肝型肝豆狀核變性病人血尿酸水平變化及其與肝功能和凝血常規(guī)指標相關性研究

郝文杰，楊文明

作者單位：1安徽中醫(yī)藥大學研究生院，安徽 合肥230031；

2安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病科，安徽 合肥230031

肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD），又稱威爾遜病（Wilson disease，WD），于1912年由Samuel A.K.Wilson首先系統(tǒng)描述，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾?。?］。目前該病在中國、日本等亞洲國家發(fā)病率相對較高，歐美國家發(fā)病率較低。本病的患病率各國報道不一，大多在1/10萬～1/3萬，人群攜帶者約為1/90［2］。我國流行病學調查研究表明，HLD的發(fā)病率達到1.96/10萬，患病率約為5.87/10萬［3］。根據(jù)病人臨床表現(xiàn)本病可以分為腦型HLD、肝型HLD、其他型和混合型四型［4］。本病除了銅代謝障礙之外，往往還存在著體內其他物質代謝的異常。為了觀察其變化、揭示臨床意義，現(xiàn)將研究觀察的50例肝型HLD病人血尿酸水平的變化及其與肝功能和凝血常規(guī)指標之間的相關性結果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2017年8月至2018年8月就診于安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病中心肝型HLD病人50例，作為HLD組；選取健康人群30例作為健康組。納入的50例HLD病人均符合肝型HLD的診斷標準：疾病HLD診斷標準參照國家衛(wèi)生和計劃生育委員會“十三五”規(guī)劃教材《神經病學》［4］第2版中的診斷標準，臨床分型標準采用《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》［5］中肝型診斷標準。HLD組：男27例，女23例，年齡（10.1±3.2），范圍為7～15歲，病程（0.8±0.1），范圍為0.5～1.0年，并且根據(jù)Child-Pugh肝功能分級標準［6］，按照病情的程度分為輕度21例；中度18例；重度11例。健康組：男16例，女14例，年齡（11.1±4.5）歲，范圍為7～15歲。兩組人群的性別比例、年齡構成經檢驗差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.01）。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2納入標準（1）符合HLD的診斷標準；（2）符合肝型HLD的診斷標準；（3）符合肝功能Child-Pugh分級標準；（4）年齡＜15歲；（5）病人或近親屬簽署知情同意書者。

1.3排除標準（1）排除腦型、及其他型HLD的病人；（2）年齡≥15歲；（3）繼發(fā)性肝損害的；（4）有嚴重心、腎功能不全及有精神癥狀者。

1.4觀察指標入組研究對象均在空腹10 h以上，于住院次日空腹，采靜脈血查下述血指標。（1）血尿酸；（2）肝功能：天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素、白蛋白；（3）凝血常規(guī)：凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）；（4）臨床表現(xiàn)：有無黃疸、腹水、肝性腦病。

1.5統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以x±s形式表示，兩組數(shù)據(jù)的比較采用兩獨立樣本t檢驗；三組數(shù)據(jù)的比較采用單因素方差分析，當方差分析結果表明差異有統(tǒng)計學意義時，再進一步采用SNK法進行兩兩比較。相關性分析采用Pearson相關分析。P＜0.05（兩兩比較時P＜0.01）為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1HLD組中血尿酸水平的變化與健康組比較與健康組（257.1±47.53）μmol/L相比，HLD組中血尿酸水平（127.28±25.55）μmol/L顯著降低（t＝-15.9，P＜0.01）。

2.2HLD組中不同病情程度病人血尿酸水平之間比較HLD組中輕、中、重度三種不同病情程度之間血尿酸的水平（150.24±21.27）μmol/L、（117.33±9.37）μmol/L和（99.73±5.02）μmol/L明顯不同，隨著病情程度的加重，血尿酸的水平逐漸降低（F＝23.20，P＜0.01）。

2.3HLD組中肝功能、凝血常規(guī)指標的變化與健康組比較與健康組相比，HLD組中AST、ALT及PT水平顯著升高（P＜0.05）；總膽紅素、白蛋白、APTT、TT及FIB水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.4HLD組中不同病情程度病人肝功能、凝血常規(guī)指標水平之間比較HLD組中輕、中、重度三種不同病情程度之間AST、ALT及PT的水平明顯不同，隨著病情程度的加重，其水平逐漸升高（P＜0.05）。詳見表2。

2.5HLD組中血尿酸水平與肝功能、凝血常規(guī)指標Pearson相關分析HLD組中血尿酸水平變化與肝功能、凝血常規(guī)指標存在的相關性：血尿酸與AST存在高度負相關（P＜0.05），與ALT及PT存在中度負相關（P＜0.05），與總膽紅素存在低度負相關（P＜0.05）；與白蛋白存在中度正相關（P＜0.05）。詳見表3。

表3 肝豆狀核變性（HLD）組中病人血尿酸水平與肝功能、凝血常規(guī)指標的Pearson相關分析

表1 肝豆狀核變性（HLD）組與健康組肝功能、凝血常規(guī)水平的變化比較/±s

表1 肝豆狀核變性（HLD）組與健康組肝功能、凝血常規(guī)水平的變化比較/±s

注：AST為天冬氨酸氨基轉移酶，ALT為丙氨酸氨基轉移酶，PT為凝血酶原時間，APTT為活化部分凝血活酶時間，TT為凝血酶時間，F(xiàn)IB為纖維蛋白原

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表2 肝豆狀核變性（HLD）組中不同病情程度病人肝功能、凝血常規(guī)水平之間比較/±s

表2 肝豆狀核變性（HLD）組中不同病情程度病人肝功能、凝血常規(guī)水平之間比較/±s

注：AST為天冬氨酸氨基轉移酶，ALT為丙氨酸氨基轉移酶，PT為凝血酶原時間，APTT為活化部分凝血活酶時間，TT為凝血酶時間，F(xiàn)IB為纖維蛋白原。與輕度相比較，aP＜0.01；與中度相比較，bP＜0.01

組別輕度組中度組重度組F值P值FIB/（g/L）3.08±0.56 2.84±0.58 2.24±0.36 2.13 0.34例數(shù)21 18 11 AST/（U/L）33.57±5.36 43.66±2.89a 61.45±6.11ab 121.08＜0.01 ALT/（U/L）37.29±4.10 48.22±5.29a 74.01±9.44ab 134.69＜0.01總膽紅素/（μmol/L）11.29±3.12 9.89±2.63 19.09±2.02ab 42.05＜0.01白蛋白/（g/L）43.71±3.96 41.83±2.26 33.00±4.02ab 36.16＜0.01 PT/s 14.05±2.36 15.67±1.94a 18.91±2.07ab 18.41＜0.01 APTT/s 30.71±4.23 29.89±5.24 29.82±5.51 0.19 0.83 TT/s 11.60±2.89 12.27±0.65 13.34±1.39 3.04 0.12

3 討論

肝型HLD病人最主要的臟器損害在肝臟，其次有可能潛在的影響到腎臟［7］。肝臟是人體進行銅離子代謝的主要器官，HLD病人由于ATP7B基因突變，不能驅除體內過剩的銅［8］。隨著時間的推移銅離子在肝細胞內的沉積逐漸增多，從而出現(xiàn)肝細胞的變性壞死［9］。電鏡下可見肝細胞內線粒體嵴消失、質體致密、粗面內質網斷裂［10］。腎臟受損的主要表現(xiàn)為銅離子在近端腎小管和腎小球堆積，導致腎小管，尤其是近端腎小管上皮細胞受損［11］。電鏡下可見近端曲小管上皮細胞的間隙顯著變大，腎小管上皮細胞線粒體出現(xiàn)不同程度的密度增加，部分中心呈空泡樣變性，嵴模糊不清［12］。

血尿酸的生成與代謝在體內處于動態(tài)平衡［13］。體內尿酸的合成途徑主要嘌呤代謝在肝臟內進行一系列的氧化反應而生成。其中最主要的步驟為次黃嘌呤核苷酸（IMP）肝臟中進行三步氧化反應，依次生成次黃嘌呤、黃嘌呤、尿酸［14］。研究表明，肝臟損傷的程度越大，酶的活性將越低，尿酸的生成將越少［15］。人體內尿酸的代謝途徑主要由腎臟代謝通過尿液排出體外，少數(shù)通過糞便和汗液排出［16］。其中經過腎臟代謝時，部分尿酸會通過腎小管的重吸收功能回到血液中。此過程主要由腎小管中的尿酸鹽轉運體——URAT1參與，該蛋白只特異地表達在腎臟近曲小管上皮細胞的刷狀緣側，負責大部分的腎小管上皮細胞對尿酸的重吸收，該過程是一個主動運輸?shù)倪^程，需要消耗線粒體中所提供的能量［17］。腎小管上皮細胞的受損，基膜增厚，細胞刷狀緣消失，結構紊亂，會影響URAT1對血尿酸的跨膜運輸；細胞質內線粒體密度增加，導致線粒體合成的ATP減少，進而會影響對尿酸的主動運輸過程［18］。相關文獻報道，HLD病人腎臟受損時，其血尿酸的水平減低［19］。

本研究觀察了50例肝型HLD病人血尿酸水平變化及其與肝功能和凝血常規(guī)指標相關性。HLD組與健康組相比，血尿酸的水平顯著降低，AST、ALT及PT的水平均顯著增高；HLD組中不同程度病情病人的血尿酸、AST、ALT及PT水平的差異有統(tǒng)計學意義，重度組中總膽紅素及白蛋白的水平與輕、中度組相比差異有統(tǒng)計學意義；血尿酸與AST存在高度負相關，與ALT及PT存在中度負相關，與總膽紅素存在低度負相關，與白蛋白存在中度正相關；肝臟受損程度的越重，血尿酸的水平越低。因此血尿酸水平的變化可以間接反映肝型HLD的肝功能損害的程度。從某種程度上來說，肝型HLD病人血尿酸的水平的變化可以間接的作為病情的評判指標之一，提示我們臨床醫(yī)生對肝型HLD病人血尿酸水平變化的觀察有著重要的意義。