臨床試驗(yàn)中注射給藥及樣本采集要點(diǎn)分析*

陳 娟，黃烽如，孫魯寧，張宏文，謝利軍，周 辰，劉 云，李天萍，王永慶

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

靜脈注射給藥具有起效快、血藥濃度相對平穩(wěn)可控的優(yōu)勢，適用于吞咽困難、病情嚴(yán)重的患者。根據(jù)藥物特性，如胰島素口服無效等，靜脈給藥成為某些藥物的必然選擇[1]。臨床試驗(yàn)中，與其他劑型相比，靜脈制劑對用藥環(huán)境要求更嚴(yán)格，配藥、給藥方法更復(fù)雜，安全性管理更受關(guān)注。同時，靜脈注射液在實(shí)際臨床使用過程中與臨床試驗(yàn)比較也存在較多差異，如給藥劑量的精確性、給藥時間的規(guī)范性和給藥后的監(jiān)護(hù)等。因此，在臨床試驗(yàn)中靜脈注射液的使用需各崗位密切配合，參與研究護(hù)士應(yīng)具有相關(guān)的臨床試驗(yàn)?zāi)芰徒?jīng)驗(yàn)，試驗(yàn)病房至少有1 名具有重癥護(hù)理或急救護(hù)理經(jīng)歷的專職護(hù)士。本研究中遵循《藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則》，并結(jié)合注射用右旋蘭索拉唑健康受試者單次和多次給藥的耐受性、藥代動力學(xué)及藥效學(xué)研究（臨床批件號：2016L01909）工作經(jīng)驗(yàn)，對Ⅰ期臨床試驗(yàn)中靜脈給藥實(shí)際操作規(guī)范和管理工作的相關(guān)要求進(jìn)行總結(jié)?，F(xiàn)報道如下。

1 試驗(yàn)藥物管理

1.1 試驗(yàn)藥物的保管存放

試驗(yàn)藥物應(yīng)專人、專柜、上鎖保管，僅供受試者使用，藥物應(yīng)貯藏在通風(fēng)、避光、防潮的儲藏室內(nèi)或根據(jù)藥品說明書存儲條件貯藏于特定溫濕度的冰柜中，由專人每天記錄溫濕度[2]。管理人員應(yīng)在簽收藥物時仔細(xì)核對藥物名稱、批號、規(guī)格、數(shù)量、有效期和包裝的完整性，整個試驗(yàn)過程中藥物的簽收、發(fā)放、回收、退還應(yīng)在專門記錄單上及時記錄。藥品配制結(jié)束后，藥品包裝應(yīng)當(dāng)回收并妥善保存?zhèn)洳?，不得隨意丟棄。

本試驗(yàn)中涉及的右旋蘭索拉唑[3]，目前國內(nèi)外尚無注射劑型上市，本試驗(yàn)中使用的規(guī)格均為每支30 mg，批號為180131221-3 者貯藏條件為遮光、密閉、不超過25 ℃；批號為HM1011 者貯藏條件為室溫保存。本試驗(yàn)結(jié)束后，清點(diǎn)藥物無額外損耗。貯藏環(huán)境穩(wěn)定，符合藥品保存條件。

1.2 靜脈注射液的配制

護(hù)士應(yīng)提前準(zhǔn)備藥物、0.9%氯化鈉注射液、注射泵及皮條，藥物與0.9%氯化鈉注射液的各自批號應(yīng)統(tǒng)一，若試驗(yàn)靜脈制劑需要避光，應(yīng)準(zhǔn)備窗簾、避光皮條、避光袋。靜脈制劑配制應(yīng)在生物安全柜中操作，以有效減少微粒污染[4]。配液過程中嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作，配藥完成后仔細(xì)觀察藥液性狀，應(yīng)做到“四查十對”[5]，并雙人核對簽字，實(shí)時填寫各類表格，保證藥液配制的準(zhǔn)確性和安全性。

以注射用右旋蘭索拉唑健康受試者單次和多次給藥的耐受性、藥代動力學(xué)及藥效學(xué)研究中30 mg 劑量組配藥方法為例：取同一批號規(guī)格為250 mL 的0.9%氯化鈉注射液1 袋，棄去內(nèi)容物，測定空袋質(zhì)量，記為W空袋1，同法再測定2 袋，分別記為W空袋2與W空袋3，取三者平均值W空袋平均作為空袋平均質(zhì)量進(jìn)行0.9%氯化鈉注射液體積校正的空白值。另取同一批號的250 mL 0.9%氯化鈉注射液1 袋，使用注射器調(diào)整容量（盡量減少調(diào)整次數(shù)），使調(diào)整后0.9%氯化鈉注射液總質(zhì)量W0與W空袋平均的差值精確至200 g（此為W校正值），此時袋中剩余0.9%氯化鈉注射液體積即為200 mL。另取同一批號的0.9%氯化鈉注射液1 袋作為溶劑，從中吸取12 mL 加入2 瓶規(guī)格為30 mg 的西林瓶中，振搖使之完全溶解。從校正后的0.9%氯化鈉注射液中抽取12 mL 棄去，再從2 瓶西林瓶中抽取溶解好的溶液12 mL，注入其中，得每100 mL 含藥30 mg 的注射用右旋蘭索拉唑藥液。完成配液后連接帶過濾裝置的輸液器并排氣，將配制好的藥液連同輸液器一起稱定質(zhì)量，此時的質(zhì)量記為W1。

1.3 靜脈給藥

給藥前，護(hù)士應(yīng)核對執(zhí)行單，并做好自身清潔工作，核對受試者信息以評估給藥前狀況。給藥時再次核對藥物名稱、劑量、有效期和性狀，核對無誤后協(xié)助受試者取舒適體位，消毒皮膚，穿刺靜脈，按試驗(yàn)方案要求調(diào)節(jié)滴速等參數(shù)。臨床試驗(yàn)中，靜脈滴注通常采用輸液泵給藥，可有效控制輸注液體的精確度，并能保持輸注的速率和藥液用量[6]。輸液泵使用前應(yīng)先校正，設(shè)置參數(shù)，使用中應(yīng)注意參數(shù)是否變化或存在其他異常，使用后應(yīng)進(jìn)行日常維護(hù)，提高輸液泵的精密度及使用壽命。

注射用右旋蘭索拉唑項目使用PL2000-P2 型輸液泵（北京鑫禾豐醫(yī)療技術(shù)有限公司），首先檢查輸液條是否有氣泡，排盡氣泡后將輸液條組裝進(jìn)輸液泵裝置，將輸液器針頭放入干燥的10 mL 容量筒，同時按住“輸液器選擇”中的“開關(guān)機(jī)”按鈕約3 s，進(jìn)入校正模式，打開輸液條的輸液開關(guān)，按下“開始/停止”按鈕，開始滴液，當(dāng)量筒中液體凹液面到達(dá)“10 mL”刻度時，按下“開始/停止”按鈕，停止滴液，將輸液量調(diào)至“10.0 mL”，長按“清零”按鈕，長按“開關(guān)機(jī)”按鈕，關(guān)機(jī)，校準(zhǔn)結(jié)束，重復(fù)校準(zhǔn)1 遍，輸液泵校準(zhǔn)的量，記為W2。按“開關(guān)機(jī)”按鈕，開機(jī)；按“選擇”按鈕，按要求調(diào)整輸液量、流速、滴速備用，靜脈給藥前應(yīng)重復(fù)確認(rèn)參數(shù)的準(zhǔn)確性。輸液過程中，護(hù)士應(yīng)加強(qiáng)巡視，觀察輸液流速是否正常。輸注完成后將剩余液體及輸液器一同稱定質(zhì)量，記為W3。實(shí)際給藥量W實(shí)= W1-（W2+ W3），即為輸注質(zhì)量。

24 名受試者參與了注射用右旋蘭索拉唑30 mg 劑量組單次和多次給藥藥代動力學(xué)研究，于試驗(yàn)第1 天和第7 天單次給藥，于試驗(yàn)第2 ～6 天連續(xù)給藥（12 h 給藥1 次），每名受試者總計10 次給藥。給藥前按前述方法對輸液泵進(jìn)行校正，給藥時通過輸液泵參數(shù)設(shè)定恒速靜脈滴注100 mL，持續(xù)滴注60 min。結(jié)果見表1。24 名受試者10 次給藥的實(shí)際輸液準(zhǔn)確度均值均小于5%[7]，實(shí)際輸液準(zhǔn)確度的RSD 均小于2%。表明按前述方法對輸液泵進(jìn)行校正可精確控制輸液給藥準(zhǔn)確度，確保輸液量和藥量的使用準(zhǔn)確性。

表1 右旋蘭索拉唑30 mg 劑量組給藥結(jié)果（）

表1 右旋蘭索拉唑30 mg 劑量組給藥結(jié)果（）

注：各受試者均給藥10 次，理論輸液體積均為100.0 mL。

序號001 002 003 004 005 006 007 008 009 010 011 012實(shí)際輸液體積（mL）100.2±1.4 99.6±1.4 100.2±1.4 98.5±1.5 99.0±0.8 100.0±1.0 100.1±0.7 99.5±1.0 99.1±0.9 99.6±1.7 99.3±1.1 100.2±0.8實(shí)際輸液準(zhǔn)確度（%）100.2±1.4 99.6±1.4 100.2±1.4 98.5±1.5 99.0±0.8 100.0±1.0 100.1±0.7 99.5±1.0 99.1±0.9 99.6±1.7 99.3±1.1 100.2±0.8序號013 014 015 016 017 018 019 020 021 022 023 024實(shí)際輸液體積（mL）99.7±0.9 98.9±0.8 99.2±0.7 100.1±1.6 99.9±1.1 97.4±6.0 99.8±0.8 99.8±1.4 101.0±0.9 99.8±0.6 101.1±0.7 100.3±0.8實(shí)際輸液準(zhǔn)確度（%）99.7±0.9 98.9±0.8 99.2±0.7 100.1±1.6 99.9±1.1 97.4±6.0 99.8±0.8 99.8±1.4 101.0±0.9 99.8±0.6 101.1±0.7 100.3±0.8

2 樣本采集

2.1 血樣采集

臨床試驗(yàn)中給藥后會有密集采血點(diǎn)，因此廣泛采用靜脈留置針進(jìn)行血樣采集，減少受試者由于反復(fù)靜脈穿刺造成的痛苦。在靜脈留置針使用前護(hù)士應(yīng)先做好教育工作，告知受試者在靜脈留置針使用期間應(yīng)避免碰撞和手臂過度伸拉，且禁止沐浴以防感染。馮麗等[8]的研究結(jié)果顯示，靜脈留置針的型號、留置部位、留置時間等與溶血、堵管的發(fā)生率相關(guān)。因此，臨床試驗(yàn)中靜脈給藥常選擇22G 的靜脈留置針于粗直的肘正中靜脈進(jìn)行穿刺，并區(qū)分于靜脈給藥通道，可有效減少針頭對血管內(nèi)壁的摩擦損傷，降低溶血發(fā)生概率。目前，臨床常用靜脈留置針封管液有肝素鈉0.9%氯化鈉注射液和0.9%氯化鈉注射液2 種，應(yīng)根據(jù)采血點(diǎn)間隔時間選擇合適的封管液，采血間隔小于30 min 時選用0.9%氯化鈉注射液，大于30 min 選用經(jīng)0.9%氯化鈉注射液稀釋后的肝素鈉溶液，為消除封管液對血樣本的影響，應(yīng)先抽廢棄血保證采血質(zhì)量[9]。留置時間與藥代血間隔應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)方案確定，若留置時間大于12 h，藥代血間隔小于30 s，溶血發(fā)生率相對提高，留置過程中應(yīng)加強(qiáng)觀察和護(hù)理。

2.2 尿樣采集

尿液樣本是研究人體藥代動力學(xué)的常用生物樣本，可用于藥物尿藥排泄、藥物腎清除率、藥物體內(nèi)代謝及生物利用度等研究[10]。護(hù)士根據(jù)方案規(guī)定時間段提前準(zhǔn)備接尿容器、尿桶、量筒、電子秤等收集和稱量器具，接尿容器上應(yīng)貼有受試者姓名和編號，發(fā)放前應(yīng)進(jìn)行核對。每次留尿結(jié)束暫存于4 ℃貯藏，當(dāng)某時間段內(nèi)尿液收集完畢，混勻后分裝，用量筒量取剩余尿液體積，記錄受試者留尿時間和體積。尿液在收集、處理和轉(zhuǎn)移時，應(yīng)避免交叉污染。

3 不良反應(yīng)觀察

藥物安全性是臨床試驗(yàn)的重要考察內(nèi)容，研究者在臨床試驗(yàn)中應(yīng)及時、合理處置受試者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，保障受試者權(quán)益。研究發(fā)現(xiàn)，靜脈給藥的不良反應(yīng)的發(fā)生率要高于口服和外敷劑型。護(hù)士應(yīng)在輸液期間增加巡回次數(shù)，觀察受試者注射部位是否出現(xiàn)紅、腫、熱、痛現(xiàn)象和藥物滲漏，并觀察受試者是否出現(xiàn)臨床靜脈給藥常見不良反應(yīng)，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮膚瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐、頭暈等輸液反應(yīng)。靜脈給藥臨床試驗(yàn)過程中，受試者可能會經(jīng)歷多次靜脈穿刺，加上長期藥物刺激，護(hù)士應(yīng)做好靜脈炎[11]的預(yù)防和護(hù)理。一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)及時報告，與醫(yī)師共同判斷試驗(yàn)是否繼續(xù)進(jìn)行。并應(yīng)建立嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)急預(yù)案，一旦發(fā)生，積極救治，做好搶救記錄，最大限度地減輕藥物傷害。本組試驗(yàn)無嚴(yán)重不良反應(yīng)報告，受試者注射部位均無腫脹和外滲。

4 結(jié)語

靜脈注射液配制給藥過程復(fù)雜，安全性和穩(wěn)定性均要求嚴(yán)格，質(zhì)量控制是保證試驗(yàn)順利實(shí)施的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在整個靜脈注射液的臨床試驗(yàn)過程需注重監(jiān)管措施的制訂和實(shí)施，遵循藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的規(guī)定，確保試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性和可靠性。人員必須設(shè)置合理，需完成GCP 與SOP 的學(xué)習(xí)考核，護(hù)士當(dāng)對靜脈藥物的配制及給藥程度進(jìn)行嚴(yán)格培訓(xùn)，熟悉操作流程并保證規(guī)范性。在試驗(yàn)過程中可雙人或多人核對，以減少操作失誤，借助生物安全柜、輸液泵等設(shè)備儀器減少藥液污染和確保給藥劑量的精確性、給藥時間的規(guī)范性等。試驗(yàn)中使用的耗材需保證為同一批號，材料的質(zhì)地、規(guī)格和自身結(jié)果都會對輸液的準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響。樣本的采集應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)、試驗(yàn)方案選擇合適的方法，以保證樣本的真實(shí)性，避免溶血、污染等干擾因素出現(xiàn)。給藥后應(yīng)根據(jù)臨床前試驗(yàn)中常見的不良反應(yīng)作針對性的觀察和制訂應(yīng)急預(yù)案，確保受試者利益。在本試驗(yàn)中可對輸液泵的校準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)節(jié)優(yōu)化，本試驗(yàn)中采用量筒進(jìn)行輸液泵輸液量的給藥前校準(zhǔn)，量筒的準(zhǔn)確性及液體定量均會存在誤差，對實(shí)際輸液量會產(chǎn)生微小影響，雖然采用同一量筒校準(zhǔn)和專人讀數(shù)，盡可能避免個體間誤差，但今后試驗(yàn)中可采用自動校準(zhǔn)的輸液泵改善校準(zhǔn)的準(zhǔn)確性。

在特殊劑型的藥物試驗(yàn)中，試驗(yàn)人員配置、管理水平、病房設(shè)施等至關(guān)重要。臨床試驗(yàn)人員應(yīng)提前熟悉試驗(yàn)藥物的藥理作用、性質(zhì)、安全性等知識，了解試驗(yàn)的任務(wù)與目的，在試驗(yàn)方案制訂中根據(jù)實(shí)際操作情況對配藥、給藥、樣本采集等工作的要點(diǎn)和注意事項提出合理建議，增強(qiáng)方案的可操作性和規(guī)范性。護(hù)士作為臨床試驗(yàn)的主要執(zhí)行者，護(hù)理的質(zhì)量直接決定試驗(yàn)?zāi)芊耥樌_展，結(jié)果是否具有科學(xué)性和可靠性，因此需護(hù)士以高度的責(zé)任心和扎實(shí)的業(yè)務(wù)能力完成試驗(yàn)任務(wù)。