腦脊液降鈣素原在開顱術(shù)后發(fā)熱病人顱內(nèi)感染早期診治中的價(jià)值

黃格，施正生，趙鵬，查正江，方暉，李志宏

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院神經(jīng)外科，安徽 安慶246000

開顱術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥之一，而細(xì)菌性感染最為常見［1］。相關(guān)研究顯示，我國開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生率約為2.6%［2］，其高致殘率和高死亡率直接影響病人預(yù)后［3］，且隨著耐藥菌株的增加，治療更加困難。發(fā)熱是開顱術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染最為常見的早期癥狀之一，但其沒有特異性。目前臨床診斷顱內(nèi)感染的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是病原學(xué)檢測，主要通過腦脊液培養(yǎng)，但其耗時(shí)往往需要3～4 d甚至更久，臨床應(yīng)用有局限性［4］?，F(xiàn)國內(nèi)外關(guān)于血清降鈣素原的研究已較為廣泛，大量研究顯示其對(duì)于各種細(xì)菌性感染是一種敏感性和特異性都很高的炎癥指標(biāo)［5］。但對(duì)于腦脊液中降鈣素原的研究尚不深入，尤其對(duì)于開顱術(shù)后發(fā)熱的病人能否早期確診為顱內(nèi)細(xì)菌性感染方面的相關(guān)研究更為少見，有待進(jìn)一步探討。本研究試圖通過實(shí)驗(yàn)證明監(jiān)測腦脊液降鈣素原對(duì)開顱術(shù)后圍術(shù)期（術(shù)后7 d）內(nèi)發(fā)熱病人診斷顱內(nèi)感染的臨床價(jià)值。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）各種急、慢診開顱手術(shù)病人；（2）術(shù)后7 d內(nèi)持續(xù)發(fā)熱病人；（3）體溫＞38.5℃；（4）簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肺部、泌尿系統(tǒng)等除神經(jīng)系統(tǒng)外其他部位感染病人；（2）惡性腫瘤和免疫系統(tǒng)缺陷病人；（3）術(shù)前出現(xiàn)發(fā)熱；（4）極重型創(chuàng)傷或有中樞性高熱病人。統(tǒng)計(jì)在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院神經(jīng)外科1年（2018年2月至2019年1月）內(nèi)接受開顱手術(shù)病人960例，其中符合條件的發(fā)熱病人94例。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2實(shí)驗(yàn)室檢測采集腦脊液及周圍靜脈血標(biāo)本。通過以下方法獲得腦脊液樣本：（1）腦室引流；（2）腰大池引流；（3）腰椎穿刺。所有樣本均在無菌條件下采集。將采集的腦脊液標(biāo)本進(jìn)行以下檢查：腦脊液性狀、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白含量、葡萄糖含量、氯含量、腦脊液降鈣素原含量和腦脊液細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)。采集的血標(biāo)本檢測血常規(guī)和血清降鈣素原含量。腦脊液白細(xì)胞采用手工鏡檢法；腦脊液蛋白含量和腦脊液糖含量分別采用比色法和己糖激酶法，兩者所用的儀器為羅氏cobas c701；腦脊液氯含量用選擇性電極法，所用的儀器為羅氏cobas ISE；腦脊液降鈣素原和血清降鈣素原采用電化學(xué)發(fā)光法，所使用的儀器為羅氏cobas e602。

1.3顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)［6-7］，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)具體情況，列出以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）病史和臨床表現(xiàn)：有開顱手術(shù)和/或存在開放性創(chuàng)傷等血腦屏障遭受破壞的病史，有持續(xù)（＞3 d）發(fā)熱（體溫＞38.5℃）、頭痛或伴有腦膜刺激征，有不典型的神經(jīng)精神癥狀；（2）腦脊液檢查：腰穿壓力＞200 mmH2O，腦脊液混濁、黃變、膿液樣，腦脊液白細(xì)胞＞500×106/L，多核白細(xì)胞比例＞70%；葡萄糖定量＜2.5 mmol/L，蛋白定量＞0.45 g/L；（3）血清白細(xì)胞＞10.0×109/L或中性粒細(xì)胞比例＞80%；（4）腦脊液細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果陽性。符合上述（1）、（2）兩條，即可確診，如（1）、（2）條不典型，參考（3）、（4）條陽性結(jié)果可作出診斷。

1.4研究對(duì)象分組針對(duì)圍術(shù)期發(fā)熱病人中懷疑顱內(nèi)感染者，經(jīng)驗(yàn)性予以抗生素治療，并在24 h內(nèi)獲取首次腦脊液等標(biāo)本。在此后一周持續(xù)監(jiān)測病人臨床表現(xiàn)、腦脊液降鈣素原以及其他相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，根據(jù)顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，判斷為顱內(nèi)感染者40例，納入感染組；非顱內(nèi)感染者54例，納入非感染組。對(duì)已確診為顱內(nèi)感染者（即感染組），根據(jù)感染程度及細(xì)菌學(xué)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗生素治療方案。持續(xù)監(jiān)控治療至一周時(shí)間，觀察感染組病人，其中顱內(nèi)感染癥狀和實(shí)驗(yàn)檢查參數(shù)有改善的病人24例，列為感染控制組；仍有臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)未改善甚至加重者16例，列為感染未控制組。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用成組t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)觀測資料行重復(fù)測量資料的方差分析，表示為x±s；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用受試者工作特征曲線（ROC）分析腦脊液降鈣素原、腦脊液白細(xì)胞、血清降鈣素原、血清白細(xì)胞、腦脊液糖含量、腦脊液氯含量、腦脊液蛋白含量對(duì)開顱術(shù)后發(fā)熱病人發(fā)生顱內(nèi)感染的診斷價(jià)值。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1感染組和非感染組一般情況比較兩組在性別、年齡、手術(shù)時(shí)間、病因比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 開顱術(shù)后發(fā)熱病人顱內(nèi)感染組和非感染組一般情況比較

2.2感染組和非感染組術(shù)后發(fā)熱第1天各指標(biāo)特征經(jīng)檢驗(yàn)，感染組與非感染組各指標(biāo)比較，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中感染組血清降鈣素原、腦脊液降鈣素原、血清白細(xì)胞、腦脊液白細(xì)胞、腦脊液蛋白含量均明顯高于非感染組（P＜0.05）。感染組腦脊液糖含量、氯含量明顯低于非感染組（P＜0.05）。見表2。

表2 開顱術(shù)后發(fā)熱病人顱內(nèi)感染組和非感染組術(shù)后發(fā)熱第1天各指標(biāo)特征/±s

表2 開顱術(shù)后發(fā)熱病人顱內(nèi)感染組和非感染組術(shù)后發(fā)熱第1天各指標(biāo)特征/±s

指標(biāo)血清降鈣素原/（μg/L）腦脊液降鈣素原/（μg/L）血清白細(xì)胞/（×109/L）腦脊液白細(xì)胞/（×106/L）腦脊液糖含量/（mmol/L）腦脊液氯含量/（mmol/L）腦脊液蛋白含量/（g/L）非感染組（n＝54）0.39±0.28 0.26±0.27 11.48±5.60 338.73±270.36 3.16±0.82 120.09±8.56 0.69±0.36感染組（n＝40）0.64±0.38 0.62±0.32 17.99±8.38 612.16±251.49 2.22±0.76 112.01±9.90 1.34±0.68 t值3.514 5.905 4.259 4.993 5.667 4.232 5.501 P值0.001 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3發(fā)熱第1天各炎癥指標(biāo)早期診斷開顱術(shù)后發(fā)熱病人顱內(nèi)感染的效能以感染組為陽性樣本（n＝40），以非感染組為陰性樣本（n＝54），建立各炎癥指標(biāo)（腦脊液降鈣素原、腦脊液白細(xì)胞、血清降鈣素原、血清白細(xì)胞、腦脊液糖含量、腦脊液氯含量、腦脊液蛋白含量）的ROC診斷分析模型。經(jīng)ROC分析知：腦脊液降鈣素原對(duì)早期診斷開顱術(shù)后發(fā)熱病人顱內(nèi)感染有較高的預(yù)測價(jià)值，其曲線下面積為0.861，在其理論閾值點(diǎn)處，靈敏度為92.5%，特異度為72.2%，診斷準(zhǔn)確率明顯高于其他指標(biāo)。分析結(jié)果見表3，ROC分析曲線見圖1，2。

表3 開顱術(shù)后發(fā)熱病人發(fā)熱第1天各炎癥指標(biāo)診斷顱內(nèi)感染的效能

2.4感染控制組和感染未控制組腦脊液降鈣素原值的動(dòng)態(tài)比較發(fā)熱第3天感染控制組腦脊液降鈣素原值比第1天明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.026），且之后感染控制組腦脊液降鈣素原值進(jìn)一步下降；而感染未控制組腦脊液降鈣素原持續(xù)保持在較高水平；自發(fā)熱第3天起，感染控制組腦脊液降鈣素原值均低于未控制組（P＜0.05）。見表4。

表4 開顱術(shù)后發(fā)熱病人顱內(nèi)感染控制組和感染未控制組腦脊液降鈣素原值的動(dòng)態(tài)比較/（μg/L，±s）

表4 開顱術(shù)后發(fā)熱病人顱內(nèi)感染控制組和感染未控制組腦脊液降鈣素原值的動(dòng)態(tài)比較/（μg/L，±s）

注：與同組發(fā)熱第1天比較，aP＜0.05；與同時(shí)間點(diǎn)感染未控制組比較，bP＜0.05

組別感染未控制組感染控制組時(shí)間F，P值組間F，P值交互F，P值例數(shù)16 24發(fā)熱第1天0.67±0.25 0.59±0.37發(fā)熱第3天0.70±0.28 0.42±0.21ab發(fā)熱第5天0.73±0.20 0.35±0.13ab發(fā)熱第7天0.71±0.27 0.27±0.14ab 4.691，0.007 34.079，0.000 7.797，0.000

3 討論

顱內(nèi)細(xì)菌性感染，也稱化膿性腦膜炎，作為院內(nèi)感染，外科開顱手術(shù)則是其主要原因：一是術(shù)中顱腔開放，直接與空氣、物品接觸，導(dǎo)致感染；二是手術(shù)同時(shí)伴隨血腦屏障不同程度的破壞，導(dǎo)致其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫功能下降，易使身體其它部位的感染血行播散而致，是為間接感染；三是長時(shí)間擺放的引流管道以及鞘內(nèi)注射等污染感染。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，無菌技術(shù)不斷提高，開顱術(shù)后顱內(nèi)感染發(fā)生率較前有所下降，但臨床工作中仍有一定比例發(fā)生顱內(nèi)感染［8］。相關(guān)研究表明，手術(shù)時(shí)間長、留置引流管、人工材料植入、腦脊液漏、糖尿病、高血壓病史等均是危險(xiǎn)因素［9］。

發(fā)熱是開顱術(shù)后顱內(nèi)感染最早、最直觀的臨床指標(biāo)之一。根據(jù)發(fā)熱是否由感染引起可分為感染性發(fā)熱和非感染性發(fā)熱。其中感染性發(fā)熱對(duì)病人病情及預(yù)后影響更大［10］。非感染性發(fā)熱中以術(shù)后吸收熱最為常見，多因術(shù)中操作導(dǎo)致壞死組織及其分泌的物質(zhì)、以及崩解的紅細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)后刺激免疫細(xì)胞釋放內(nèi)源性致熱源引起［11］。典型的術(shù)后吸收熱范圍多在37.5～38.5℃之間，極少有達(dá)到39℃以上［12］，但都時(shí)間短暫。顱內(nèi)感染病人多表現(xiàn)為持續(xù)熱型，但其在感染初期，也可能表現(xiàn)為中低熱，與術(shù)后吸收熱難以鑒別。所以在實(shí)際臨床工作中，根據(jù)發(fā)熱本身的特征來診斷顱內(nèi)感染十分困難。

早在1993年，Assicot等［13］首次提出血清降鈣素原與全身感染性疾病密切相關(guān)。此后有關(guān)血清降鈣素原的大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究日漸增多。當(dāng)機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染，比如膿毒癥、敗血癥時(shí)，血清降鈣素原水平顯著增高［14］，其濃度可達(dá)正常水平的數(shù)倍甚至數(shù)萬倍。而在非細(xì)菌性感染病人的血液中僅維持在正常范圍或者稍有升高［15-16］。Li等［17］研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素原是區(qū)分細(xì)菌性腦炎和其他類型腦炎最好的指標(biāo)。血清降鈣素原目前已在細(xì)菌性感染的診斷、治療領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用［18-20］。正常生理?xiàng)l件下降鈣素原由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生，在健康人群或非細(xì)菌感染者中微乎其微［21-22］。而在細(xì)菌感染時(shí)，甲狀腺C細(xì)胞受細(xì)菌內(nèi)毒素刺激，迅速合成降鈣素原并向血液中分泌，使得血清降鈣素原升高。但在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺切除病人發(fā)生感染時(shí)，其血清降鈣素原仍可升高，因此證明降鈣素原不僅可以由甲狀腺產(chǎn)生，也可由其他的器官或組織產(chǎn)生。相關(guān)研究證實(shí)，神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可合成降鈣素原［23］。以上理論為本實(shí)驗(yàn)的可行性提供了依據(jù)，從理論上佐證了腦脊液中降鈣素原的升高對(duì)診斷顱內(nèi)細(xì)菌性感染可能有更高的特異性。

通過本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，感染組腦脊液降鈣素原水平在發(fā)熱后第1天顯著高于非感染組，該結(jié)果表明腦脊液降鈣素原水平對(duì)于開顱術(shù)后發(fā)熱病人發(fā)生顱內(nèi)感染的早期診斷是有價(jià)值的。此研究結(jié)果與先前的相關(guān)研究一致［24］。同時(shí)，我們將腦脊液降鈣素原與診斷顱內(nèi)感染的傳統(tǒng)指標(biāo)通過ROC曲線的綜合分析得出：腦脊液降鈣素原的診斷準(zhǔn)確率在幾個(gè)研究指標(biāo)中最高，可以作為開顱術(shù)后早期診斷顱內(nèi)感染的最佳指標(biāo)。

在術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱的第1、3、5、7天持續(xù)監(jiān)測腦脊液降鈣素原的動(dòng)態(tài)變化發(fā)現(xiàn)：隨著感染控制組的感染癥狀緩解，腦脊液降鈣素原值也呈逐漸下降趨勢，直至較低水平；而感染未控制組腦脊液降鈣素原值仍持續(xù)保持在較高水平。該結(jié)果表明：腦脊液降鈣素原值或值的變化趨勢可輔助判斷顱內(nèi)感染的嚴(yán)重程度及病情變化，從而判斷當(dāng)前選用的抗感染治療方案是否理想，可將其作為是否需要調(diào)整抗生素的一項(xiàng)參考指標(biāo)，指導(dǎo)治療。該結(jié)果與相關(guān)報(bào)道提出的“監(jiān)測降鈣素原水平可以正確指導(dǎo)抗生素的使用”［25］相一致。

本研究的不足之處如下：首先是樣本量偏小，統(tǒng)計(jì)結(jié)果和實(shí)際可能存在一定的差異，且發(fā)熱病人發(fā)熱時(shí)間長短不一，同一病人發(fā)熱因素復(fù)雜多元，難以完全排除干擾，對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能有一定影響。另外，過高的腦脊液降鈣素原值也可能提示合并有其他系統(tǒng)的感染，需要特別注意識(shí)別和排除。

綜上所述，與其他炎癥指標(biāo)相比，監(jiān)測腦脊液降鈣素原水平，可以為開顱術(shù)后發(fā)熱病人發(fā)生顱內(nèi)感染提供更準(zhǔn)確的更早的診斷依據(jù)；監(jiān)測腦脊液降鈣素原水平的動(dòng)態(tài)變化可進(jìn)一步指導(dǎo)臨床抗生素使用，當(dāng)腦脊液降鈣素原水平明顯和/或持續(xù)升高時(shí)，則提示顱內(nèi)感染程度重，目前抗感染治療方案不理想，應(yīng)考慮提高所選用抗生素的檔次和強(qiáng)度，從而為術(shù)后顱內(nèi)感染的治療提供更精準(zhǔn)的方案。

（本文圖1，2見插圖6-4）

圖1 開顱術(shù)后發(fā)熱病人發(fā)熱第1天血清降鈣素原、腦脊液降鈣素原、血清白細(xì)胞、腦脊液白細(xì)胞和腦脊液蛋白含量的受試者工作特征曲線（ROC）

圖2 開顱術(shù)后發(fā)熱病人發(fā)熱第1天腦脊液糖含量和腦脊液氯含量的受試者工作特征曲線（ROC）