床應(yīng)答：Mayo評(píng)分[10]相較于基線值(IFX治療前)降幅≥30%且下降≥3分，便血維度評(píng)分下降≥1 分或評(píng)分為0分或1分。無(wú)效指未達(dá)到臨床應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)。由于IFX治療后第1周、第2周、第6周時(shí)沒(méi)有完善腸鏡檢查，因此上述時(shí)點(diǎn)的Mayo評(píng)分為除去內(nèi)鏡維度評(píng)分的部分Mayo評(píng)分。(3)治療第14周及第52周復(fù)查腸鏡，根據(jù)Mayo評(píng)分[10]進(jìn)行療效評(píng)定，包括臨床緩解(0≤Mayo評(píng)分≤2分且無(wú)任一維度評(píng)分>1分，其中包括黏膜愈合即Mayo評(píng)分中內(nèi)鏡維度評(píng)分為0分)、臨床未緩解(Mayo評(píng)分>2分或便血維度評(píng)分≥2分)。(4)收集患者治療前、IFX治療后第14周及第52周的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、D-二聚體、鈣衛(wèi)蛋白。(5)記錄IFX開始治療時(shí)至治療后第52周期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況(包括機(jī)會(huì)性感染、藥物過(guò)敏反應(yīng)等)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M(Q1,Q3)]表示，比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腸鏡下表現(xiàn) 42例患者應(yīng)用IFX后第14周時(shí)臨床緩解22例(52.38%)，其中黏膜愈合20例(47.62%)，臨床未緩解20例(47.62%)；第52周時(shí)臨床緩解20例(47.62%)，其中黏膜愈合18例(42.86%)，臨床未緩解22例(52.38%)。

2.2 IFX使用情況 觀察至IFX治療后第52周，42例患者的IFX中位使用次數(shù)為2(2，6)次；臨床應(yīng)答的患者使用IFX 1～6(4.03±1.59)次；臨床緩解的患者使用IFX 1～6(4.12±1.24)次；完全緩解的患者使用IFX 1～6(4.78±1.13)次。

2.3 臨床應(yīng)答情況 42例患者應(yīng)用IFX后第1周、第2周、第14周時(shí)均臨床應(yīng)答28例(66.67%)，無(wú)效14例(33.33%)；第6周、第52周時(shí)均臨床應(yīng)答29例(69.05%)，無(wú)效13例(30.95%)。

2.4 治療前后改良Mayo評(píng)分比較 治療第14周時(shí)、第52周時(shí)患者改良Mayo評(píng)分分別為[3(0，7)]分、[4(0，7)]分，均低于治療前的[12(10，12)]分(z=-7.049、-6.992，均P<0.001)。

2.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療第14周及第52周時(shí)，患者C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體、鈣衛(wèi)蛋白水平均較治療前降低，血紅蛋白及白蛋白水平均較治療前升高(均P<0.05)，見表1。

表1 IFX治療期間實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化[M(Q1,Q3)]

注：與治療前比較，#P<0.05。

2.6 不良反應(yīng) 患者IFX治療期間，合并巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染2例(4.76%)，合并EB病毒感染2例(4.76%)，均予更昔洛韋抗病毒治療[5 mg/kg、12 h/次，1周后改為5 mg/(kg·d)至復(fù)查病毒無(wú)血清學(xué)復(fù)制]，其間未停止IFX的使用；活動(dòng)性肺結(jié)核1例(2.38%)，立即停止應(yīng)用IFX并予系統(tǒng)規(guī)范抗結(jié)核治療，結(jié)核癥狀控制且未播散，該患者出現(xiàn)結(jié)核感染癥狀時(shí)UC已達(dá)到臨床緩解，故此后未繼續(xù)應(yīng)用IFX；出現(xiàn)皮疹、面部水腫4例(9.52%)，于IFX停藥后自行緩解或恢復(fù)，再次使用IFX治療前靜脈注射10 mL濃度為 10%的葡萄糖酸鈣注射液預(yù)防性抗過(guò)敏，未再出現(xiàn)以上過(guò)敏癥狀。

2.7 無(wú)效患者治療情況 至IFX治療后第52周時(shí)仍有13例患者治療無(wú)效，其中重度6例，中度7例。6例重度患者中，有1例患者于IFX治療后第6周出現(xiàn)雙腕、雙踝關(guān)節(jié)對(duì)稱性紅腫熱痛，排除痛風(fēng)及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，予靜脈推注10 mL濃度為10%葡萄糖酸鈣注射液后癥狀改善，于IFX治療后第14周上述癥狀再次出現(xiàn)，查抗IFX抗體血清濃度小于4 ng/mL，不排除IFX過(guò)敏反應(yīng)，加用環(huán)孢素治療無(wú)效，故予患者行全結(jié)腸切除+回腸儲(chǔ)袋+肛管吻合術(shù)治療；3例患者于IFX治療后第2周復(fù)查腸鏡達(dá)到臨床緩解，繼續(xù)應(yīng)用IFX治療，第14周時(shí)復(fù)查腸鏡，內(nèi)鏡維度的Mayo評(píng)分≥2分，且出現(xiàn)便血及排便次數(shù)增多的癥狀，考慮為UC復(fù)發(fā)，其中1例停用IFX改用環(huán)孢素治療，2例繼續(xù)應(yīng)用IFX同時(shí)加用硫唑嘌呤治療，均仍有黏液膿血便癥狀，第52周時(shí)復(fù)查腸鏡，Mayo評(píng)分下降<3分，提示治療無(wú)效，該3例患者拒絕全結(jié)腸切除+回腸儲(chǔ)袋+肛管吻合術(shù)治療，自行口服美沙拉嗪維持治療；2例患者于IFX治療后第14周復(fù)查腸鏡達(dá)到臨床緩解，繼續(xù)應(yīng)用IFX治療，第52周時(shí)復(fù)查腸鏡，Mayo評(píng)分的內(nèi)鏡維度評(píng)分≥2分，且出現(xiàn)便血及排便次數(shù)增多的癥狀，考慮為復(fù)發(fā)，加用環(huán)孢素治療有效，分別在停用環(huán)孢素4個(gè)月及8個(gè)月后再次出現(xiàn)重度活動(dòng)期UC癥狀，未復(fù)查腸鏡，自行口服美沙拉嗪癥狀無(wú)改善，故行全結(jié)腸切除+回腸儲(chǔ)袋+肛管吻合術(shù)治療。7例中度患者于IFX治療后第14周、第52周Mayo評(píng)分下降均<3分，提示治療無(wú)效，但由于患者便血及排便次數(shù)維度評(píng)分均為2分，現(xiàn)口服美沙拉嗪維持治療。

3 討 論

糖皮質(zhì)激素因具有強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制特性而被用于重度UC的誘導(dǎo)緩解治療[13-15]，但其不能使所有UC患者的腸道黏膜愈合，且不能長(zhǎng)期應(yīng)用，故患者有復(fù)發(fā)的可能[16]。生物制劑領(lǐng)域的發(fā)展改變了UC特別是糖皮質(zhì)激素初治失敗的UC治療思路。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療UC的四種藥物包括IFX、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和維多珠單抗。IFX是一種重組DNA衍生的人鼠嵌合單克隆抗體，與人類跨膜型或可溶性TNF-α結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，可被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞清除，半衰期為10～14 d[17]。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，單次靜脈注射IFX用于難治性中重度UC的誘導(dǎo)緩解起效迅速，可降低結(jié)腸切除率[18]。本研究中，患者使用IFX(4.12±1.24)次即達(dá)到臨床緩解，且應(yīng)用IFX第1周臨床應(yīng)答率為66.67%，表明IFX起效迅速。而Kohn等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與接受兩次或多次輸注IFX的患者相比，接受單次輸注IFX的患者早期結(jié)腸切除率更高。研究顯示，采用IFX治療難治性UC，85.6%的患者用藥至第8周時(shí)治療有效，從而避免了急診結(jié)腸切除術(shù)；隨訪2年時(shí)，56%的患者不需要行結(jié)腸切除術(shù)[20]。而本研究中，IFX治療后第52周時(shí)仍有13例患者治療無(wú)效，其中3例(7.1%)行手術(shù)治療，說(shuō)明IFX治療可使大部分難治性UC患者避免了手術(shù)切除結(jié)腸。

黏膜愈合可以使UC達(dá)到長(zhǎng)期緩解并且改變UC的自然進(jìn)程，被認(rèn)為是一個(gè)非常重要的UC治療目標(biāo)。Hassan等[21]的研究顯示，難治性UC患者經(jīng)IFX誘導(dǎo)后的臨床緩解率和黏膜愈合率分別達(dá)到65.9%和54.5%。本研究中，IFX治療第14周時(shí)臨床緩解率和黏膜愈合率分別為52.38%和47.62%，第52周時(shí)臨床緩解率和黏膜愈合率分別為47.62%和42.86%。說(shuō)明IFX可使部分難治性UC患者達(dá)到臨床緩解甚至完全緩解。

糞便鈣衛(wèi)蛋白作為一種特異性鈣結(jié)合蛋白，可用于評(píng)估炎癥性腸病等腸道疾病的炎癥程度，同時(shí)可以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，Beswick等[22]的研究顯示，鈣衛(wèi)蛋白水平可準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)急性重癥UC患者的靜脈應(yīng)用IFX后的臨床緩解率及手術(shù)率。本研究結(jié)果顯示，與應(yīng)用IFX治療前相比，治療第14周及第52周時(shí)患者糞便中的鈣衛(wèi)蛋白水平下降(P<0.05)，但由于本研究樣本量較小，未能對(duì)鈣衛(wèi)蛋白的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行深入分析。研究表明，C-反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、血小板計(jì)數(shù)與UC活動(dòng)程度相關(guān)，血清白蛋白水平與UC急性期無(wú)關(guān)，而與UC慢性復(fù)發(fā)性炎癥有關(guān)，且活動(dòng)期UC患者凝血指標(biāo)多有異常[23-25]，而在本研究中，IFX治療第14周及第52周時(shí)患者血清C-反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、血小板水平均較治療前降低，血紅蛋白水平均較治療前升高(P<0.05)，與上述研究結(jié)果相似。也有學(xué)者指出，血液指標(biāo)不能取代內(nèi)鏡檢查用于評(píng)估黏膜的愈合程度[26]。但由于頻繁的內(nèi)鏡檢查可能加重腸道出血，且筆者認(rèn)為其在某種程度上可能與活動(dòng)期UC的治療效果密切相關(guān)，因此規(guī)律檢測(cè)血清學(xué)指標(biāo)對(duì)于UC的療效觀察可能更為重要。

重癥UC患者長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良，且既往曾應(yīng)用過(guò)激素或免疫抑制劑，此類患者的用藥安全性也是臨床醫(yī)生需要考慮的問(wèn)題。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織對(duì)于炎癥性腸病合并病毒感染患者的治療意見是：在使用免疫調(diào)節(jié)劑治療期間，若黏膜中檢測(cè)到CMV，應(yīng)開始進(jìn)行抗病毒治療，并且在結(jié)腸炎性癥狀改善之前考慮停用免疫調(diào)節(jié)劑；若發(fā)生全身性CMV感染，必須停用免疫調(diào)節(jié)劑；若發(fā)生嚴(yán)重EB病毒感染，應(yīng)開始進(jìn)行抗病毒治療并停用免疫調(diào)節(jié)劑[27]。本研究中出現(xiàn)UC合并CMV感染2例，合并EB病毒感染2例，但均為血清中病毒DNA陽(yáng)性，并未在腸黏膜中檢測(cè)出CMV及EB病毒，無(wú)全身系統(tǒng)表現(xiàn)，且給予更昔洛韋抗病毒治療后血清病毒DNA轉(zhuǎn)陰，因此未間斷IFX使用。還有1例患者應(yīng)用IFX后出現(xiàn)肺結(jié)核，因肺結(jié)核發(fā)病時(shí)UC已經(jīng)達(dá)到臨床緩解，故而在停用IFX后行規(guī)律抗結(jié)核治療，患者結(jié)核病情得以控制，在繼續(xù)口服美沙拉嗪維持治療后UC無(wú)復(fù)發(fā)。此外，有1例患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的雙腕、雙踝關(guān)節(jié)對(duì)稱性紅腫熱痛，予靜脈推注10 mL濃度為10%葡萄糖酸鈣注射液后癥狀改善，而第14周時(shí)再次應(yīng)用IFX后上述癥狀再次出現(xiàn)，查血清抗IFX抗體陰性，不排除IFX過(guò)敏反應(yīng)，加用環(huán)孢素治療無(wú)效，故行IPAA手術(shù)治療，其余不良反應(yīng)表現(xiàn)為少數(shù)患者出現(xiàn)皮疹、面部水腫等，多于停藥后自行緩解或恢復(fù)，考慮原因可能為IFX是人-鼠嵌合單克隆抗體，不良反應(yīng)的發(fā)生與鼠源性成分相關(guān)。本研究中的2例孕中期UC患者對(duì)IFX反應(yīng)良好，且未發(fā)生不良反應(yīng)，這與國(guó)外有關(guān)IFX對(duì)炎癥性腸病孕婦的使用安全性研究的結(jié)論相符合[28]。

綜上所述，IFX治療中重度類固醇難治性UC起效快速，且臨床應(yīng)答率、完全緩解率、臨床緩解率均較高。但由于本研究樣本量較小，且隨訪時(shí)間較短，未來(lái)仍需進(jìn)行長(zhǎng)期、多中心、大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)論。