疏肝解郁湯治療腦卒中后抑郁：一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放研究

李娟，陳磊，高振華

作者單位：馬鞍山十七冶醫(yī)院中醫(yī)科，安徽 馬鞍山243000

腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是與腦卒中事件相關(guān)，臨床表現(xiàn)抑郁心境的情感障礙性疾病。是腦卒中后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，國(guó)外發(fā)病率為20%～70%［1］，國(guó)內(nèi)的發(fā)生率約為32.2%［2］。研究表明，由于顱腦病變導(dǎo)致5-羥色胺能、腎上腺素能的神經(jīng)元遭到破壞，致使中樞神經(jīng)有關(guān)遞質(zhì)功能下降而致抑郁［3］。盡管目前臨床上有許多抗抑郁的西藥，但效果不理想，且存在不同程度的不良反應(yīng)［4］。本研究以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，認(rèn)為本病多為肝郁氣滯血瘀所致。針對(duì)此病機(jī)的立法處方，疏肝解郁湯治療PSD?，F(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料所有病例均為2017年6月至2018年6月在馬鞍山十七冶醫(yī)院就診的PSD病人，共60例。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。先查隨機(jī)數(shù)字表得出一組隨機(jī)數(shù)字分為兩組，病人按照就診順序規(guī)律地從密封、不透光的信封中抽取隨機(jī)號(hào)，從而進(jìn)入兩組。治療組、對(duì)照組各30例。兩組PSD病人的性別、年齡、病程及卒中分型分布等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組腦卒中后抑郁病人一般資料的比較

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) ①腦出血、腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《神經(jīng)病學(xué)》，并經(jīng)CT或MRI證實(shí)［5］；②卒中后抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國(guó)專家共識(shí)》［6］，漢密爾頓抑郁量表（HAMD）24項(xiàng)版總分≥8分。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中風(fēng)病及郁證診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照全國(guó)高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材第九版《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［7］。中醫(yī)辨證：氣滯血瘀證，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《氣滯血瘀證診斷量表》［8］。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合西醫(yī)PSD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)中風(fēng)病、郁證診斷標(biāo)準(zhǔn)；③中醫(yī)辨證屬氣滯血瘀證；④兩組病人均知情同意。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①年齡＜40歲或＞80歲；②各種原因不能完成試驗(yàn)者；③有嚴(yán)重肝腎功能損傷，心臟疾病。④不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.5治療方法兩組病人均接受常規(guī)的偏癱肢體功能訓(xùn)練、肌力訓(xùn)練、器械訓(xùn)練、針灸常規(guī)治療。

治療組PSD病人予以疏肝解郁湯治療。藥物：柴胡6 g×2包，香附10 g、郁金10 g、黃芪10 g、合歡皮10 g、赤芍10 g、川芎6 g、當(dāng)歸10 g、地龍10 g各1包，水沖服，每天1付，早晚各1次，共4周，選用廣東一方制藥有限公司提供的中藥顆粒劑（批號(hào)7122431）。并同時(shí)服用鹽酸氟西汀（百優(yōu)解，PATHEON FRANCE生產(chǎn)，禮來(lái)蘇州制藥有限公司分包裝，批號(hào)5545A，7706A，7723A等）20 mg，每天1次，持續(xù)4周。對(duì)照組僅服用鹽酸氟西汀（百優(yōu)解，PATHEON FRANCE生產(chǎn)，禮來(lái)蘇州制藥有限公司分包裝，批號(hào)5545A，7706A，7723A等）20 mg，每天1次，持續(xù)4周。

1.6評(píng)定方法

1.6.1HAMD 24項(xiàng)版，采取2人評(píng)定取平均值法，總分≥35分，為嚴(yán)重抑郁，總分≥20分為輕或中度抑郁，總分8～20分可能有抑郁，總分＜8分沒(méi)有抑郁癥狀。治療前、治療4周后各評(píng)定1次。

1.6.2蒙哥馬利—艾斯伯格抑郁量表（MADRS）10項(xiàng)版，極度抑郁評(píng)分≥35分，重度抑郁35分＞評(píng)分≥30分，中度抑郁30分＞評(píng)分≥22分，輕度抑郁22分＞評(píng)分≥12分，緩解期＜12分。治療前、治療4周后各評(píng)定1次。

1.6.3美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分 治療前、治療4周后各評(píng)定1次。分值越高提示神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。

1.6.4日常生活能力量表（ADL） 采用Barthel Index（BI）評(píng)定。對(duì)入組所有病人均治療前及治療4周后評(píng)定。分值越高，日常生活能力越好。

1.6.5中醫(yī)證候療效評(píng)定 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［9］，治愈：癥狀消失，情緒正常；好轉(zhuǎn)：癥狀減輕，情緒穩(wěn)定；未愈：癥狀情緒無(wú)改善。有效率＝（治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)。

1.7安全性指標(biāo)檢測(cè)全部病例治療前及治療4周后的血常規(guī)、大小便常規(guī)，肝、腎功能及心電圖檢查結(jié)果，詳細(xì)記錄治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以x±s表示，符合正態(tài)分布的資料，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1各項(xiàng)量表評(píng)分比較兩組病人各項(xiàng)量表評(píng)分治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與同組治療前比較，兩組治療后HAMD、MADRS及NIHSS各項(xiàng)分值均有下降，ADL評(píng)分升高，其中治療組變化更為明顯（P＜0.01）；治療4周后治療組HAMD、MADRS及NIHSS各項(xiàng)評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.01），ADL評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 兩組腦卒中后抑郁病人治療前與治療4周后病人各量表評(píng)分比較/（分，±s）

表2 兩組腦卒中后抑郁病人治療前與治療4周后病人各量表評(píng)分比較/（分，±s）

注：HAMD為漢密爾頓抑郁量表；MADRS為蒙哥馬利—艾斯伯格抑郁量表；NIHSS為美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表；ADL為日常生活能力量表

NIHSS評(píng)分HAMD評(píng)分MADRS評(píng)分ADL評(píng)分例數(shù)30 13.83±3.74 11.53±2.84 8.74 0.00 23.67±6.55 17.13±4.64 9.64 0.00 10.17±2.84 7.53±2.13 8.97 0.00 46.67±10.93 55.67±10.65-6.92 0.00 30組別對(duì)照組治療前治療后t值P值治療組治療前治療后t值P值兩組比較t，P值治療前治療后13.90±3.27 9.33±2.28 11.58 0.00 23.07±6.38 14.20±4.90 10.92 0.00 10.00±2.33 5.43±1.61 11.75 0.00 44.33±13.63 73.83±7.15-11.61 0.00 0.73，0.47-7.76，0.00-0.07，0.94 3.31，0.02 0.36，0.72 2.38，0.02 0.25，0.81 4.31，0.00

2.2中醫(yī)證候總有效率比較兩組病人治療后中醫(yī)證候總有效率比較，治療組的中醫(yī)證候改善較明顯（P＜0.05），結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 兩組腦卒中后抑郁病人治療后中醫(yī)證候改善情況比較

2.3安全性評(píng)價(jià)不良反應(yīng)發(fā)生率方面治療組發(fā)生惡心、腹脹各2例（13.33%）。對(duì)照組發(fā)生腹脹1例、頭昏1例（6.67%），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.74，P＝0.39），均經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失，未影響藥物繼續(xù)應(yīng)用。兩組治療前后肝、腎功能、血常規(guī)、大小便常規(guī)，及心電圖檢查結(jié)果等安全性檢測(cè)指標(biāo)，均未出現(xiàn)異常變化。

3 討論

PSD是腦卒中后常見(jiàn)并發(fā)癥，并公認(rèn)PSD為“器質(zhì)性精神障礙”。常表現(xiàn)為一系列抑郁癥狀及軀體癥狀，造成感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)功能缺損，在嚴(yán)重的情況下還可導(dǎo)致病人喪失勞動(dòng)與生活能力，更嚴(yán)重者有自傷、傷人現(xiàn)象，病人常不能配合治療，嚴(yán)重影響康復(fù)治療效果。目前臨床上多使用抗抑郁藥物如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥等治療，而這些藥物均存在不良反應(yīng)多、停藥后易復(fù)發(fā)等不足，而中醫(yī)藥治療卒中后抑郁則從根本治療，標(biāo)本兼治，具有明顯的特色優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)認(rèn)為PSD屬“郁證”范疇?！秲?nèi)經(jīng)》早已有關(guān)于五氣之郁的論述，明代虞摶《醫(yī)學(xué)正傳》首先采用“郁證”這一病癥名稱，并認(rèn)識(shí)到情志之郁為郁證的主要內(nèi)容。清代李用粹《證治匯補(bǔ)·郁證》亦云“郁證雖多，皆因氣不周流，法當(dāng)順氣為先”，《臨證指南醫(yī)案》中郁病治療已涉及疏肝理氣，活血通絡(luò)等治療法，王清任提出活血化瘀是治療郁證的重要治法［10］。PSD臨床表現(xiàn)除中風(fēng)病的典型表現(xiàn)外，常出現(xiàn)心情抑郁，情緒不寧，胸部滿悶，脅肋脹痛，或宜怒喜哭，或咽中如有異物梗阻等癥狀。其病因多為情志失調(diào)所致，病機(jī)主要為七情所傷，情志不遂，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，氣病及血，氣滯血瘀。故本課題組認(rèn)為肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀是本病主要病機(jī)，疏肝理氣，活血解郁是治療PSD的主要方法。

本研究疏肝解郁湯藥物組成：柴胡、香附、郁金、合歡皮、黃芪、赤芍、川芎、當(dāng)歸、地龍。方中柴胡、香附為君藥，具疏肝理氣之功，其中柴胡氣味芳香，性善疏散，入肝經(jīng)能疏肝解郁。郁金、合歡皮為臣藥，郁金具有活血行氣止痛，解郁清心之功效，其性輕揚(yáng)，能散郁滯，順逆氣，行氣解郁、涼血破瘀，《本草備要》謂郁金能“行氣解郁，涼心熱，散肝郁”。合歡皮，具有安神解郁之功效，其治療抑郁不舒之功效已被臨床廣泛應(yīng)用?！渡窠?jīng)本草經(jīng)》云合歡皮可“主安五臟，和心志，令人歡樂(lè)無(wú)憂”。郁金、合歡皮合用有疏肝調(diào)氣，安神解郁作用，并助柴胡香附解郁之功。黃芪、赤芍、川芎、當(dāng)歸為佐藥，黃芪尤具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、益氣活血、補(bǔ)益虛損之功效，可改善脾氣虧虛引起的疲倦乏力等癥狀，赤芍除血分郁熱，伍香附治療脅肋脹痛，情緒抑郁療效顯著。川芎能行散，行上可達(dá)巔頂，為血中之氣藥。且赤芍、川芎兩者存在活性上的差異，表現(xiàn)出一定的互補(bǔ)效應(yīng)［11］。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，補(bǔ)血，其氣輕而辛，故又能行血，滋養(yǎng)肝血改善肝陰不足達(dá)到疏肝解郁的作用，此四味佐藥不僅能益氣養(yǎng)血活血，氣行則血行，氣虛則推血無(wú)力，故益氣以助力，且對(duì)方中香附之行氣、耗血散氣起到補(bǔ)益其氣血虧耗之功效。地龍為使藥，取其通經(jīng)活絡(luò)之效，地龍配川芎可暢通腦絡(luò)，通達(dá)氣血，可用于氣虛血滯，半身不遂等癥，常與黃芪，川芎，當(dāng)歸等配伍。全方諸藥配伍共奏疏肝理氣、活血解郁之效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，柴胡具有多成分、多靶點(diǎn)的抗抑郁作用特點(diǎn)［12］。香附揮發(fā)油可能通過(guò)增加海馬單胺類遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）水平、調(diào)節(jié)中樞膽堿能系統(tǒng)，從而可以改善慢性束縛應(yīng)激小鼠焦慮行為［13］。郁金分布在石油醚和乙酸乙酯部位的活性成分具有抗抑郁作用［14］。合歡皮含有皂苷、鞣質(zhì)等，具有鎮(zhèn)靜作用，黃芪提取物對(duì)局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠有一定的保護(hù)作用［15］。赤芍具有抑制血管平滑肌收縮，抗血小板聚集，預(yù)防血栓形成，增加腦血流量，也有對(duì)中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用。另外川芎、赤芍可降低急性腦梗死大鼠Nogo-A/NgR/RhoA/ROCK mRNA相對(duì)表達(dá)量［16］。也有研究表明柴胡與白芍藥的聯(lián)用明顯有抗抑郁作用［17］。當(dāng)歸水提取物具有抗抑郁作用［18］。地龍含有蚓激酶，研究證實(shí)蚓激酶具有抗血栓作用［19］，并且蚓激酶治療腦梗死病人療效好，安全性高，并發(fā)癥少［20］。

本研究結(jié)果表明，疏肝解郁湯聯(lián)合氟西汀既可以改善PSD病人臨床癥狀，減輕PSD病人神經(jīng)功能缺損，又能改善中醫(yī)證候，提高病人日常生活活動(dòng)能力。優(yōu)于單純的氟西汀對(duì)照組，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，安全性高，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。