胸腔積液中CEA、CYFA21-1、NSE和SCC水平在良惡性胸腔積液的診斷價(jià)值*

王 茜，董惠霞，夏 睿，嚴(yán) 虹

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院(胸科院區(qū))檢驗(yàn)科，江蘇南京 210029)

臨床上，心源性、代謝性疾病，感染及惡性腫瘤是引起胸腔積液的主要病因[1]。惡性胸腔積液是指原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤或其他部位的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至胸膜引起的積液，其中肺癌最為常見，約占惡性胸腔積液的1/3[2]。本研究通過測(cè)定肺癌患者與良性胸腔積液患者在血清、胸腔積液中癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)的水平，擬評(píng)價(jià)腫瘤標(biāo)志物對(duì)于良惡性胸腔積液患者輔助診斷的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2018年6月本院住院患者156例為研究對(duì)象。其中惡性胸腔積液患者87例為惡性組，包括鱗癌11例，小細(xì)胞肺癌14例，腺癌62例；良性胸腔積液患者69例為良性組，包括結(jié)核性胸膜炎35例，肺炎9例，心功能不全9例，膿胸7例，冠心病5例，擴(kuò)張性心肌病3例，慢性阻塞性肺疾病1例。惡性胸腔積液患者中男57例，女30例，平均年齡(63.24±13.21)歲；良性胸腔積液患者中男52例，女17例，平均年齡(58.00±20.21)歲。惡性組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)胸腔穿刺、閉式胸膜活檢術(shù)、內(nèi)科胸腔鏡、開胸活檢、支氣管鏡活檢等確定檢測(cè)出腫瘤細(xì)胞存在的患者；(2)胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的患者；(3)病歷資料記錄完整；(4)肝、腎功能無明顯異常，無其他并發(fā)癥。惡性組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無明確的病理組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)診斷；(2)合并其他系統(tǒng)腫瘤、其他系統(tǒng)腫瘤史或其他系統(tǒng)腫瘤轉(zhuǎn)移所致肺癌患者；(3)肝、腎功能嚴(yán)重異?；蚧加醒合到y(tǒng)疾病患者；(4)病歷資料記錄不完整。良性組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)核性胸膜炎，胸膜病理見結(jié)核性肉芽腫和(或)干酪樣壞死，胸膜組織中找到抗酸桿菌胸腔積液培養(yǎng)出抗酸桿菌；(2)膿胸，胸膜病理見纖維性增生，大量淋巴、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，并見大量炎性滲出物，同時(shí)胸腔積液的細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類結(jié)果異常；(3)心功能不全，對(duì)患者根據(jù)美國紐約心臟病學(xué)會(huì)分級(jí)進(jìn)行評(píng)估。良性組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無明確的病理組織診斷；(2)細(xì)菌學(xué)等實(shí)驗(yàn)室檢查無法提供佐證；(3)有明確診斷的肝腎疾病患者或下腔靜脈綜合征患者；(4)病歷資料記錄不完整。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知屬同意書。

1.2儀器與試劑 CEA、CYFRA21-1和NSE使用電化學(xué)發(fā)光儀進(jìn)行檢測(cè)，購自美國羅氏公司，型號(hào)Cobas E601；SCC檢測(cè)使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，購自中國深圳新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程有限公司，型號(hào)Maglumi 1000。

CEA、CYFRA21-1、NSE均使用羅氏公司專用試劑。SCC使用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀配套試劑。儀器已經(jīng)過性能測(cè)試，每次開機(jī)確保質(zhì)控合格再納入數(shù)據(jù)。

1.3方法

1.3.1胸腔積液檢測(cè) 患者經(jīng)穿刺、活檢等方法采集胸腔積液5 mL入肝素抗凝管送檢。收到胸腔積液標(biāo)本后按3 500 r/min離心5 min，取上清2 mL，上機(jī)待檢。

1.3.2血清檢測(cè) 患者清晨空腹抽取靜脈血3～4 mL入帶分離膠的真空采血管送檢，收到標(biāo)本在其自然凝固后按3 500 r/min離心5 min后分離血清2 mL，上機(jī)待檢。如無法立刻上機(jī)檢測(cè)，則凍入-80 ℃冰箱。

1.3.3陽性判斷標(biāo)準(zhǔn) 當(dāng)CEA>8 ng/mL，CYFRA21-1>3.3 ng/mL，NSE>20 ng/mL，SCC>2.5 ng/mL判為陽性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分布經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)為非正態(tài)分布，故采用中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25～P75)]表示。2組間腫瘤標(biāo)志物水平比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較則采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，兩兩比較則經(jīng)Bonferroni法校正。同一患者血清與胸腔積液腫瘤標(biāo)志物水平比較則采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)。兩組間陽性率比較采用χ2檢驗(yàn)，多組間陽性率比較及兩兩比較則采用χ2檢驗(yàn)和Fisher確切概率法。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者胸腔積液中4種腫瘤標(biāo)志物水平比較 惡性組胸腔積液中CEA、CYFRA21-1和NSE的水平明顯高于良性組胸腔積液中相應(yīng)指標(biāo)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組SCC水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者胸腔積液中4種腫瘤標(biāo)志物水平比較[M(P25～P75)，ng/mL]

2.2兩組患者胸腔積液中4種腫瘤標(biāo)志物陽性率比較 惡性組胸腔積液中CEA、NSE的陽性率明顯高于良性組胸腔積液中CEA、NSE的陽性率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組CYFRA21-1、SCC陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3不同病理類型肺癌胸腔積液中4種腫瘤標(biāo)志物水平比較 將惡性組的患者按照病理類型細(xì)分為鱗癌、腺癌、小細(xì)胞肺癌3種病理類型，分別與良性組進(jìn)行4種腫瘤標(biāo)志物水平的比較。鱗癌組、腺癌組、小細(xì)胞肺癌組惡性胸腔積液中CEA水平明顯高于良性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；鱗癌組和腺癌組胸腔積液中CYFRA21-1水平明顯高于良性組和小細(xì)胞肺癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。小細(xì)胞肺癌組胸腔積液中NSE水平明顯高于良性組、鱗癌組和腺癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。鱗癌組胸腔積液中SCC水平雖高于其他3組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4胸腔積液中不同病理類型4種腫瘤標(biāo)志物水平陽性率比較 CEA和NSE陽性率在鱗癌組、腺癌組、小細(xì)胞肺癌組中都高于良性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，小細(xì)胞肺癌組NSE陽性率高于腺癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表2 兩組患者胸腔積液中4種腫瘤標(biāo)志物陽性率比較[n(%)]

表3 不同病理類型肺癌胸腔積液中4種腫瘤標(biāo)志物水平比較[M(P25～P75)，ng/mL]

注：與良性組相比，aP<0.05；與小細(xì)胞肺癌組相比，bP<0.05。

表4 不同病理類型肺癌胸腔積液中4種腫瘤標(biāo)志物陽性率比較[n(%)]

注：與良性組相比，aP<0.05；與小細(xì)胞肺癌組相比，bP<0.05。

2.5惡性組胸腔積液與血清中4種腫瘤標(biāo)志物水平比較 惡性組胸腔積液中CEA、CYFRA21-1、SCC的水平顯著高于血清中相應(yīng)指標(biāo)水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而惡性組胸腔積液NSE水平雖高于血清NSE水平，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

2.6不同病理類型肺癌胸腔積液與血清中4種腫瘤標(biāo)志物水平比較 在鱗癌組中，胸腔積液中CYFRA21-1、SCC水平皆明顯高于血清相應(yīng)指標(biāo)水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在腺癌組中除NSE外，胸腔積液CEA、CYFRA21-1、SCC水平皆明顯高于血清相應(yīng)指標(biāo)水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在小細(xì)胞肺癌組中，胸腔積液CEA、CYFRA21-1水平明顯高于血清相應(yīng)指標(biāo)水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表5 惡性組胸腔積液與血清中4種腫瘤標(biāo)志物水平比較[M(P25～P75)，ng/mL]

表6 不同病理類型肺癌胸腔積液與血清中4種腫瘤標(biāo)志物水平比較[M(P25～P75)，ng/mL]

3 討 論

胸腔積液是呼吸科的常見病、多發(fā)病。對(duì)于部分患者而言，胸腔積液可能是腫瘤最初的臨床表現(xiàn)，因此判定胸腔積液的病因?qū)τ诩膊≡\斷顯得至關(guān)重要。目前，胸腔積液的細(xì)胞學(xué)檢查被認(rèn)為是診斷惡性胸腔積液的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但靈敏度只有50.0%～60.0%，不足以幫助臨床做出決策[3]。即使在胸腔積液中未找到腫瘤細(xì)胞，也無法排除罹患惡性腫瘤的可能。隨著技術(shù)手段的發(fā)展，越來越多的腫瘤標(biāo)志物因其創(chuàng)傷小，易于開展而廣泛運(yùn)用于臨床診療[4]。

CEA是一種相對(duì)分子質(zhì)量約為22×103的多糖類蛋白復(fù)合物，是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，因此，該標(biāo)志物在腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移中起重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)惡性組胸腔積液中CEA水平以及陽性率都明顯高于良性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這與其他研究結(jié)果相類似[5-6]，表明CEA對(duì)良惡性胸腔積液鑒別有輔助意義。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，CEA對(duì)惡性胸腔積液中腺癌和非腺癌有鑒別意義[7-9]。本次研究發(fā)現(xiàn)腺癌胸腔積液中CEA的水平和陽性率與鱗癌與小細(xì)胞肺癌之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與尉艷霞等[8]的研究結(jié)果存在不同?？赡茉蚴潜敬窝芯繕?biāo)本數(shù)較少，在今后研究中可以進(jìn)一步擴(kuò)大標(biāo)本量進(jìn)行驗(yàn)證。

CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，其存在于單層、復(fù)層上皮腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)中，而良性胸腔積液內(nèi)多存在炎癥細(xì)胞、間皮細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、漿細(xì)胞等，基本無上皮細(xì)胞[10]。CYFRA21-1的升高，多意味著是由上皮來源的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移所致。可見CYFRA21-1對(duì)于良惡性的胸腔積液有一定的鑒別意義。CYFRA21-1同時(shí)也是非小細(xì)胞肺癌主要檢測(cè)的腫瘤標(biāo)志物[11]。本研究顯示鱗癌組和腺癌組胸腔積液中CYFRA21-1水平明顯高于良性組和小細(xì)胞肺癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

NSE是一種正常存在于神經(jīng)內(nèi)分泌組織、周圍神經(jīng)組織和神經(jīng)元中的烯醇酶的γ亞單位，其源于神經(jīng)內(nèi)分泌組織或神經(jīng)層的腫瘤組織。小細(xì)胞肺癌屬于神經(jīng)內(nèi)分泌起源腫瘤，可分泌NSE。NSE在胸腔積液、血液中皆可升高，對(duì)小細(xì)胞肺癌的診斷、鑒別診斷、判斷預(yù)后有重要價(jià)值[12]。本研究發(fā)現(xiàn)NSE不僅在惡性組胸腔積液中水平明顯高于良性組，還在小細(xì)胞肺癌組胸腔積液中也有高特異性的表達(dá)，明顯高于鱗癌組與腺癌組中胸腔積液的水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，本次研究發(fā)現(xiàn)肺癌組患者胸腔積液與血清中NSE水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這可能是紅細(xì)胞和血小板中也有NSE存在，所以血清中也易見到其升高[13-14]。

SCC是腫瘤相關(guān)抗原TA-4的亞型，最早是從宮頸癌病變組織中得到。正常組織中也有表達(dá)，但水平較低。肺鱗癌多來源于支氣管上皮細(xì)胞鱗狀化生。本研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者胸腔積液SCC的水平高于血清中SCC的水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其實(shí)除了SCC外，本次研究還發(fā)現(xiàn)惡性組中胸腔積液CEA水平高于血清中水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這意味著當(dāng)肺癌侵犯胸膜后，會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生胸腔積液，而惡性胸腔積液中含有大量腫瘤標(biāo)志物，同時(shí)由于胸膜腔的封閉性，CEA、SCC等短時(shí)間內(nèi)不易進(jìn)入血液循環(huán)。這也從側(cè)面說明CEA、SCC可以作為判斷是否有漿膜侵犯的指標(biāo)[9]。

4 結(jié) 論

對(duì)于出現(xiàn)胸腔積液的患者盡快明確病因，可以通過腫瘤標(biāo)志物的檢查進(jìn)行輔助診斷。腫瘤標(biāo)志物的檢查不僅可以作為鑒別診斷良惡性胸腔積液的方法之一，還可以提示臨床注意患者是否有胸膜轉(zhuǎn)移，以及幫助識(shí)別原發(fā)腫瘤部位[3]。而其快速、費(fèi)用低、創(chuàng)傷小等優(yōu)勢(shì)不僅有利于臨床治療過程中效果的監(jiān)測(cè)，還有利于預(yù)后的監(jiān)測(cè)[15]。