注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)狀與分析

常麗梅 ，李曉林 ，張 輝 ，朱 明 ，林 凱

（1.海南省藥品審核認(rèn)證管理中心，海南 ?？?570216； 2.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 211198）

注射劑是指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內(nèi)的無(wú)菌制劑，可分為注射液、注射用無(wú)菌粉末與注射用濃溶液等[1]。注射劑一般直接或經(jīng)溶解、稀釋后注入血管、組織或器官，是臨床使用風(fēng)險(xiǎn)較高的劑型，故對(duì)其安全性、有效性和質(zhì)量要求更嚴(yán)格[2]。2012年，我國(guó)《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》[3]提出分期分批對(duì)仿制藥進(jìn)行質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)（以下簡(jiǎn)稱一致性評(píng)價(jià)）。通過(guò)逐步摸索，已逐漸形成一致性評(píng)價(jià)工作開(kāi)展路徑，最初主要以口服固體制劑為主。2016年，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》[4]，明確了評(píng)價(jià)對(duì)象和時(shí)限。隨著國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）公布的2018年底前須完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種（“289品種”）目錄[5]，標(biāo)志著仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作全面啟動(dòng)。為推進(jìn)化學(xué)藥品注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作，2017年12月22日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）首次公開(kāi)征求《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》意見(jiàn)[6]。2019年10月15日，NMPA再次就《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》《已上市化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（征求意見(jiàn)稿）》[7]公開(kāi)征求意見(jiàn)，標(biāo)志著化學(xué)藥品注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)正式啟動(dòng)。但從CDE承辦的一致性評(píng)價(jià)受理情況來(lái)看，注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)于2018年已開(kāi)始開(kāi)展。本研究中首先從參比制劑公布、申報(bào)情況和獲批情況3個(gè)方面對(duì)注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)的開(kāi)展情況進(jìn)行了匯總，總結(jié)當(dāng)前注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的常見(jiàn)問(wèn)題，探討了注射劑仿制藥的發(fā)展趨勢(shì)。

1 現(xiàn)狀[8]

1.1 注射劑仿制藥參比制劑大批量公布

截至2019年9月30日，NMPA及CDE公布了24批化學(xué)藥品仿制藥參比制劑目錄（其中第23批與第24批目錄為征求意見(jiàn)稿）。從第21批開(kāi)始（2019年3月28日發(fā)布）[9]，目錄名單中包含了注射劑品種，且一次性公布了244個(gè)注射劑品規(guī)的參比制劑，在隨后公布的3批目錄中也含有大量注射劑品種，24批目錄涉及注射劑628個(gè)品規(guī)（259個(gè)品種）。

參比制劑的確定是仿制藥一致性評(píng)價(jià)的首要和重要工作，大批量注射劑參比制劑的公布作為受理審評(píng)非常重要的標(biāo)準(zhǔn)，為注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的開(kāi)展起到了充分的支撐作用。對(duì)于個(gè)別已公布或暫未公布參比制劑的產(chǎn)品，由于其生產(chǎn)廠家不再進(jìn)行市場(chǎng)供應(yīng)，導(dǎo)致參比制劑仍無(wú)法獲得，一定程度上限制了這些產(chǎn)品一致性評(píng)價(jià)工作的開(kāi)展。

1.2 注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)申報(bào)數(shù)量可觀

2017年12月22日，CDE發(fā)布《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》，從2018年開(kāi)始，陸續(xù)有廠家進(jìn)行注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)的申報(bào)。截至2019年9月30日，CDE共承辦了439個(gè)注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)的受理申請(qǐng)，涉及95個(gè)廠家（集團(tuán)內(nèi)不同分廠按不同廠家統(tǒng)計(jì)），共計(jì)123個(gè)品種?？梢?jiàn)，近2年來(lái)，注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作已大規(guī)模開(kāi)展。通過(guò)對(duì)受理相關(guān)信息進(jìn)行梳理發(fā)現(xiàn)，僅7個(gè)制藥集團(tuán)（18個(gè)廠家）的受理號(hào)就已達(dá)受理總量的44.65%，出現(xiàn)了較大的廠家集中度。詳見(jiàn)表1。

1.3 已通過(guò)一致性評(píng)價(jià)注射劑品種屈指可數(shù)

截至2019年9月30日，《中國(guó)上市藥品目錄集》[10]收錄的注射劑仿制藥有13條，含9個(gè)品種12個(gè)品規(guī)，收錄類別有“按化學(xué)藥品新注冊(cè)分類[11]批準(zhǔn)的仿制藥”“通過(guò)質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的藥品”，且僅注射用阿奇霉素1個(gè)品種按“通過(guò)質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的藥品”收錄（見(jiàn)表2）?？梢?jiàn)，注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)注冊(cè)申報(bào)數(shù)量可觀，但已獲批通過(guò)并收錄于《中國(guó)上市藥品目錄集》的卻很少。

2 常見(jiàn)問(wèn)題

2.1 部分產(chǎn)品的劑型選擇合理性不足

仿制藥一致性評(píng)價(jià)是對(duì)已上市仿制藥進(jìn)行質(zhì)量提升的過(guò)程，也是對(duì)某些已上市產(chǎn)品的存在是否合理的重新評(píng)估。在口服固體制劑的一致性評(píng)價(jià)工作中，以“289品種”為例，顯然已有部分品種由于立題依據(jù)缺乏科學(xué)性和無(wú)參比制劑可對(duì)照而放棄開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)。同樣，注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)也存在部分立題依據(jù)合理性不足的品種，主要是某些“三改”品種(改規(guī)格、改劑型、改鹽基注射劑)，如將穩(wěn)定性較好的品種從注射液改為凍干粉針劑、將小容量注射液改為大容量注射液后導(dǎo)致穩(wěn)定性明顯下降等。對(duì)于這些品種，將難以開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)，開(kāi)展再評(píng)價(jià)工作也應(yīng)慎重評(píng)估，其基本考慮參見(jiàn)《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》。

表1 集團(tuán)排名前7注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)申報(bào)廠家（n＝439）

表2 中國(guó)上市藥品目錄集收錄的注射劑仿制藥

2.2 處方與參比制劑不一致但論述不足

注射劑仿制藥中輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑相同，抑菌劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑若與參比制劑不同，需標(biāo)注不同之處，闡述其理由，并證明不同之處不影響產(chǎn)品的安全性和有效性[7]。在注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)中，可能會(huì)因參比制劑輔料無(wú)法獲得而采用不同的處方，那么需重點(diǎn)評(píng)估不同之處對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性的影響；若不存在輔料獲得性方面的問(wèn)題，只因與參比制劑采用相同處方無(wú)法達(dá)到與參比制劑相同的質(zhì)量而更換或隨意增加輔料將不被接受。另外，也不建議在參比制劑處方的基礎(chǔ)上通過(guò)增加抗氧劑等處方改變來(lái)提高產(chǎn)品質(zhì)量與穩(wěn)定性。

對(duì)于注射劑中使用的原輔料，不僅要符合《中國(guó)藥典》等國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)結(jié)合原輔料來(lái)源和制備工藝，以及注射劑處方工藝、用法用量等，對(duì)可能影響制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性、制備工藝過(guò)程甚至安全性的關(guān)鍵原輔料進(jìn)行合理內(nèi)控，應(yīng)特別關(guān)注溶液澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、元素雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)、微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢查項(xiàng)目。

2.3 生產(chǎn)工藝研究不充分

2.3.1 生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)條件不匹配

根據(jù)滅菌工藝的不同，注射劑的生產(chǎn)工藝可分為終端滅菌工藝和非終端滅菌工藝，常見(jiàn)問(wèn)題為在非終端滅菌工藝生產(chǎn)線生產(chǎn)終端滅菌產(chǎn)品?；谝酝恼J(rèn)識(shí)，從生產(chǎn)條件來(lái)看，在非終端滅菌工藝生產(chǎn)線生產(chǎn)終端滅菌產(chǎn)品，對(duì)終端滅菌產(chǎn)品要求更嚴(yán)格，似乎并無(wú)不妥；但對(duì)該生產(chǎn)線的其他產(chǎn)品而言，由于終端滅菌產(chǎn)品的物料和工藝過(guò)程控制相對(duì)寬松，將給生產(chǎn)環(huán)境和該生產(chǎn)線的非終端滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。故應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量要求，配備相應(yīng)條件的生產(chǎn)環(huán)境，并通過(guò)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境和條件的控制，確保產(chǎn)品的質(zhì)量持續(xù)符合要求。

2.3.2 商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)工藝研究不充分

由于注射劑的高風(fēng)險(xiǎn)性，其商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的工藝研究更重要。注冊(cè)批次須在商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn)，若注冊(cè)批次規(guī)模小于商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模，即使生產(chǎn)線相同，批量的增加也會(huì)造成各工序生產(chǎn)時(shí)間延長(zhǎng)，甚至引起一些關(guān)鍵工藝參數(shù)如原輔料溶解時(shí)間、過(guò)濾過(guò)程控制參數(shù)、滅菌裝載情況等的改變，導(dǎo)致產(chǎn)品雜質(zhì)或微生物的增加，故應(yīng)充分評(píng)估批量增加對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的風(fēng)險(xiǎn)，并以商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模進(jìn)行樣品生產(chǎn)，確定商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)工藝及參數(shù)設(shè)計(jì)空間。

2.3.3 滅菌工藝選擇和滅菌驗(yàn)證科學(xué)性有待提升

1)無(wú)菌保證水平是注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)的核心內(nèi)容，應(yīng)盡一切努力提高無(wú)菌保證水平，嚴(yán)格按照滅菌決策樹(shù)選擇滅菌／無(wú)菌工藝，不可為了商業(yè)目的而降低。通常，通過(guò)科學(xué)的工藝設(shè)計(jì)可提高滅菌工藝的無(wú)菌保證水平，如氨基酸注射液通過(guò)對(duì)藥液溶解氧和頂空含氧量及滅菌前微生物污染限度的控制，可實(shí)現(xiàn)殘存概率法終端滅菌工藝，提高無(wú)菌保證水平。

2)熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素）也是直接關(guān)系注射劑品種的一項(xiàng)重要質(zhì)控指標(biāo)，活性炭作為去除熱原的有效手段，曾在我國(guó)注射劑的生產(chǎn)中廣泛使用，但該工藝有明顯的缺點(diǎn)，如活性炭中的可溶性雜質(zhì)進(jìn)入藥液后無(wú)法去除，生產(chǎn)車間潔凈區(qū)和空調(diào)凈化系統(tǒng)易被污染，存在引入不溶性微粒、元素雜質(zhì)的可能性給注射劑的應(yīng)用帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)[12]，目前已被制藥工業(yè)發(fā)達(dá)國(guó)家淘汰。為了有效控制熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素），注射劑的生產(chǎn)需加強(qiáng)對(duì)原輔料、直接接觸藥品的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境等進(jìn)行控制。

3)滅菌／無(wú)菌工藝驗(yàn)證是申報(bào)資料中的重要資料，常見(jiàn)問(wèn)題有未提供充分的資料說(shuō)明產(chǎn)品不進(jìn)行熱穿透試驗(yàn)的合理性；滿載熱分布、熱穿透試驗(yàn)及微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)未使用產(chǎn)品；未分析滅菌前后藥液pH變化的原因等。注射劑滅菌工藝或無(wú)菌工藝的選擇可參照歐盟藥品管理局（EMA）最新發(fā)布的《藥品、活性物質(zhì)、輔料和內(nèi)包材滅菌指導(dǎo)原則》[13]并進(jìn)行充分的滅菌／無(wú)菌工藝研究和科學(xué)的滅菌／無(wú)菌工藝驗(yàn)證。此外，還需重點(diǎn)關(guān)注直接接觸藥品包裝材料的除熱原驗(yàn)證（包括內(nèi)毒素挑戰(zhàn)、除熱原關(guān)鍵參數(shù)控制、商業(yè)化生產(chǎn)控制措施）、包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證、保持時(shí)間（含化學(xué)和微生物）驗(yàn)證等。

2.4 無(wú)法保證產(chǎn)品質(zhì)量與參比制劑一致

對(duì)于某些注射劑產(chǎn)品，在一致性評(píng)價(jià)工作開(kāi)展過(guò)程中，與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，自制仿制藥的質(zhì)量確實(shí)無(wú)法與參比制劑達(dá)到一致，較常見(jiàn)的有頭孢菌素類產(chǎn)品，表現(xiàn)為雜質(zhì)水平比參比制劑高，澄清度與溶液顏色差于參比制劑等。其解決措施可能需要進(jìn)一步提升原料藥的質(zhì)量，如對(duì)注射用頭孢曲松鈉進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)以原料的結(jié)晶工藝及工藝控制為切入點(diǎn)，再以產(chǎn)品濕品的頭孢曲松含量和水分含量為指標(biāo)對(duì)工藝進(jìn)行優(yōu)化，保證生產(chǎn)過(guò)程的一致性[14]；或深入研究輔料不同型號(hào)、不同晶型的影響，充分進(jìn)行藥物與包材的相容性研究，如膠塞的材質(zhì)和型號(hào)選擇等。

2.5 配伍穩(wěn)定性與臨床使用結(jié)合不足

注射用無(wú)菌粉末需用適宜的注射用溶劑配制后使用，以及注射用濃溶液需要在臨床使用前采用適宜稀釋劑稀釋后使用，因配制后的藥液可能無(wú)法立即使用，靜脈滴注需一定時(shí)間，故需進(jìn)行使用過(guò)程中的配伍穩(wěn)定性研究。該研究?jī)?nèi)容是當(dāng)前注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)中的難點(diǎn)之一。注射劑的配伍穩(wěn)定性研究應(yīng)按藥品說(shuō)明書(shū)的臨床使用方法設(shè)計(jì)，通過(guò)合理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)合試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)支撐臨床的合理使用，包括不同的配伍溶劑和配伍濃度。對(duì)于穩(wěn)定性差的產(chǎn)品，臨床配伍穩(wěn)定性研究應(yīng)至少包括2批自制樣品（建議其中1批為近效期樣品）[7]。此外，還需開(kāi)展使用藥液與不同材質(zhì)輸液用器具的相容性，必要時(shí)在藥品說(shuō)明書(shū)中指定輸液用器具。同時(shí)，進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究時(shí)要關(guān)注檢測(cè)方法的準(zhǔn)確性和對(duì)特定雜質(zhì)的檢測(cè)，如葡萄糖注射液的配伍研究應(yīng)關(guān)注雜質(zhì)5-羥基糠醛等。2.6 特殊安全性研究重視不足

注射劑應(yīng)開(kāi)展過(guò)敏性、溶血性和局部刺激性等特殊安全性試驗(yàn)。對(duì)于開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的注射劑，有的產(chǎn)品在最初注冊(cè)申報(bào)時(shí)已開(kāi)展過(guò)特殊安全性試驗(yàn)，但藥物的原形及其代謝物、輔料、有關(guān)物質(zhì)及理化性質(zhì)（如pH、滲透壓等）均有可能引起刺激性和／或過(guò)敏性和／或溶血性等安全問(wèn)題的發(fā)生[15]，故若在一致性評(píng)價(jià)研究過(guò)程中發(fā)生了處方或工藝變更，需重新開(kāi)展特殊安全性試驗(yàn)。通過(guò)對(duì)比自制仿制藥與參比制劑特殊安全性試驗(yàn)的差異，有助于發(fā)現(xiàn)自制仿制藥藥學(xué)研究方面的問(wèn)題，如處方組成、輔料用量、雜質(zhì)限度等，以進(jìn)一步加強(qiáng)藥學(xué)質(zhì)量控制[16]。

3 討論

3.1 注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)的重大意義

我國(guó)仿制藥市場(chǎng)中，化學(xué)藥品注射劑所占份額高，對(duì)群眾健康影響大。自2017年以來(lái)，我國(guó)所進(jìn)行的仿制藥一致性評(píng)價(jià)主要針對(duì)固體制劑，而注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)對(duì)整個(gè)行業(yè)和制藥企業(yè)都有較大影響?；瘜W(xué)藥品新注冊(cè)分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的注射劑，未嚴(yán)格要求仿制藥與原研藥品質(zhì)量和療效一致，存在參比制劑選擇不當(dāng)、滅菌條件選擇不合理、原輔料的質(zhì)量要求較低、包材選擇和相容性研究不全面、注射劑的質(zhì)量和參比制劑存在差異、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需要提高等問(wèn)題，這些均需要改進(jìn)和提高。注射劑一致性評(píng)價(jià)的技術(shù)要求現(xiàn)已逐漸與國(guó)際接軌，開(kāi)展注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作，可明顯提高國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)的工藝水平和仿制藥品質(zhì)量，更好地提升我國(guó)制藥行業(yè)整體水平，保障公眾用藥安全有效，增強(qiáng)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力，更有利于健康中國(guó)戰(zhàn)略目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。

3.2 注射劑仿制藥的質(zhì)量控制應(yīng)科學(xué)合理

注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求總體上與仿制藥現(xiàn)行審評(píng)技術(shù)要求一致，即仿制藥應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致?！百|(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的科學(xué)研發(fā)理念支撐仿制藥的研發(fā)和一致性評(píng)價(jià)，通過(guò)制訂合理的控制策略，確保仿制藥實(shí)現(xiàn)與原研藥品質(zhì)量和療效的一致性。隨著仿制藥“4+7帶量采購(gòu)”“全國(guó)集采”政策的推行，仿制藥的成本控制成為企業(yè)的主要競(jìng)爭(zhēng)力。故運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估手段，對(duì)仿制藥進(jìn)行科學(xué)合理的質(zhì)量研究和控制，而非僅僅過(guò)度提升產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，過(guò)度研究和過(guò)度提升質(zhì)量都將造成成本過(guò)高，降低市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

3.3 注射劑未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)

注射劑因其給藥特點(diǎn)，各國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)均將注射劑視為風(fēng)險(xiǎn)程度最高的品種。一致性評(píng)價(jià)將全面提升我國(guó)仿制藥的質(zhì)量，保證與原研藥品質(zhì)量和療效的一致。開(kāi)展注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)，將會(huì)建立和健全注射劑仿制研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)控體系，全面提升我國(guó)注射劑仿制藥的質(zhì)量水平，增強(qiáng)企業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。通過(guò)對(duì)注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)的嚴(yán)格要求，已通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的產(chǎn)品將可替代原研藥品在臨床的使用。由2018年至2019年的注射劑仿制藥一致性評(píng)價(jià)申報(bào)情況可見(jiàn)，未來(lái)注射劑的產(chǎn)業(yè)集中度將大幅提升，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)有可能被較大的幾個(gè)制藥集團(tuán)占據(jù)。而隨著一致性評(píng)價(jià)后產(chǎn)品質(zhì)量的提升，國(guó)內(nèi)企業(yè)參與國(guó)外市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的能力也將顯著增加。