對(duì)比劑誘導(dǎo)的跨病變壓力比值研究現(xiàn)狀

張瑞濤 徐昕曄 郭麗君

近年來冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)價(jià)技術(shù)在冠心病的診斷和治療決策中扮演著越來越重要的角色。心肌血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）是冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其指導(dǎo)的血運(yùn)重建既改善了冠心病患者的預(yù)后，又顯現(xiàn)了良好衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)獲益，臨床應(yīng)用得到了權(quán)威指南的推薦［1］。但FFR檢測所需的腺苷等血管擴(kuò)張劑可能誘發(fā)患者胸痛、呼吸困難、心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)，哮喘等患者存在用藥禁忌，且額外增加醫(yī)療費(fèi)用，因此臨床應(yīng)用受到限制。

基于FFR的檢測原理，非血管擴(kuò)張劑依賴的有創(chuàng)冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)（non-hyperaemic pressure reserve，NHPR）被引入臨床，并日益受到重視，包括對(duì)比劑誘導(dǎo)的跨病變壓力比值（contrast induced fractional flow reserve，cFFR）、瞬間無波形期跨病變壓力比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）及靜息跨病變壓力比值［以下簡稱靜息Pd/Pa］等［2］。NHPR操作過程簡便，避免了血管擴(kuò)張劑的不良反應(yīng)，逐漸成為冠狀動(dòng)脈功能學(xué)研究的熱點(diǎn)。目前研究結(jié)果表明cFFR、iFR及靜息Pd/Pa均與FFR有著非常好的診斷一致率，其中cFFR診斷一致率最高。本文將從cFFR的概念與理論基礎(chǔ)、檢測方法、研究證據(jù)、優(yōu)勢與局限性等方面進(jìn)行綜述。

1 cFFR 的理論基礎(chǔ)

cFFR理論基礎(chǔ)源于FFR。FFR被定義為冠狀動(dòng)脈狹窄時(shí)提供給支配區(qū)域心肌的最大血流量與其正常無狹窄時(shí)提供給支配區(qū)域心肌最大血流量的比值。在腺苷等血管擴(kuò)張劑誘發(fā)心肌微循環(huán)最大程度充血使微循環(huán)阻力小到忽略不計(jì)的狀態(tài)下，心肌血流量與冠狀動(dòng)脈灌注壓成正比，此時(shí)，F(xiàn)FR定義可被簡化為最大充血狀態(tài)下的冠狀動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端血管內(nèi)壓力（Pd）和狹窄近端血管內(nèi)壓力（Pa）之比［3］。因此，F(xiàn)FR核心假設(shè)是引入了微循環(huán)充血的概念。1959年，有研究人員證明了給動(dòng)物冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射對(duì)比劑（泛影葡胺）可誘發(fā)心肌微循環(huán)部分充血，隨后這一現(xiàn)象得到了人體試驗(yàn)的證實(shí)［4-5］。近期更詳細(xì)的研究量化了對(duì)比劑誘發(fā)心肌微循環(huán)充血的作用。Abd等［6］對(duì)實(shí)驗(yàn)犬外周靜脈輸注對(duì)比劑后，通過超聲多普勒技術(shù)測量的冠狀動(dòng)脈總血流量增加了40%～73%。Adjedj等［7］則進(jìn)一步通過人體試驗(yàn)對(duì)比了冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射腺苷和對(duì)比劑后冠狀動(dòng)脈的血流速度，結(jié)果表明對(duì)比劑的充血作用達(dá)到了腺苷誘發(fā)的最大充血程度的65%左右，對(duì)比劑誘發(fā)的Pd/Pa，即cFFR與腺苷FFR相差約6%。

Baile等［8］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)對(duì)比劑誘發(fā)心肌微循環(huán)充血的機(jī)制進(jìn)行了研究，比較了離子型低滲對(duì)比劑、非離子型低滲對(duì)比劑、離子型高滲對(duì)比劑的微循環(huán)充血作用，結(jié)果表明三者均可誘發(fā)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力降低，其中離子型高滲對(duì)比劑誘發(fā)的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力下降程度最大，且不受一氧化氮（nitric oxide，NO）拮抗劑影響，提示滲透壓是決定微循環(huán)充血狀態(tài)的主要影響因素，這一作用不通過NO途徑介導(dǎo)。Adjedj等［7］同時(shí)比較了冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射8 ml生理鹽水、8 ml等滲對(duì)比劑碘克沙醇后的冠狀動(dòng)脈血流量，結(jié)果表明二者均可誘發(fā)冠狀動(dòng)脈血流量增加，但注射對(duì)比劑后血流量增加更顯著。該研究推測對(duì)比劑替代含氧血液后誘導(dǎo)的一過性低氧狀態(tài)和刺激內(nèi)皮細(xì)胞旁分泌血管舒張物質(zhì)可能是對(duì)比劑誘發(fā)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)充血狀態(tài)的機(jī)制。盡管目前關(guān)于對(duì)比劑誘發(fā)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)充血狀態(tài)的具體機(jī)制仍不明確，但對(duì)比劑誘發(fā)微循環(huán)充血的藥理作用使其表現(xiàn)出了替代腺苷等血管擴(kuò)張劑的潛力，在進(jìn)行冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)價(jià)中發(fā)揮了重要作用。

2 cFFR 的測量及對(duì)比劑類型和劑量選擇

cFFR的測量設(shè)備和方法流程與FFR測量基本一致，只是在測量過程中以冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射對(duì)比劑代替腺苷等血管擴(kuò)張劑誘發(fā)微循環(huán)部分充血。冠狀動(dòng)脈注射對(duì)比劑后微循環(huán)由充血狀態(tài)恢復(fù)至基線狀態(tài)的平均時(shí)間為（12.6±0.95）s，因此測量cFFR需在注射對(duì)比劑后10 s內(nèi)完成［9］。

目前研究中，cFFR檢測所采用的對(duì)比劑種類和劑量無統(tǒng)一規(guī)定，其中右冠狀動(dòng)脈對(duì)比劑劑量多為5～6 ml，左冠狀動(dòng)脈對(duì)比劑劑量多為8～10 ml，詳見表1［9-15］。MEMENTO-FFR研究［10］和CONTRAST研究［16］亞組分析均表明不同對(duì)比劑種類、劑量對(duì)cFFR診斷的準(zhǔn)確率無明顯影響。但Spagnoli等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在一定劑量范圍內(nèi)（6～10 ml），冠狀動(dòng)脈微循環(huán)充血狀態(tài)隨對(duì)比劑劑量增加而增加，10 ml為達(dá)到最低Pd/Pa值所需的最小對(duì)比劑劑量。因此，目前對(duì)比劑劑量對(duì)cFFR診斷準(zhǔn)確性的影響各研究結(jié)論并不一致，仍需進(jìn)一步研究明確。

表1 cFFR 主要研究的對(duì)比劑使用方案值

3 cFFR 的適應(yīng)證

2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)（European Society of Cardiology/European Association for Cardio-thoracic Surgery，ESC/EACTS）血運(yùn)重建指南推薦在臨界病變（Ⅰ，A）和多支病變（Ⅱa，B）中進(jìn)行FFR檢查指導(dǎo)介入治療［1］。cFFR的適應(yīng)證目前無明確指南推薦意見，但其作為非血管擴(kuò)張劑依賴的冠狀動(dòng)脈功能學(xué)指標(biāo)，適應(yīng)證應(yīng)與FFR類似，尤其適合于存在血管擴(kuò)張劑禁忌的患者，但受限于對(duì)比劑維持充血狀態(tài)時(shí)間較短，應(yīng)用cFFR評(píng)估彌漫、串聯(lián)病變受限。

4 cFFR 的診斷準(zhǔn)確性

De Bruyne等［17］首先將cFFR與FFR進(jìn)行了比較，在21例患者（給出具體情況，如病變血管及病變程度）中比較了注射罌粟堿、腺苷、腺苷三磷酸、碘苯六醇所測得的Pd/Pa，結(jié)果注射對(duì)比劑所測的Pd/Pa值低于靜息Pd/Pa［（0.68±0.21）比（0.77±0.21），P＜0.01］，但顯著高于注射其他血管擴(kuò)張劑時(shí)的Pd/Pa值，顯示了cFFR評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變功能學(xué)的潛力。隨后發(fā)表的一系列研究進(jìn)一步證明了cFFR與FFR具有很好的相關(guān)性，能夠相對(duì)準(zhǔn)確地判斷病變是否誘發(fā)心肌缺血。RINASCI研究［12］前瞻性地入選了80例患者，對(duì)104處臨界病變同時(shí)進(jìn)行了cFFR和FFR檢測，結(jié)果表明cFFR與FFR具有很好的相關(guān)性（r=0.94，P＜0.001），與FFR≤0.80對(duì)應(yīng)的臨界值為0.83，受試者工作狀態(tài)曲線下面積（area under curve，AUC）為0.97。CONTRAST研究［12］是多中心、前瞻性注冊(cè)研究，納入763例冠心病患者，其中多支病變患者只納入第一次進(jìn)行FFR檢測的病變，每處病變均重復(fù)測量靜息Pd/Pa、iFR、cFFR和FFR的檢測，結(jié)果顯示cFFR重復(fù)性良好（r=0.99，P＜0.001），與FFR≤0.80對(duì)應(yīng)的缺血臨界值為0.83，cFFR的AUC大于靜息Pd/Pa、iFR（0.93比0.88比0.88，P＜0.001），與FFR診斷一致率優(yōu)于靜息Pd/Pa、iFR（85.8%比79.9%比78.5%，P＜0.001）。MEMENTO-FFR研究［10］回顧性地納入了10家醫(yī)學(xué)中心的1026處冠狀動(dòng)脈病變，為目前cFFR規(guī)模最大的臨床研究，結(jié)果表明，對(duì)應(yīng)FFR≤0.80的cFFR缺血臨界值為0.85，AUC為0.95，與FFR診斷一致率為89%。匯總現(xiàn)有研究結(jié)果顯示，cFFR診斷準(zhǔn)確率為85.8%～92.5%，AUC為0.89～0.98，判斷缺血的臨界值為0.83～0.85，診斷表現(xiàn)明顯優(yōu)于靜息Pd/Pa和iFR，詳見表2［9-15，18-20］。

盡管cFFR診斷表現(xiàn)明顯優(yōu)于iFR和靜息Pd/Pa，但多數(shù)現(xiàn)有關(guān)于cFFR的研究報(bào)告與FFR診斷一致率不足90%，影響診斷一致率的因素相關(guān)研究較少。CONTRAST研究亞組分析表明，左主干和左前降支近段病變cFFR診斷準(zhǔn)確率低于其他病變，原因可能與病變所在血管供血的心肌質(zhì)量有關(guān)，受病變影響的心肌質(zhì)量越大，靜息與最大充血狀態(tài)的血流動(dòng)力學(xué)差異就會(huì)越大，部分充血狀態(tài)所測量的cFFR與最大充血狀態(tài)測量的FFR差異也會(huì)越大，診斷準(zhǔn)確率也就會(huì)越低［21］。另外兩項(xiàng)CONTRAST亞組分析發(fā)現(xiàn)性別、糖尿病并不影響cFFR與FFR的診斷一致率［22-23］。但上述研究結(jié)果均來自CONTRAST研究，缺乏其他研究證據(jù)支持，進(jìn)一步明確影響cFFR準(zhǔn)確率的因素和機(jī)制對(duì)于確定cFFR檢查更適宜的人群和病變具有重要意義。

為提高cFFR診斷的準(zhǔn)確性，cFFR-FFR聯(lián)合的“雜交策略”，可以在保證診斷準(zhǔn)確率的同時(shí)減少需要進(jìn)行FFR檢測的患者比例。MEMENTO-FFR研究［10］將cFFR 0.84～0.88定義為灰區(qū)，對(duì)cFFR處于灰區(qū)內(nèi)的病變進(jìn)行FFR測量，灰區(qū)之外的病變以cFFR結(jié)果為準(zhǔn)，診斷準(zhǔn)確率可以進(jìn)一步提高到96%，同時(shí)78%病變避免了腺苷的使用。這種雜交策略在CONTRAST研究［12］中也得到了驗(yàn)證，以cFFR 0.83～0.89為灰區(qū)，cFFR與FFR診斷一致率可達(dá)95.3%，同時(shí)使67.7%的病變避免使用腺苷。對(duì)比iFR、靜息Pd/Pa與FFR雜交策略，cFFR與FFR雜交策略可以在達(dá)到相似診斷準(zhǔn)確率的情況下使更多的病變避免使用腺苷。

5 cFFR 的臨床應(yīng)用前景和局限性

目前，尚無cFFR指導(dǎo)冠心病治療決策與預(yù)后的臨床隨機(jī)對(duì)照研究。但前述的多個(gè)對(duì)比研究均提示相比于同樣為NHPR的iFR，cFFR與FFR有更好的診斷一致性和準(zhǔn)確性。先前，針對(duì)iFR指導(dǎo)冠心病治療決策和預(yù)后的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（ randomized controlled trials，RCT）證實(shí)了iFR臨床應(yīng)用的可行性。DEFINE-FLAIR研究［24］是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、雙盲、非劣效性設(shè)計(jì)的RCT，納入了2492例急性冠狀動(dòng)脈綜合征和穩(wěn)定性冠心病患者。入選患者被隨機(jī)分為iFR指導(dǎo)組和FFR指導(dǎo)組。兩組患者分別根據(jù)iFR≤0.89或FFR≤0.80決定是否進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。隨訪1年后兩組間主要不良心血管事件發(fā)生率方面iFR并不劣于FFR（HR0.95，95%CI0.68～1.33，P=0.78），而iFR指導(dǎo)組患者腺苷相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著減少，并縮短了功能學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)間。iFR-SWEDEHEART研究［25］同樣為多中心、前瞻性RCT，納入2037例冠心病患者，設(shè)計(jì)和觀察終點(diǎn)類似于DEFINE-FLAIR研究，也證實(shí)1年主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面iFR非劣效于FFR（HR1.12，95%CI0.79～1.58，P=0.53）?；谶@兩項(xiàng)研究，2018年ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南推薦將FFR和iFR共同作為指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈臨界病變功能學(xué)評(píng)價(jià)的指標(biāo)（Ⅰ，A）［1］。因此，我們推測cFFR具有較好的替代FFR指導(dǎo)臨床決策的作用，期待進(jìn)一步大型臨床研究驗(yàn)證。

表2 cFFR 診斷表現(xiàn)的主要研究

與FFR和iFR相比，cFFR測量所需的對(duì)比劑是冠狀動(dòng)脈造影所必須的藥物，無額外應(yīng)用禁忌證，拓寬了病變功能學(xué)評(píng)價(jià)的可接受人群；于冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射，不需額外穿刺靜脈和相關(guān)設(shè)備，簡化了功能學(xué)評(píng)價(jià)流程和節(jié)省費(fèi)用；與iFR、靜息Pd/Pa相比，cFFR為部分充血狀態(tài)測量的功能學(xué)指標(biāo)，其準(zhǔn)確性更好，且無需iFR檢測所需的專用軟件和儀器；同時(shí)，采用cFFR-FFR雜交技術(shù)可以在保證診斷準(zhǔn)確率的同時(shí)減少腺苷的使用。

但是，cFFR目前也存在著明顯的局限性：（1）對(duì)比劑不能維持穩(wěn)定的充血狀態(tài)，因此不能通過回撤壓力導(dǎo)絲的方式對(duì)彌漫、串聯(lián)病變進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估；（2）cFFR的測量目前并無標(biāo)準(zhǔn)流程，各個(gè)研究所用對(duì)比劑種類、劑量也無一致的規(guī)定，對(duì)比劑劑量對(duì)cFFR診斷準(zhǔn)確性的影響仍需進(jìn)一步評(píng)估；（3）進(jìn)行cFFR檢測需額外注射對(duì)比劑，是否增加對(duì)比劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)目前缺乏研究證據(jù)。

綜上所述，cFFR理論基礎(chǔ)源于FFR，充分利用了對(duì)比劑的藥理學(xué)作用，與FFR具有非常好的診斷一致率，操作流程簡便，避免了血管擴(kuò)張劑的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用前景廣闊。但在檢查所需對(duì)比劑劑量、對(duì)比劑腎病風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)冠心病治療的預(yù)后等方面尚缺乏足夠的研究證據(jù)，真正走入臨床實(shí)踐前仍需進(jìn)一步研究闡明相關(guān)問題。