歐盟與中國(guó)藥品法律法規(guī)及檢查體系對(duì)比分析*

王 曉，楊 牧，王 璐，張純剛

（1.遼寧省檢驗(yàn)檢測(cè)認(rèn)證中心，遼寧 沈陽(yáng) 110016； 2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 大連 116600）

歐盟作為“人類設(shè)計(jì)出的最復(fù)雜的政體”，兼有超國(guó)家聯(lián)邦政體和國(guó)際組織的雙重屬性，其各項(xiàng)事務(wù)的治理議案絕大多數(shù)都是通過(guò)協(xié)商和博弈達(dá)成共識(shí)才得以通過(guò)[1]，藥品監(jiān)管領(lǐng)域也是如此。歐盟體系內(nèi)施行的各項(xiàng)藥品監(jiān)管法令代表了各成員國(guó)共同的觀點(diǎn)和一致的意見(jiàn)，所發(fā)布的相關(guān)藥品檢查要求也考慮了不同發(fā)展水平成員國(guó)的實(shí)際狀況。歐盟的藥品檢查體系與我國(guó)有許多異同，可供借鑒之處頗多，值得深入研究和分析。

1 歐盟的藥品法律法規(guī)及檢查體系

1.1 主要藥品相關(guān)機(jī)構(gòu)

歐洲藥品管理局（EMA）：EMA 前身為1995 年成立的歐洲藥品評(píng)價(jià)局（EMEA），負(fù)責(zé)歐盟層面的藥品審評(píng)、監(jiān)管和藥品安全監(jiān)測(cè)[2]。EMA 主要由人用藥品部、獸用藥品部、信息管理部、利益相關(guān)方和溝通部等部門組成[3]。此外，EMA 還設(shè)有人用藥品委員會(huì)（CHMP）等7 個(gè)科學(xué)委員會(huì)[4]。

歐洲藥品和衛(wèi)生保健質(zhì)量理事會(huì)（EDQM）：EDQM隸屬于歐洲理事會(huì)，前身為1964 年成立的歐洲藥典委員會(huì)。1996 年，歐洲藥典委員會(huì)在增加職權(quán)范圍后正式改名為EDQM，主要負(fù)責(zé)制備和分發(fā)化學(xué)對(duì)照品、生物標(biāo)準(zhǔn)品和標(biāo)準(zhǔn)圖譜，負(fù)責(zé)歐洲藥典個(gè)論適用性認(rèn)證申請(qǐng)的審評(píng)，以及相關(guān)現(xiàn)場(chǎng)審查的協(xié)調(diào)。同時(shí)，EDQM 也負(fù)責(zé)歐洲官方藥品檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)的協(xié)調(diào)、歐洲藥典等出版物出版和發(fā)行等工作。EDQM 主要由歐洲藥典部、IT 和出版物部、實(shí)驗(yàn)室部、生物標(biāo)準(zhǔn)化及官方藥品控制實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)和醫(yī)療保健部等部門和分支機(jī)構(gòu)組成[5]。此外，歐盟還設(shè)有歐洲藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)首腦會(huì)（HMA）[6]等機(jī)構(gòu)，協(xié)調(diào)歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)內(nèi)國(guó)家在藥品準(zhǔn)入、審評(píng)、許可等方面的工作。

1.2 藥品法律法規(guī)體系

歐盟的藥品監(jiān)管框架主要由2 個(gè)層面組成：第一層面為法律法規(guī)，包括法令、法規(guī)、非立法行為和其他。這些法令法規(guī)大部分由歐洲議會(huì)和歐盟理事會(huì)頒布實(shí)施，少部分由歐盟委員會(huì)頒布實(shí)施。其中，最重要的是包含市場(chǎng)準(zhǔn)入要求、程序及上市后監(jiān)管要求的第2001/83EC 號(hào)法令和第726/2004 號(hào)法規(guī)[7]。闡述人用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）基本原則和指導(dǎo)方針的GMP（EU）2017/1572 則被歸入非立法行為類別[8]。歐盟將這些法令法規(guī)進(jìn)行了匯編，與人用藥品有關(guān)的均放入《第1 卷：歐盟人用藥品法律》。第二層面為系列指南。第2001/83EC 號(hào)法令對(duì)于指南的地位進(jìn)行了明確說(shuō)明，規(guī)定申請(qǐng)人在申請(qǐng)藥品許可時(shí)，需參照CHMP 及EMA其他委員會(huì)發(fā)布的與藥品質(zhì)量、安全、療效相關(guān)的指南[9]。與人用藥品有關(guān)的指南均匯編于《第2 卷：給申請(qǐng)人的藥品法律通知和人用藥品監(jiān)管指南》《第3 卷：人用藥品科學(xué)指南》《第4 卷：人用藥品和獸藥良好生產(chǎn)實(shí)踐指南》《第8 卷：最大限度殘留》《第9 卷：人用藥品和獸藥藥物警戒指南》《第10 卷：臨床試驗(yàn)指南》[10]。除法規(guī)和指南外，EMA 也頒布并實(shí)施了很多技術(shù)性指導(dǎo)文件和注釋作為監(jiān)管的補(bǔ)充，同時(shí)也為行業(yè)提供了更多參考。

1.3 藥品檢查體系

檢查體系：歐盟的藥品檢查體系是一種EMA 等歐盟機(jī)構(gòu)制訂標(biāo)準(zhǔn)和負(fù)責(zé)溝通協(xié)調(diào)，各成員國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)按標(biāo)準(zhǔn)負(fù)責(zé)組織實(shí)施對(duì)本國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)或進(jìn)口企業(yè)的檢查，成員國(guó)間共享檢查信息的模式。歐盟的藥品檢查分為常規(guī)GMP 檢查和產(chǎn)品或工藝相關(guān)檢查（也稱批準(zhǔn)前或上市前檢查）。各成員國(guó)的檢查信息通過(guò)遠(yuǎn)程信息管理系統(tǒng)共享，獲得證書(shū)及檢查不通過(guò)情況均可通過(guò)EudraGMDP 網(wǎng)站進(jìn)行查詢[11]。2013 年至2017 年，歐盟和歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)國(guó)家進(jìn)行的GMP 認(rèn)證檢查每年約2 000次，未通過(guò)的比例約為1%[12]，詳見(jiàn)表1。

EMA 與檢查相關(guān)的工作：EMA 藥品檢查辦公室隸屬于人用藥品部的藥品質(zhì)量安全分部。該分部負(fù)責(zé)歐盟范圍內(nèi)檢查和良好實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)的協(xié)調(diào)工作，負(fù)責(zé)與歐洲藥品監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)中的其他成員國(guó)監(jiān)管當(dāng)局或機(jī)構(gòu)進(jìn)行聯(lián)絡(luò)，處理藥品安全和質(zhì)量相關(guān)事件[13]。在歐盟統(tǒng)一的法規(guī)指導(dǎo)下，EMA 協(xié)調(diào)各成員國(guó)檢查員代表，成立工作組，制訂了系列與檢查相關(guān)的規(guī)程并進(jìn)行匯編，旨在促進(jìn)成員國(guó)藥品GMP 檢查員之間的合作，為各成員國(guó)制訂各自的國(guó)家規(guī)程提供基礎(chǔ)，并最終在相關(guān)國(guó)家進(jìn)行藥品檢查時(shí)，各成員國(guó)建立并保持一個(gè)互認(rèn)體系，并與歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)其他成員國(guó)進(jìn)行合作。EMA 另一項(xiàng)重要的與檢查相關(guān)的工作是國(guó)際原料藥（API）檢查合作計(jì)劃。該計(jì)劃旨在增強(qiáng)API 檢查的國(guó)際合作，通過(guò)檢查計(jì)劃、政策和報(bào)告的共享及開(kāi)展跨區(qū)域的聯(lián)合檢查，更好地協(xié)調(diào)檢查資源，加強(qiáng)藥品監(jiān)管。該計(jì)劃的參與方目前有EMA、EDQM、美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）、英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）、世界衛(wèi)生組織（WHO）等[14]。

EDQM 與檢查相關(guān)的工作：EDQM 與藥品檢查有關(guān)的工作主要為CEP 認(rèn)證（又稱COS 認(rèn)證，歐洲藥典適應(yīng)性認(rèn)證）及有其參與的國(guó)際API 檢查合作計(jì)劃，主要負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)為化學(xué)物質(zhì)認(rèn)證部DCEP 中的檢查部門。CEP 認(rèn)證是證明一個(gè)給定的物質(zhì)（主要指API）的質(zhì)量符合歐洲藥典有關(guān)專論要求的獨(dú)立的質(zhì)量評(píng)價(jià)程序。CEP 認(rèn)證依企業(yè)申請(qǐng)進(jìn)行，主要方式為評(píng)估企業(yè)提供的書(shū)面材料，必要時(shí)啟動(dòng)對(duì)企業(yè)的現(xiàn)場(chǎng)檢查。申請(qǐng)CEP 認(rèn)證時(shí)，企業(yè)需保證申請(qǐng)的API 生產(chǎn)過(guò)程符合GMP 要求，CEP認(rèn)證的現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告能部分反映申請(qǐng)企業(yè)的GMP 合規(guī)情況，但CEP 證書(shū)不能代替由歐盟各成員國(guó)頒發(fā)的GMP 證書(shū)[15]。

表1 2013 年至2017 年各國(guó)/地區(qū)GMP 認(rèn)證檢查情況（次數(shù)）

檢查相關(guān)法規(guī)及文件：在歐盟2001/83/EC 法令第Ⅺ條監(jiān)管和處罰的第111 章中，對(duì)成員國(guó)國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢查的相關(guān)范圍進(jìn)行了描述[9]。相關(guān)檢查依據(jù)還包括人用藥品GMP（EU）2017/1572 等法令和《檢查與信息交換規(guī)程匯編》等指南[16]?！稒z查與信息交換規(guī)程匯編》由EMA 協(xié)調(diào)，組織各成員國(guó)的GMP 檢查員代表進(jìn)行撰寫和更新，在達(dá)成一致意見(jiàn)后，由歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)，以EMA 的名義發(fā)布。該匯編包括GMP 檢查員質(zhì)量體系框架、快速預(yù)警有關(guān)規(guī)程、GMP 檢查相關(guān)規(guī)程、藥品流通質(zhì)量管理規(guī)范（GDP）相關(guān)規(guī)程、解釋性文件、藥政機(jī)構(gòu)使用格式、人用藥API 生產(chǎn)、進(jìn)口或流通企業(yè)注冊(cè)、集中審批程序相關(guān)規(guī)程等檢查相關(guān)規(guī)程文件，對(duì)檢查相關(guān)的各方面進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定和闡述，其中較重要的文件包括《GMP 檢查員質(zhì)量體系框架》《對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)或進(jìn)口企業(yè)實(shí)施檢查》《GMP 檢查員培訓(xùn)與資質(zhì)指南》《以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)制訂檢查計(jì)劃的模式》等。

2 我國(guó)的藥品法律法規(guī)及檢查體系

2.1 藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)沿革

1949 年衛(wèi)生部成立后，負(fù)責(zé)統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)管理藥政、藥檢工作。1957 年衛(wèi)生部設(shè)立了藥政管理局，負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量的監(jiān)督管理。1964 年化工部成立了中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司，對(duì)全國(guó)醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)實(shí)行集中統(tǒng)一管理。建國(guó)初期，受計(jì)劃經(jīng)濟(jì)體制及政企合一模式的影響，藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)受其所屬部門直接領(lǐng)導(dǎo)，藥政管理機(jī)構(gòu)對(duì)其無(wú)直接約束力。1978 年，國(guó)家醫(yī)藥管理總局成立，實(shí)現(xiàn)了對(duì)中西藥品和醫(yī)療器材的統(tǒng)一管理。1982 年，機(jī)構(gòu)改革后，國(guó)家醫(yī)藥管理總局改名為國(guó)家醫(yī)藥管理局，由國(guó)家經(jīng)貿(mào)委領(lǐng)導(dǎo)。1988 年回歸國(guó)務(wù)院管理，同時(shí)分出國(guó)家中醫(yī)藥管理局，歸衛(wèi)生部管理。1994 年又重歸國(guó)家經(jīng)貿(mào)委，與衛(wèi)生部分立。1998 年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（SDA）成立，隸屬國(guó)務(wù)院，開(kāi)始統(tǒng)一負(fù)責(zé)藥品研制、生產(chǎn)、流通、使用的行政監(jiān)管和技術(shù)監(jiān)管。2003 年，在SDA 的基礎(chǔ)上組建了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）。2008 年，SFDA 重歸衛(wèi)生部管理。2013 年，國(guó)家整合了有關(guān)食品安全的監(jiān)管職責(zé)，組建了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）。

2018 年3 月，根據(jù)第十三屆全國(guó)人民代表大會(huì)第一次會(huì)議批準(zhǔn)的國(guó)務(wù)院機(jī)構(gòu)改革方案，組建國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA），由國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局管理。改革后，初步形成國(guó)家負(fù)責(zé)藥品、器械注冊(cè)審批，省級(jí)負(fù)責(zé)藥品、器械生產(chǎn)監(jiān)管，市縣以藥品、器械經(jīng)營(yíng)為主的監(jiān)管框架。

2.2 藥品法律法規(guī)體系

從20 世紀(jì)80 年代至今，由于我國(guó)改革開(kāi)放及法制建設(shè)的要求，在保證藥械可及性前提下，以藥品質(zhì)量安全性、有效性為重點(diǎn)，不斷補(bǔ)充、修訂和完善藥品監(jiān)管法規(guī)體系。歷經(jīng)30 余年，我國(guó)已建立起由法律、行政法規(guī)、部門規(guī)章及其他規(guī)范性文件構(gòu)成的藥品管理法律體系，基本涵蓋藥品生命周期不同階段發(fā)展及監(jiān)管需求。

法律層面，主要有《中華人民共和國(guó)藥品管理法》和《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》。《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第一版于1985 年7 月1 日由全國(guó)人大常委會(huì)頒布實(shí)施，歷經(jīng)2001 年、2015 年和2019 年3 次修訂，2019 年版于2019 年12 月1 日正式實(shí)施，新版《藥品管理法》在上市許可人、藥品追溯、職業(yè)化檢查員、藥物警戒、處罰力度等方面均有了重大創(chuàng)新和突破，對(duì)未來(lái)我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的規(guī)范和發(fā)展必將產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響?！吨腥A人民共和國(guó)疫苗管理法》2019 年6 月29 日由十三屆全國(guó)人大常委會(huì)第十一次會(huì)議表決通過(guò)，于2019 年12 月1 日開(kāi)始施行。該法的施行，對(duì)于我國(guó)加強(qiáng)疫苗管理，保證疫苗質(zhì)量和供應(yīng)，規(guī)范預(yù)防接種，促進(jìn)疫苗行業(yè)發(fā)展，保障公眾健康，維護(hù)公共衛(wèi)生安全起到了重要作用。

行政法規(guī)層面，最主要的法規(guī)為《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》。該條例于2002 年9 月15 日由國(guó)務(wù)院頒布實(shí)施，對(duì)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》的規(guī)定進(jìn)行了詳細(xì)、具體的解釋和補(bǔ)充。2017 年，全國(guó)人大常委會(huì)再次對(duì)《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》進(jìn)行了修訂，修訂后的版本于2017 年4 月1 日起正式實(shí)施。與藥品檢查相關(guān)的法規(guī)包括《行政復(fù)議法實(shí)施條例》《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《放射性藥品管理辦法》《麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例》《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》等。

部門規(guī)章，是我國(guó)藥品監(jiān)督管理法律體系中最重要的組成部分，數(shù)量較多。目前藥械監(jiān)管的部門規(guī)章多以局令形式發(fā)布，《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等重要規(guī)章均屬此列。同時(shí)，原國(guó)家發(fā)改委、勞動(dòng)和社會(huì)保障部、農(nóng)業(yè)部、衛(wèi)生部、國(guó)家工商總局、商務(wù)部和海關(guān)總署等部門，在國(guó)務(wù)院規(guī)定的職責(zé)范圍內(nèi)分別制訂與藥品管理相關(guān)的部門規(guī)章。

此外，我國(guó)藥品管理法律體系中還包含大量規(guī)范性文件，如《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》等，在藥品檢查工作職責(zé)、程序及標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一方面也發(fā)揮著重要作用。

2.3 藥品檢查體系

檢查相關(guān)機(jī)構(gòu)：在國(guó)家層面，負(fù)責(zé)藥品檢查的機(jī)構(gòu)主要為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心（CFDI），其與藥品相關(guān)的職能主要為，負(fù)責(zé)組織制訂修訂藥品檢查制度規(guī)范和技術(shù)文件；承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)、非臨床研究機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定（認(rèn)證）和研制現(xiàn)場(chǎng)檢查；承擔(dān)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查；承擔(dān)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的有因檢查；承擔(dān)藥品境外檢查；承擔(dān)國(guó)家級(jí)檢查員考核、使用等管理工作；開(kāi)展檢查理論、技術(shù)和發(fā)展趨勢(shì)研究、學(xué)術(shù)交流及技術(shù)咨詢；承擔(dān)藥品檢查的國(guó)際（地區(qū)）交流與合作。除國(guó)家級(jí)檢查機(jī)構(gòu)外，各省、自治區(qū)、直轄市目前均設(shè)有承擔(dān)藥品審評(píng)和檢查工作的省級(jí)藥品審核查驗(yàn)事業(yè)單位，根據(jù)改革情況不同分屬省政府、省級(jí)市場(chǎng)監(jiān)督管理局和省級(jí)藥監(jiān)部門。

檢查相關(guān)法律法規(guī)：我國(guó)的藥品檢查，按類型基本可分為上市前檢查和上市后檢查，上市前檢查主要為新藥、仿制藥注冊(cè)檢查，上市后檢查主要包括認(rèn)證檢查、補(bǔ)充申請(qǐng)檢查（包括一致性評(píng)價(jià)）、跟蹤檢查和飛行檢查。藥品檢查所依據(jù)的基本法律為《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》。此外，《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》等部門規(guī)章和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8 號(hào)）》《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于加強(qiáng)化學(xué)仿制藥注射劑注冊(cè)申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的公告（2018 年第20 號(hào)）》等規(guī)范性文件，也是藥品檢查工作的重要依據(jù)。

3 歐盟與我國(guó)藥品檢查體系的異同

3.1 法律法規(guī)體系均較完備，但歐盟藥品指南更系統(tǒng)

新中國(guó)成立后，我國(guó)藥品法律法規(guī)歷經(jīng)多年發(fā)展，已形成了法律、行政法規(guī)、部門規(guī)章及其他規(guī)范性文件構(gòu)成的四級(jí)藥品管理法律體系。歐盟經(jīng)過(guò)多年協(xié)商與溝通，法律法規(guī)體系較完備，且體系嚴(yán)謹(jǐn)、內(nèi)容詳實(shí)、層級(jí)體例合理、可操作性強(qiáng)。我國(guó)藥品監(jiān)管法律法規(guī)體系因歷史原因，在實(shí)際工作中規(guī)范性文件發(fā)布隨意性較強(qiáng)，各規(guī)范性文件相互間的支持性不足，同時(shí)對(duì)指南、指導(dǎo)原則的定位不清晰，制訂和發(fā)布的計(jì)劃性不強(qiáng)。歐盟除第一級(jí)的法規(guī)指令外，指南等支撐性技術(shù)文件較系統(tǒng)，且相互間的關(guān)聯(lián)性和支持性較強(qiáng)。如在EudraLex 歐盟關(guān)于藥品管理事務(wù)的法規(guī)匯編的《第2 卷：給申請(qǐng)人的藥品法律通知和人用藥品監(jiān)管指南》中，包含了2A 上市許可程序、2B 卷宗內(nèi)容和表述要求、2C 監(jiān)管指南，將所有和上市有關(guān)的指南進(jìn)行了整理和歸類。我國(guó)對(duì)于注冊(cè)申報(bào)的程序要求、申報(bào)資料的體例與整理規(guī)范及監(jiān)管的技術(shù)指南則分別發(fā)布于國(guó)家藥品審評(píng)中心的信息公開(kāi)辦事指南、指導(dǎo)原則綜合學(xué)科、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)/技術(shù)要求和指導(dǎo)原則化學(xué)藥物、指導(dǎo)原則中藥等類別中，不僅關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)，不能有效相互支撐和補(bǔ)充，而且很多征求意見(jiàn)的指南在結(jié)束征求意見(jiàn)后均無(wú)進(jìn)一步明確意見(jiàn)出臺(tái)。如2013 年10 月20 日結(jié)束征求意見(jiàn)的《滅菌/無(wú)菌工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，2015 年8 月24 日的《抗菌藥臨床試驗(yàn)微生物實(shí)驗(yàn)室技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》目前仍無(wú)進(jìn)展。EMA 在《藥品監(jiān)管框架相關(guān)專論和章節(jié)適用的科學(xué)指南和歐洲藥典的地位》（EMEA/42371/2008）第2 章“指南的定義和法律地位”、第3 章“指南的類型”、第4 章“指南的起草”、第5 章“溝通和發(fā)布”章節(jié)中，對(duì)指南從定義、法律地位到起草發(fā)布的整個(gè)環(huán)節(jié)都進(jìn)行了清晰完整的闡述，但我國(guó)目前在指南方面，缺乏類似指導(dǎo)性文件，歐盟的做法值得借鑒。

3.2 檢查管理歐盟較完善，我國(guó)仍存在不足

在《檢查與信息交換規(guī)程匯編》中，EMA 對(duì)檢查進(jìn)行了分類，并對(duì)每類檢查進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，同時(shí)對(duì)藥品檢查機(jī)構(gòu)和質(zhì)量體系進(jìn)行了定義，并在質(zhì)量手冊(cè)、管理結(jié)構(gòu)、組織與管理、文件與變更控制、記錄、檢查規(guī)程、內(nèi)部審計(jì)、投訴、GMP 證書(shū)和許可證的簽發(fā)與撤銷等方面對(duì)藥品檢查機(jī)構(gòu)進(jìn)行了相關(guān)要求。在匯編中，EMA 還對(duì)檢查計(jì)劃的制訂、檢查的具體實(shí)施、檢查報(bào)告的撰寫要求、缺陷的分級(jí)、檢查員培訓(xùn)、如何進(jìn)行檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定，為各成員國(guó)實(shí)施各類檢查提供了詳細(xì)、完善的參考[16]。

我國(guó)目前缺乏對(duì)藥品檢查的統(tǒng)一的指導(dǎo)性文件，雖然在《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則》等文件中對(duì)特定的檢查具體事項(xiàng)有規(guī)定，但總體來(lái)看，關(guān)于檢查工作的指導(dǎo)性仍然不足，無(wú)法滿足藥品審評(píng)改革的要求。

3.3 檢查體系各有特點(diǎn)，歐盟協(xié)作經(jīng)驗(yàn)值得借鑒

我國(guó)現(xiàn)有藥品檢查體系主要是在NMPA 的統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)下，以CFDI 為依托、各省級(jí)核查機(jī)構(gòu)為支撐的兩級(jí)檢查體系。經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，現(xiàn)有國(guó)家級(jí)藥品檢查員800 余人，各省級(jí)藥品檢查員3 000 余人。但國(guó)家層面和省級(jí)層面的檢查缺乏聯(lián)動(dòng)性，省級(jí)核查機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)的很多問(wèn)題也不能及時(shí)反饋至CFDI，同時(shí)檢查員的管理也不完善。2019 年7 月18 日，《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于建立職業(yè)化專業(yè)化藥品檢查員隊(duì)伍的意見(jiàn)（國(guó)辦發(fā)〔2019〕36 號(hào)）》發(fā)布，從總體要求、完善藥品檢查體制機(jī)制、落實(shí)檢查員配置、加強(qiáng)檢查員隊(duì)伍管理、提升檢查員能力素質(zhì)、建立激勵(lì)約束機(jī)制、完善組織領(lǐng)導(dǎo)和保障措施等方面對(duì)職業(yè)化檢查員制度進(jìn)行了明確規(guī)定。意見(jiàn)的出臺(tái)，極大地促進(jìn)了我國(guó)職業(yè)化檢查員事業(yè)的發(fā)展和規(guī)范。

歐盟將檢查標(biāo)準(zhǔn)、檢查員管理標(biāo)準(zhǔn)及合作協(xié)調(diào)工作放在歐盟層面，將具體的檢查交由各成員國(guó)自行完成，同時(shí)建立了統(tǒng)一的藥品檢查數(shù)據(jù)庫(kù)EudraGMDP，方便各成員國(guó)間的溝通和協(xié)作，無(wú)論是在檢查員的培養(yǎng)、檢查標(biāo)準(zhǔn)的把握上，還是在檢查后的溝通協(xié)作上均值得學(xué)習(xí)和借鑒。

4 思考

從以上分析可見(jiàn)，依托聯(lián)盟內(nèi)各成員國(guó)長(zhǎng)期的監(jiān)管實(shí)踐和成員國(guó)間充分的溝通、協(xié)調(diào)和博弈，歐盟藥品監(jiān)管法律法規(guī)層級(jí)結(jié)構(gòu)清晰、內(nèi)容豐富，包容性和適用性較廣。歐盟檢查體系的建立和運(yùn)行充分考慮到了各成員國(guó)藥品行業(yè)發(fā)展的不平衡性，這種良好包容的法律法規(guī)和檢查體系為歐盟內(nèi)部協(xié)作及開(kāi)展國(guó)際互認(rèn)等合作打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。近年來(lái)，歐盟與ICH，WHO，PIC/S 等國(guó)際組織在藥品審評(píng)和檢查領(lǐng)域開(kāi)展了多種形式的交流和合作，制訂和發(fā)布了系列合作計(jì)劃。2017 年，歐盟與美國(guó)、加拿大簽署的貿(mào)易協(xié)定中的GMP 檢查互認(rèn)協(xié)議進(jìn)入臨時(shí)強(qiáng)制實(shí)施階段，這一重要進(jìn)展減少了歐盟與美加兩國(guó)間很多重復(fù)性的GMP 檢查，歐盟層面因集中審評(píng)程序而開(kāi)展的檢查從2016 年的672 次下降到2017 年的397 次[13]，成效顯著。

我國(guó)作為醫(yī)藥大國(guó)，在API 的生產(chǎn)上優(yōu)勢(shì)明顯，創(chuàng)新藥、仿制藥的研發(fā)投入也都在不斷加大，很多有競(jìng)爭(zhēng)力的企業(yè)也逐步走上了國(guó)際化道路，但我國(guó)在藥品檢查方面仍有許多欠缺，相關(guān)要求不統(tǒng)一、不完善，職業(yè)檢查員隊(duì)伍也尚未建立。如何使我國(guó)的藥品檢查更規(guī)范、更接近國(guó)際通行要求，同時(shí)協(xié)調(diào)國(guó)家和省級(jí)兩級(jí)藥品檢查資源，加強(qiáng)溝通協(xié)作，減少檢查資源浪費(fèi)，共享檢查成果，進(jìn)而開(kāi)展國(guó)際合作，推進(jìn)檢查標(biāo)準(zhǔn)和檢查體系的國(guó)際互認(rèn)，仍是我們需不斷提升、持續(xù)改進(jìn)的方向。由歐盟的經(jīng)驗(yàn)可知，體系化的監(jiān)管法規(guī)指南和體制完備、高效規(guī)范的檢查體系是進(jìn)行良好溝通和監(jiān)管協(xié)調(diào)的基礎(chǔ)，在這方面我們?nèi)孕璨粩嗯Α?/p>