中性粒細胞與淋巴細胞比值對診斷早期2型糖尿病腎病的價值分析*

倪永圣，王愛蘭，晏文芬，潘開拓，操龍斌

南方醫(yī)科大學南海醫(yī)院醫(yī)學檢驗科，廣東佛山 528244

糖尿病腎病(DKD)是引起終末期腎病(ESRD)的首要原因，也是糖尿病患者的主要死亡原因。早期DKD時，腎臟病變尚處于可逆階段[1]，因而其及時、準確的診斷及治療就顯得尤為重要。臨床上早期 DKD通常指 Mogensen 分期的Ⅲ期，預估腎小球濾過率(eGFR)在30～60 mL/(min·1.73 m2)范圍內(nèi)或尿清蛋白與肌酐比值(ACR)為30～300 mg/g，微量清蛋白尿是其臨床表現(xiàn)，也是目前診斷早期 DKD 的主要依據(jù)。然而，在 2 型糖尿病腎病的患者中，尿清蛋白正常者占有一定比例，部分 DKD 患者的尿清蛋白水平與GFR 存在變化不一致的現(xiàn)象[2-3]。DKD 的發(fā)病機制十分復雜，近年來研究認為，炎性反應在DKD 的發(fā)生、發(fā)展中具有關(guān)鍵作用[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)對DKD有預測作用[6-8]。國內(nèi)也有報道，外周血NLR 與2 型糖尿病腎病有顯著的相關(guān)性，可預測早期DKD的發(fā)生[9-10]。但這些研究都是以尿蛋白排泄率(UAER)或ACR 作為早期 DKD 的診斷依據(jù)，遺漏了尿蛋白水平正常的2型糖尿病早期 DKD 患者。本研究旨在探討NLR、GFR異常與ACR及早期DKD的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年3月在南方醫(yī)科大學南海醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的 2 型糖尿病患者651例，其中合并早期 DKD患者376例[DKD組，男169例，女207例，年齡(62.65±14.51)歲]；單純糖尿病275例[DM組，男114例，女161例，年齡(61.38±10.88)歲]。另選取健康體檢無糖尿病者150例為對照組[男69例，女81例，年齡(59.86±9.26)歲]。DKD診斷以Mogensen分期中的Ⅲ期為標準，GFR在30～60 mL/(min·1.73 m2) 之間和(或)ACR 3個月內(nèi)2次檢測均介于30～300 mg/g。排除標準：24 h內(nèi)劇烈運動、感染、發(fā)熱、充血性心力衰竭、明顯高血糖、明顯高血壓、妊娠等。三組間性別、年齡、血壓及體質(zhì)指數(shù)(BMI)水平等一般資料間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 DKD組、單純DM組及對照組一般資料比較

1.2儀器與試劑 日本產(chǎn) Sysmex XN-2800 全自動血液分析儀及其配套試劑；日立 7600全自動生化分析儀及利德曼相關(guān)試劑。

1.3方法

1.3.1采集研究對象 空腹抽取肘靜脈血5 mL，其中2 mL經(jīng)乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝后，用日本 Sysmex 公司的XN-2800 全自動血液分析儀檢測中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)，并計算NLR；另外3 mL靜脈血離心后分離出血清，用日立7600全自動生化分析儀檢測血清肌酐(Cr)及C反應蛋白(CRP)。

1.3.2收集研究對象 新鮮尿液10 mL，用日立7600全自動生化分析儀檢測UAER與尿肌酐(UCr)，并計算ACR。

2 結(jié) 果

2.1三組臨床指標比較 三組比較，DKD組和DM組NLR及CRP水平均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；DM組NLR及ACR均顯著低于DKD組，eGFR則明顯高于DKD組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 DKD組、DM組及對照組各臨床指標比較

注：與對照組比較，aP<0.05；與 DM 組比較，bP<0.05；-表示無數(shù)據(jù)。

2.2相關(guān)性分析和Logistic回歸分析 Pearson相關(guān)分析顯示，NLR與ACR呈正相關(guān)(r=0.512，P<0.01)，與eGFR呈負相關(guān)(r=-0.436，P<0.01)；Logistic回歸分析表明，NLR升高是DKD的危險因素(P<0.01，OR=3.016)。

2.3NLR診斷早期DKD的ROC曲線 以DKD為因變量，繪制NLR的ROC曲線并計算曲線下面積(AUC)。ROC曲線顯示(AUC=0.803，95%CI：0.770～0.835，P<0.001)，NLR對早期DKD有重要診斷價值。當NLR界值取2.675時，其診斷效率最高，靈敏度為51.1%，特異度為86.7%，見圖1。

圖1 NLR診斷早期DKD的ROC曲線

3 討 論

DM是一種慢性代謝性疾病，全球患病率在逐年增高。2011年，我國20歲以上人群中糖尿病患者約9 000萬[11],其中95%以上為2型糖尿病。DKD是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一。近年來，我國隨著糖尿病患病率的增加，DKD的患病率也逐年上升，其導致的大量ESRD患者給社會帶來了沉重的醫(yī)療負擔，并且已成為糖尿病患者主要的死亡原因。因此，阻止DKD的發(fā)展是糖尿病治療的一個重要組成部分。糖尿病腎病起病隱匿，一旦進入大量蛋白尿期，進展至ESRD的速度大約為其他腎臟病變的14倍。因此,早期診斷、預防及延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展對提高糖尿病患者存活率，改善其生活質(zhì)量具有重要意義[2]。

我國目前尚無統(tǒng)一的DKD診斷標準，2014年美國糖尿病協(xié)會(ADA)與腎臟病基金會(NKF)達成共識，確定DKD的主要診斷指標包括eGFR低于60 mL/(min·1.73 m2)或ACR高于30 mg/g持續(xù)超過3個月[2]。臨床上早期DKD通常指Mogensen分期的Ⅲ期，即GFR在30～60 mL/(min·1.73 m2)范圍內(nèi)或ACR介于30～300 mg/g，此時的腎臟病變尚處于可逆階段[1]，積極治療可大大延緩疾病向ESRD的進展。因此，對早期DKD的診斷及治療就顯得尤為重要。因臨床上預估GFR指標比較復雜、煩瑣，從而大多以ACR或UAER作為診斷DKD的主要依據(jù)。然而，在2型糖尿病腎病的患者中，正常蛋白尿占有一定比例，部分DKD患者的蛋白尿與GFR存在變化不一致的現(xiàn)象[2-3]。DWYER等[12]通過研究、對比其他研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)腎功能不全患者中，尿清蛋白水平正常的比例正在逐漸增高。因此，通過檢測ACR或UAER來診斷早期DKD，明顯存在漏診的風險。

DKD的發(fā)病機制十分復雜，近年來研究認為，炎性反應在DKD的發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵作用[4-5]。中性粒細胞的遷徙和聚集是炎性反應的一個重要特征[13]。有研究報道，DKD患者外周血中性粒細胞數(shù)和淋巴細胞數(shù)，分別有增高和下降的趨勢，這可能與血漿皮質(zhì)醇的作用有關(guān)[7]，二者的比值，即NLR可能更有助于早期炎癥的診斷[14]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，外周血NLR與2型糖尿病腎病有顯著的相關(guān)性，是其發(fā)生的獨立危險因素，可預測早期DKD的發(fā)生[6-10]。

本課題通過eGFR和ACR聯(lián)合檢測篩選早期2型糖尿病腎病患者，在排除影響因素(如24 h內(nèi)劇烈運動、感染、發(fā)熱、充血性心力衰竭、明顯高血壓、明顯高血糖、妊娠等)后，對其進行NLR和CRP檢測。將結(jié)果進行統(tǒng)計學處理，分析NLR的診斷性能以及與eGFR和ACR的相關(guān)性；另外，用Logistic回歸分析DKD危險因素并繪制ROC曲線，評估NLR對早期DKD的預測能力。以期探究簡便、廉價的NLR項目能否取代相對復雜、昂貴的eGFR及ACR項目，從而明確NLR項目在早期2型糖尿病腎病診斷中的價值。

研究結(jié)果顯示，DKD組及DM組的NLR及CRP值均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，DM組NLR值顯著低于DKD組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，這與國內(nèi)外的相關(guān)研究結(jié)果一致[6-9]；兩組CRP值比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這與部分研究結(jié)果相符[15-16]。究其原因，2型糖尿病患者多有低度慢性炎癥存在[17]，CRP能否在DM與DKD患者間顯現(xiàn)出差異，需更多前瞻性的研究。Pearson相關(guān)分析顯示，NLR值與ACR值呈正相關(guān)(r=0.512，P<0.01)，與eGFR值呈負相關(guān)(r=-0.436，P<0.01)，與相關(guān)研究結(jié)果一致；Logistic回歸分析表明，NLR值是DKD的危險因素(P<0.01，OR=3.016)，這也與相關(guān)研究一致[9-10,15]。ROC曲線顯示(AUC=0.803，95%CI：0.770～0.835，P<0.001)，NLR對早期DKD有重要診斷價值，當NLR界值取2.675時，其診斷效率最高，靈敏度為51.1%，特異度為86.7%。

綜上所述，NLR作為一種穩(wěn)定性高、易獲取、簡便經(jīng)濟的炎性反應指標，與eGFR及ACR都有很好的相關(guān)性，是早期DKD的危險因素和預測早期DKD的重要參考指標。