藥物性膽管損傷研究進展*

馬曾慶，孫魯寧，吳德芹，王永慶，孟 玲

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

藥物性膽管損傷（DIBDI）是指使用治療藥物后，出現(xiàn)的與預(yù)期治療目的無關(guān)的膽管系統(tǒng)損傷。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、患者的基因型和其他相關(guān)的表觀遺傳因素（如環(huán)境因素）均可能與藥物不耐受有關(guān)[1]。DIBDI 雖發(fā)生率較低，但一旦出現(xiàn)，可能會產(chǎn)生嚴(yán)重后果，損害健康并影響生活質(zhì)量[2]。在此總結(jié)了近幾年國內(nèi)外DIBDI 的研究進展，以期引起重視，并促進臨床安全用藥?，F(xiàn)報道如下。

1 膽管系統(tǒng)

膽管系統(tǒng)是由肝內(nèi)、肝外膽管構(gòu)成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，膽汁通過這些管道從小管進入腸道。肝內(nèi)膽管分為大膽管與小膽管，大膽管包括區(qū)域膽管、節(jié)段膽管及左右肝管，小膽管包括毛細(xì)膽管、小葉間膽管和中隔膽管，肝外膽管包括肝總管、膽囊管、膽囊和膽總管。膽管細(xì)胞，也稱為膽管上皮細(xì)胞（BEC），是膽管的主要細(xì)胞類型，占肝細(xì)胞總數(shù)的3% ～5%，對于維持機體穩(wěn)態(tài)有重要作用。當(dāng)發(fā)生DIBDI 時，膽管細(xì)胞常是損傷的主要靶細(xì)胞[3]。

2 損傷表現(xiàn)

DIBDI 的特征是用藥后膽管上皮損傷，常伴有膽管結(jié)構(gòu)破壞。發(fā)生DIBDI 時，患者常表現(xiàn)為發(fā)燒、寒戰(zhàn)、黃疸、疲勞和上腹痛，并伴有暗色尿和白便等表現(xiàn)[1]。實驗室檢查結(jié)果常提示堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、膽固醇和膽汁酸水平升高并伴有轉(zhuǎn)氨酶輕度上升[1]。病理學(xué)表現(xiàn)為膽管周圍中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的炎性浸潤，膽管細(xì)胞出現(xiàn)腫脹、胞質(zhì)空泡、細(xì)胞核不規(guī)則等異常。CK7 和CK19 免疫染色顯示膽管細(xì)胞異常，膽管正常結(jié)構(gòu)被破壞[4]。

3 損傷類型

3.1 膽管缺失

藥物性膽管缺失并不常見，但發(fā)生后可能會進展為膽管缺損或膽管減少[5]。大范圍的膽管減少甚至消失即膽管消失綜合征（VBDS）。VBDS 的發(fā)生率低，僅占小膽管疾病的0.5%[6]。藥物引起的急、慢性肝損傷均會導(dǎo)致膽管缺失，但膽管缺失主要見于慢性肝損傷（94%）。BONKOVSKY 等[7]利用美國藥物性肝損傷網(wǎng)（DILIN）進行了前瞻性數(shù)據(jù)研究，該研究涵蓋了2017 年前10 年內(nèi)363 例藥物性肝損傷患者，發(fā)現(xiàn)膽管缺失26 例，其中輕度（匯管區(qū)25% ～50%的膽管缺失）12 例，中度至重度（匯管區(qū)＞50%的膽管缺失）14 例。發(fā)生膽管缺失時，患者主要表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢和黃疸等癥狀，當(dāng)病情嚴(yán)重時，某些患者甚至?xí)霈F(xiàn)右上腹疼痛和消化道反應(yīng)。血生化顯示ALP、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、直接膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)升高。膽管缺失診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是肝穿刺活檢。組織病理學(xué)表現(xiàn)為匯管區(qū)小葉間膽管消失，隨著疾病的進展，出現(xiàn)匯管區(qū)炎性浸潤和膽管上皮破壞[8]。引起膽管缺失的藥物種類主要有抗生素、非甾體抗炎藥、抗精神病藥、心血管藥物和抗腫瘤藥等，詳見表1。

表1 引起膽管缺失的藥物

藥物性膽管缺失的機制因藥而異。目前認(rèn)為，T 細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)可能是主要原因[8]。當(dāng)膽管反復(fù)暴露于藥物后，藥物作為半抗原，與內(nèi)源性蛋白共價結(jié)合形成抗原復(fù)合物，誘導(dǎo)T 細(xì)胞反應(yīng)，然后進一步刺激細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，促使CD4+和CD8+T 細(xì)胞及自然殺傷T細(xì)胞活化，進而破壞膽管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致肝內(nèi)膽管消失[9]。

3.2 膽囊損傷

膽囊疾病是常見疾病，好發(fā)于女性（69%），且患病人數(shù)呈逐年上升趨勢[10]。藥物性膽囊損傷也偶有報道，其中常見類型為膽囊炎和膽囊結(jié)石。臨床常根據(jù)實驗室檢查結(jié)果及影像學(xué)檢查（包括超聲、計算機斷層掃描、磁共振成像）結(jié)果，再結(jié)合患者的具體用藥情況來確診藥物性膽囊損傷。

FAILLIE 等[11]的一項流行病學(xué)研究顯示，口服降糖藥會增加膽囊疾病的發(fā)病率。該研究聯(lián)合英國臨床研究數(shù)據(jù)鏈與醫(yī)院數(shù)據(jù)庫，共納入71 369 例成年糖尿病患者，其中853 例因膽囊疾病住院。該研究結(jié)果顯示，使用胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類藥物會增加患膽囊疾病的風(fēng)險[ HR=1.79，95% CI（1.21，2.67）]，同時也增加了患者膽囊切除的風(fēng)險[ HR=2.08，95% CI（1.08，4.02）]。PIZZIMENTI 等[12]的研究也發(fā)現(xiàn)，使用腸促胰島素的糖尿病患者患膽囊疾病的概率更大?；寄懩壹膊★L(fēng)險增加的原因可能是這些降糖藥抑制膽囊收縮、排空，使膽汁酸生成減少所致。

激素類藥物也是誘發(fā)膽囊損傷的常見藥物。一項納入2 721 014 名女性的隊列研究顯示，與使用左炔諾孕酮相比，使用去氧孕烯、黃體素和諾孕酯的女性患膽囊疾病的風(fēng)險顯著增加[13]。其原因可能是激素類藥物的使用導(dǎo)致膽汁中膽固醇含量顯著升高，使膽酸組成發(fā)生變化（膽酸的相對濃度降低，含量升高）[14]。此研究結(jié)果還顯示，他汀類藥物[ HR=1.19，95% CI（1.07，1.33）]和貝特類藥物[ HR=1.01，95% CI（0.78，1.32）]也可能會導(dǎo)致膽囊損傷。此外，關(guān)于氟氯西林、四環(huán)素、頭孢曲松、卡馬西平、達(dá)卡他韋和阿那匹韋等西藥及某些中藥導(dǎo)致膽囊損傷的案例也有報道[15]。

3.3 膽汁淤積

藥物性膽汁淤積是指使用藥物后造成膽管受損，使膽管中的膽汁流動受阻，導(dǎo)致膽汁在血液和組織中蓄積而造成機體損傷。臨床主要表現(xiàn)為黃疸、惡心、厭食、疲勞、瘙癢等癥狀[16]。當(dāng)實驗室檢查結(jié)果出現(xiàn)ALP 升高超過正常上限2 倍和/或血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）/血清ALP 比值小于2 時，通常診斷為膽汁淤積[17]。藥物性膽汁淤積分為急性與慢性，其中慢性膽汁淤積不常見，通常發(fā)生于長期膽汁淤積性損傷（＞6 個月），最初表現(xiàn)為無癥狀的輕微膽管損傷，隨著疾病進展，逐步出現(xiàn)炎癥、纖維化，疾病加重時可能導(dǎo)致慢性肝損傷、肝硬化，甚至肝衰竭[18]，其癥狀可能在用藥后幾周內(nèi)出現(xiàn)，通常停藥后癥狀會完全消失。停藥后膽汁淤積的時間常會延長，可能是因為機體需要一段時間來修復(fù)、再生膽管細(xì)胞和恢復(fù)膽汁分泌功能[16]。

常見的引起膽汁淤積的藥物有抗生素類藥物、抗精神病藥和非甾體抗炎藥，其他藥物致膽汁淤積也偶有報道（見表2）。藥物性膽汁淤積的發(fā)病機制尚未清楚。目前認(rèn)為，藥物及其代謝物可能通過直接抑制膽汁運輸或改變間接過程（包括改變一些轉(zhuǎn)運蛋白，如BSEP，MDR3，MRP2，ABCB11 等的表達(dá)或定位）而造成膽汁淤積[19]。

表2 引起膽汁淤積的藥物

3.4 繼發(fā)性硬化性膽管炎（SSC）

SSC 屬罕見病，發(fā)病的重要原因是藥物引起的膽道異常[20]。GUDNASON 等[21]發(fā)現(xiàn)，與藥物性肝損傷患者相比，藥物性SSC 患者有更高的黃疸發(fā)生率（70%比23%，P=0.006 5），更高的ALP 值（551 U/L 比329 U/L，P =0.005 5）及更長的損傷恢復(fù)時間（152 d 比62 d，P ＜0.000 9），且多發(fā)于女性。血生化配合影像學(xué)和病理學(xué)檢查是其確診的重要依據(jù)。引起SSC 最常見的藥物是氯胺酮，患者主要表現(xiàn)為ALP 和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶異常升高、小葉間膽管淋巴細(xì)胞浸潤并伴有基底膜增厚[22]。抗腫瘤藥物，如多西他賽、紫杉醇、Nivolumab和Pembrolizumab 等也會引起SSC[23]。此外，甲巰咪唑、阿托伐他丁、莫西沙星等和一些中草藥造成SSC 也偶見報道[24]。

3.5 膽管癌

長期服用某些藥物后，會增加患膽管癌的風(fēng)險。PARK 等[25]進行的一項病例對照研究，共納入411 例膽管癌患者、893 例膽結(jié)石患者和786 例健康人，探討涉及甾體激素生物合成、代謝和轉(zhuǎn)運的9 個基因?qū)δ懝芟到y(tǒng)癌癥的影響。研究結(jié)果表明，使用口服避孕藥是患膽管癌的風(fēng)險因素之一，原因可能是長期使用激素藥物后導(dǎo)致相關(guān)基因發(fā)生變異，使激素代謝發(fā)生改變而增加膽管癌的風(fēng)險。此外，一項巢式病例對照研究結(jié)果顯示，長期使用質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）會增加患各型肝內(nèi)、肝外膽管癌的風(fēng)險[26]。PPIs 致患膽管癌風(fēng)險增加的作用機制目前尚不明確，盡管藥物誘發(fā)的膽管癌發(fā)生率很低，但由于膽管癌的惡性程度高、預(yù)后極差，需引起注意。

4 損傷治療

4.1 藥物治療

熊去氧膽酸（UDCA）是目前最常用的治療膽管損傷的藥物，能穩(wěn)定細(xì)胞膜，防止膽汁酸蓄積引起的細(xì)胞溶解，并抑制細(xì)胞凋亡；也可通過調(diào)節(jié)代謝酶和轉(zhuǎn)運蛋白，降低膽汁酸的細(xì)胞毒性；還能直接刺激膽管細(xì)胞分泌，調(diào)節(jié)膽管內(nèi)膽汁的流動，刺激HCO3-的分泌，從而有助于保持膽管的完整性[16]。據(jù)報道，其他藥物如奧貝膽酸、糖皮質(zhì)激素等對DIBDI 也有一定的療效[27]。

4.2 手術(shù)治療

對于藥物治療效果不佳的患者，還可通過置入膽道支架和膽管引流來緩解疾病癥狀和改善膽管狹窄[17]。肝移植治療是病情進展到晚期出現(xiàn)肝硬化和肝功能衰竭時的唯一選擇[28]。

5 結(jié)語

關(guān)于DIBDI 的報道近年來逐漸增加，其中抗生素、抗腫瘤藥和非甾體抗炎藥導(dǎo)致發(fā)病的頻率較高，不容忽視。但目前卻存在以下問題，人們常更重視藥物引起的肝臟不良反應(yīng)而忽略了其可能會導(dǎo)致的膽管損傷，提示需對DIBDI 給予更多關(guān)注；由于DIBDI 的發(fā)生不可預(yù)測，目前缺乏可靠的研究模型；DIBDI 的機制尚不明確，需科研人員進一步探究；除了UDCA，并無其他藥物被批準(zhǔn)用于治療膽管疾病，開發(fā)新型藥物迫在眉睫。因此，在臨床用藥過程中，需重視DIBDI。使用藥物時，需定期檢查肝功能指標(biāo)，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)DIBDI，需立即停藥并進行相應(yīng)治療。