鼻內(nèi)滴注右美托咪定與咪達(dá)唑侖用于泌尿外科小兒術(shù)前用藥效果的比較

顧曉霞，王晶晶，盧 悅，蔡樹云，陳金仙

(廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，廣東 湛江 524001)

右美托咪定是一種高效、高選擇性腎上腺素α2受體激動(dòng)劑，將其用于術(shù)前用藥方面是一個(gè)新的嘗試。與咪達(dá)唑侖相比，有獨(dú)特的優(yōu)越性(穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、抑制交感活性和鎮(zhèn)痛)，是一種新型的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物[1-4]。隨著舒適化醫(yī)療和人性化麻醉正在興起，術(shù)前無創(chuàng)性給藥方式逐漸取代肌注給藥方式，鼻腔給藥不通過肝臟的首過效應(yīng)，用藥量小、無創(chuàng)、患者感覺舒適，越來越受到國內(nèi)外的關(guān)注和喜愛。目前臨床常用的術(shù)前用藥是咪達(dá)唑侖。本研究擬比較鼻內(nèi)滴注右美托咪定與咪達(dá)唑侖用于患兒術(shù)前用藥的臨床效果，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇80例ASA Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年齡 1～6歲，體重8～25 kg，無神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)功能障礙及鼻咽部疾病，擇期擬于插管全麻下行泌尿外科手術(shù)的小兒患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)前持續(xù)使用止痛劑、有上呼吸道感染、困難氣道、低體重(<7 kg)、心肺功能異常等重要器官功能障礙患兒。隨機(jī)分成兩組，每組40例，A組采用咪達(dá)唑侖0.2 mg·kg-1滴鼻預(yù)處理；B組采用右美托咪定1 μg·kg-1滴鼻預(yù)處理。

1.2麻醉方法術(shù)前禁食6 h，禁飲4 h，于麻醉誘導(dǎo)前約30 min由家長陪同進(jìn)入麻醉準(zhǔn)備室，使用飛利浦多參數(shù)監(jiān)測儀監(jiān)測ECG、RR、SPO2和BP。A組患兒鼻內(nèi)滴注咪達(dá)唑侖(批號(hào)：20111106，江蘇恩華藥業(yè)段份有限公司) 0.2 mg·kg-1；B組患兒鼻內(nèi)滴注右美托咪啶(批號(hào)：11080134，浙江恒瑞醫(yī)藥有限公司) 1 μg·kg-1。滴注完畢后待患兒對(duì)呼喚姓名無反應(yīng)時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)至手術(shù)間。

患兒入室后常規(guī)監(jiān)測BP、HR、SPO2，開放外周靜脈通路，并以2～4 mL·kg-1·h-1速率輸注5%葡萄糖氯化鈉注射液。

肓法控制：患兒分組信息獨(dú)立密封在不透明信封內(nèi)。護(hù)士按照患兒進(jìn)入麻醉準(zhǔn)備室時(shí)攜帶的密封信封完成研究用藥的配制。所有參與觀察記錄人員、患兒及其家屬、責(zé)任麻醉醫(yī)師均對(duì)患兒分組不知情。

麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射阿托品0.01 mg·kg-1、1%利多卡因0.5 mg·kg-1、丙泊酚2.5 mg·kg-1、阿曲庫銨0.5 mg·kg-1和芬太尼2 μg·kg-1，3 min 后氣管插管維持氣道通暢，壓力控制通氣。維持PETCO235～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。吸入七氟醚維持麻醉，維持BIS值40～60；按需追加芬太尼1 μg·kg-1和阿曲庫銨0.2 mg·kg-1，維持HR、BP波動(dòng)幅度不超過基礎(chǔ)值20%。手術(shù)結(jié)束前約10 min降低藥物劑量，維持BIS值60～70，手術(shù)結(jié)束時(shí)停用七氟醚。術(shù)畢患兒自主呼吸恢復(fù)平穩(wěn)后拔除氣管導(dǎo)管，送入麻醉恢復(fù)室。每5 min使用行為學(xué)疼痛評(píng)分法(FLACC)評(píng)估患兒疼痛程度，并使用兒童麻醉蘇醒期譫妄量表(PAED)評(píng)價(jià)患兒譫妄情況?；純篎LACC評(píng)分達(dá)到4分或出現(xiàn)明顯蘇醒期譫妄(PAED>10分)時(shí)，靜脈注射芬太尼0.5 μg·kg-1，必要時(shí)可重復(fù)。Aldrete麻醉恢復(fù)評(píng)分達(dá)到或超過9分后將患兒送回病房。

1.3觀察指標(biāo)于術(shù)前用藥前(T1)、與家長分離(T2)和進(jìn)入手術(shù)室(T3)時(shí)記錄改良耶魯術(shù)前焦慮評(píng)分(mYPAS)、鎮(zhèn)靜評(píng)分(1分：啼哭，掙扎；2分：清醒，安靜；3分：思睡；4分：睡眠)、HR、MAP、RR和SPO2；于T2、T3時(shí)記錄患兒進(jìn)入睡眠狀態(tài)(鎮(zhèn)靜評(píng)分4分)的發(fā)生情況。記錄術(shù)中維持BIS值40～60時(shí)的七氟醚及芬太尼總用藥量。記錄拔除氣管導(dǎo)管時(shí)間(停藥至拔管的時(shí)間)、意識(shí)恢復(fù)時(shí)間(停藥至喚名睜眼的時(shí)間)、麻醉恢復(fù)室觀察時(shí)間(停藥至Aldrete麻醉恢復(fù)評(píng)分達(dá)到9分的時(shí)間)、蘇醒期譫妄發(fā)生率、補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥使用情況及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(Q)]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料的比較兩組性別構(gòu)成比、年齡、體重、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前用藥起效時(shí)間和與家長分離時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒一般情況比較

2.2兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)mYPAS和鎮(zhèn)靜評(píng)分的比較A、B兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)mYPAS和鎮(zhèn)靜評(píng)分均以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(Q)]表示，與T1時(shí)比較，兩組在T2、T3時(shí)mYPAS評(píng)分均降低、鎮(zhèn)靜評(píng)分均升高(P<0.05)；與A組比較，B組T2、T3時(shí)mYPAS評(píng)分降低、鎮(zhèn)靜評(píng)分升高(P<0.05)，見表2。B組T2時(shí)有31例鎮(zhèn)靜達(dá)4分、T3時(shí)有33例達(dá)4分，睡眠發(fā)生率(77.5%、82.5%)明顯高于A組T2時(shí)14例達(dá)4分，T3時(shí)16例達(dá)4分(32.5%、40.0%)(P<0.05)。

表2 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)mYPAS和鎮(zhèn)靜評(píng)分的比較 /分，n=40，M(Q)

注：與T1時(shí)比較,aP<0.05；與A組比較, bP<0.05。

2.3兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)HR、MAP、RR和SPO2的比較與T1時(shí)比較，B組T2時(shí)HR及T2、T3時(shí)MAP降低，A組T3時(shí)HR升高(P<0.05)。與A組比較，B組T2時(shí)HR降低(P<0.05)，RR，MAP和SPO2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患兒不同時(shí)間點(diǎn)HR、MAP、RR和SPO2的比較

注：與T1時(shí)比較,aP<0.05；與A組比較, bP<0.05。

2.4兩組患兒術(shù)中麻醉藥物用量及術(shù)后恢復(fù)情況的比較與A組比較，B組術(shù)中七氟醚及芬太尼用量減少(P<0.05)；A組和B組拔除氣管導(dǎo)管時(shí)間、意識(shí)恢復(fù)時(shí)間、麻醉恢復(fù)室觀察時(shí)間、蘇醒期譫妄發(fā)生率(A組12例，B組10例)和補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥使用率(A組15例，B組14例)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患兒術(shù)中麻醉藥物用量及術(shù)后恢復(fù)情況的比較(n=40)

注：與A組比較, bP<0.05。

2.5兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的比較B組發(fā)生低血壓1例、心動(dòng)過緩1例，A組未見不良反應(yīng)發(fā)生，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

小兒麻醉是臨床麻醉中公認(rèn)的高風(fēng)險(xiǎn)麻醉之一。由于小兒在解剖、生理、藥理方面與成人的差別較大，因此選用合適的麻醉方法，使小兒在麻醉期間處于生理內(nèi)環(huán)境恒定的狀態(tài)，安全渡過麻醉和手術(shù)期非常重要。小兒麻醉的研究越來越受到重視。近年來國內(nèi)外關(guān)于鹽酸右美托咪定在小兒患者中應(yīng)用的研究逐漸增多，包括小兒機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜，防止全身麻醉后的躁動(dòng)，檢查或治療時(shí)的鎮(zhèn)靜，以及預(yù)防長期使用阿片類藥物和苯二氮卓類藥物后產(chǎn)生的戒斷反應(yīng)等小規(guī)模的臨床研究或者病案報(bào)道，在小兒手術(shù)麻醉應(yīng)用中取得一定經(jīng)驗(yàn)[5-8]。

本研究通過隨機(jī)對(duì)照雙盲研究對(duì)比了右美托咪定與咪達(dá)唑侖經(jīng)鼻內(nèi)滴注用于泌尿外科患兒術(shù)前用藥的臨床效果和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)右美托咪定和咪達(dá)唑侖均可有效緩解兒童與父母分離及進(jìn)入手術(shù)室時(shí)的術(shù)前焦慮，右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用優(yōu)于咪達(dá)唑侖。YUEN等[9]的研究也顯示，患兒手術(shù)前使用右美托咪定 1 μg·kg-1滴鼻在與父母分離及進(jìn)入手術(shù)間時(shí)鎮(zhèn)靜效果均優(yōu)于口服咪達(dá)唑侖患兒，與本研究結(jié)果類似。

右美托咪定可通過激動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)α2受體中腦干的藍(lán)斑，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用；也可作用于脊髓后腳突觸前膜和神經(jīng)元突觸后膜的α2受體，產(chǎn)生類似自然睡眠的鎮(zhèn)靜作用[10-11]。在臨床麻醉時(shí)便于將術(shù)中麻醉深度遞增，降低其他麻醉藥物劑量，便于保持較為平穩(wěn)的生命體征[12]。有研究表明[13]，麻醉誘導(dǎo)前予以1 μg·kg-1的右美托咪定易發(fā)生低血壓和竇性心動(dòng)過緩，在健康患者中發(fā)生率更高。也有研究者[14]采用0.25～0.5 μg·kg-1的右美托咪定劑量未見血壓呈雙向變化。本研究中右美托咪定對(duì)麻醉蘇醒特征的影響與咪達(dá)唑侖類似，但對(duì)血壓心率的影響較咪達(dá)唑侖更明顯?；純涸诒莾?nèi)給予1 μg·kg-1的右美托咪定后出現(xiàn)MAP、HR稍微下降，與右美托咪定本身的藥理特性有關(guān)，均不具有明顯的臨床意義，不影響患兒的血壓及各臟器的灌注量。這可能與其抑制交感神經(jīng)反應(yīng)減少應(yīng)激激素兒茶酚胺等的釋放有關(guān)。MASON等[15]報(bào)導(dǎo)在社區(qū)醫(yī)院行核磁共振成像檢查的門診患兒經(jīng)靜脈給予右美托咪定3 μg·kg-1，并以1 μg·kg-1·h-1速率持續(xù)輸注，部分患兒心率和血壓較基礎(chǔ)值降低20%以上，均無需藥物干預(yù)恢復(fù)正常，提示右美托咪定用于患兒鎮(zhèn)靜盡管可能對(duì)血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，但仍具有較好的安全性。

本研究中右美托咪定組較咪達(dá)唑侖組減少了術(shù)中七氟醚及芬太尼的總用量，這一結(jié)果與前人的研究相一致。右美托咪定在麻醉應(yīng)用中可減少麻醉性鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥的用量，且沒有呼吸抑制作用[16-17]。

隨著舒適化醫(yī)療和人性化麻醉的即將興起，術(shù)前無創(chuàng)性給藥方式大有逐漸取代肌注給藥方式的前景，鼻腔給藥可以經(jīng)由鼻黏膜快速吸收入血,達(dá)到體循環(huán),不通過肝臟的首過效應(yīng)，用藥量小、無創(chuàng)、患者感覺舒適，越來越受到國內(nèi)外的關(guān)注和喜愛。鼻腔給藥系統(tǒng)有著巨大的開發(fā)潛能，其起效迅速、療效顯著、患者依從性高,被認(rèn)為是替代注射給藥最可行的途徑。鼻黏膜在解剖生理上與腦部的獨(dú)特聯(lián)系,又為腦內(nèi)遞藥提供了新的途徑。右美托咪定是一種無色無味的等滲溶液，對(duì)鼻粘膜無刺激作用，而且其鼻內(nèi)用藥的生物利用度是82%[18]，因此鼻內(nèi)滴注是一種簡單方便、舒適有效的給藥方式,患者感覺舒適，藥物可以直接通過鼻腔粘膜表面血管豐富到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，避免了肝臟的首過效應(yīng)。

雖然右美托咪定對(duì)α2/α1受體的選擇性高，但是高濃度的右美托咪定也會(huì)表現(xiàn)出明顯的直接血管收縮效應(yīng)，導(dǎo)致血壓升高。為了減輕這種反應(yīng)，本研究采用了鼻內(nèi)提前滴注預(yù)處理的方法，結(jié)果右美托咪定組未對(duì)患兒造成明顯心動(dòng)過緩和嚴(yán)重的低血壓等不良反應(yīng)。患兒心率在用藥前兩組無差異，用藥后右美托咪定組心率有所下降，與同時(shí)點(diǎn)的咪達(dá)唑侖組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。所以右美托咪定對(duì)有合并基礎(chǔ)疾病易發(fā)生心動(dòng)過緩的患兒應(yīng)慎用，重度心臟傳導(dǎo)阻滯和重度心室功能不全患兒不推薦使用。

綜上所述，經(jīng)鼻內(nèi)滴注右美托咪定用于泌尿外科患兒術(shù)前用藥的鎮(zhèn)靜效果優(yōu)于咪達(dá)唑侖，能安全有效抑制患兒術(shù)前緊張和焦慮狀態(tài)，產(chǎn)生近似自然睡眠的鎮(zhèn)靜作用且對(duì)呼吸無抑制作用，值得臨床參考應(yīng)用。