TACE聯(lián)合RFA治療大肝癌的效果及對血清相關指標的影響

李少華 王現(xiàn)兵 盧昭輝

原發(fā)性肝癌屬于臨床常見的惡性腫瘤，惡性程度較高，一般早期無臨床癥狀，多數(shù)患者就診時已處于中晚期，肝內(nèi)多發(fā)病灶或者伴有肝硬化等多種因素無法接受手術根治，嚴重影響了患者生活質量和生命安全[1]。目前臨床對于中晚期肝癌采取肝動脈化療栓塞進行姑息性治療，但是由于腫瘤內(nèi)栓塞劑填充不完全以及腫瘤細胞破壞不徹底等多種因素部分，患者需要接受多次栓塞治療，然而效果仍不甚理想。近年來射頻消融治療是全新的局部毀損腫瘤微創(chuàng)方法，能夠在局部徹底殺滅腫瘤細胞并使其脫落，可以和TACE治療方案形成補充，有效控制肝癌患者病情進展[2]。為了觀察TACE聯(lián)合RFA應用在大肝癌患者中的療效，我院進行了觀察分析，現(xiàn)匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取既往治療的110例原發(fā)性大肝癌(肝癌最大直徑≥5 cm)患者進行回顧性研究，根據(jù)治療方法分為TACE組50例、聯(lián)合組60例。

TACE組，男性32例、女性18例，年齡47～76歲，平均(62.8±9.3)歲，肝功能Child-pugh分級：A級34例、B級16例，HBsAg陽性39例，腫瘤最大徑(6.89±1.10)cm，中途退出研究3例。聯(lián)合組，男性35例、女性25例，年齡44～79歲，平均(64.0±12.4)歲，肝功能Child-pugh分級：A級36例、B級24例，HBsAg陽性47例，腫瘤最大徑(7.10±1.44)cm；中途退出研究2例。聯(lián)合組和TACE組患者的各項基礎治療比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

1.2 病例納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①肝癌的診斷標準《原發(fā)性肝癌診治規(guī)范2017年版》[3]；②腫瘤病灶最大徑≥5 cm；③KPS評分≥70分；④肝功能Child-pugh分級：A級～B級；⑤預計生存時間>3個月。

1.2.2 排除標準 ①合并其他部位的惡性腫瘤疾??；②門靜脈癌栓形成；③對治療方法嚴重不耐受；④嚴重貧血、營養(yǎng)不良的患者。

1.3 治療方法

TACE組：采取TACE治療?；颊哐雠P，選取右側股動脈穿刺，局麻滿意后采取Seldinger法穿刺股動脈超選擇肝動脈進行數(shù)字減影血管造影，確定腫瘤病灶位置、大小和血液供應情況，超選擇供應腫瘤動脈，將40～60 mg順鉑和750～1 000 mg 5-Fu進行灌注化療，在DSA觀察下注入藥物，待患者血管內(nèi)流速緩慢或逆流，以及病灶附近組織藥物彌散后停止灌注，隨后將絲裂霉素、碘化油乳劑注入腫瘤供血動脈，同時使用明膠海綿顆粒進行強化栓塞，完成后加壓包扎穿刺部位6 h，右下肢制動12 h。術后常規(guī)給予保肝藥物治療。

聯(lián)合組：TACE方法同對照組，術后30 d進行RFA治療。局麻滿意后，在超聲引導下確定穿刺點和穿刺途徑，根據(jù)患者病灶大小、形態(tài)以及位置等參數(shù)來選擇射頻消融程序，并確定最終消融參數(shù)，消融原則為多點布針、適形消融，具體操作包括多次疊加、多針重疊等，消融時長設置為10～15 min，消融范圍設定為病灶及外圍0.5～1.0 cm，對病灶及可能侵犯組織進行徹底消融，隨后進行超聲檢查，確定消融結果，并評價，在必要情況下，可重新布置電極針，再次消融。消融結束后，緩慢退針并對針道進行消融，如存在近空腔臟器病灶在CT引導下進行治療。

1.4 評價指標及檢測方法

對比聯(lián)合組和TACE組患者治療后的腫瘤直徑、血清甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原199(CA199)、谷氨酰胺轉肽酶(GGT)、血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)。

治療效果標準參考RECIST標準分為：完全緩解(CR，腫瘤病灶完全消失，至少維持1個月)、部分緩解(PR，腫瘤病灶的長徑與短徑乘積減小超過50%，維持至少1個月)、疾病穩(wěn)定(SD，腫瘤病灶的長徑與短徑乘積減小不足50%，維持至少1個月)、疾病進展(PD，腫瘤病灶的長徑與短徑乘積減小不足25%或者增大)。總緩解患者例數(shù)=CR+PR，總有效患者例數(shù)CR+PR+SD。

記錄并比較2組患者術后1年、2年的生存率。

于治療前及治療后抽取患者晨起空腹靜脈血10 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者VEGF濃度變化，采用全自動生化分析儀測定患者血清甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原199(CA199)、谷氨酰胺轉肽酶(GGT)濃度變化。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 TACE組和聯(lián)合組的腫瘤病灶直徑治療前后變化

聯(lián)合組患者治療后的腫瘤病灶直徑顯著小于TACE組(P<0.05)；2組患者的腫瘤病灶直徑較治療前均顯著減小(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者的腫瘤病灶直徑變化比較

2.2 2組患者的治療效果比較

聯(lián)合組緩解率84.48%(49/58)，TACE組為68.08%(32/47)，2組差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=3.959,P=0.047)；聯(lián)合組總有效率98.28%(57/58)，TACE組為93.62%(44/47)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.538，P=0.212)，見表2。

2.3 2組患者的血清指標比較

治療前，聯(lián)合組和對照組的AFP、CA199、GGT、VEGF水平差異無顯著性(P>0.05)。治療后，血清AFP、CA199、GGT、VEGF水平比較，聯(lián)合組低于TACE組(P<0.05)；治療后，2組患者的AFP、CA199、GGT、VEGF水平較治療前均顯著的降低(P<0.05)。見表3。

表2 臨床效果對比分析/例

表3 2組患者的血清指標比較

2.4 2組患者的生存率比較

聯(lián)合組患者1年、2年生存率分別為77.59%、41.38%,均顯著高于TACE組患者的59.57%、21.28%(P<0.05),見表4。

表4 2組患者的生存率比較(例，%)

3 討論

原發(fā)性肝癌是亞洲地區(qū)常見的惡性腫瘤之一，患者生存期短，死亡率高。我國肝癌發(fā)病率具有一定地域特征，江蘇、福建、廣東等地發(fā)病率較高，有報道顯示我國每年肝癌死亡人數(shù)占到全世界肝癌死亡人數(shù)的45%[4]。手術治療是肝癌最有效的救治方案，但由于肝癌早期確診率極低，患者首次可切除率嚴重不足，多數(shù)患者在出現(xiàn)明顯癥狀后往往已失去手術機會，即便成功施術，但因原發(fā)性肝癌具有多中心性或門靜脈侵犯、肝內(nèi)轉移等生物學特征，患者生存率依然較低，且術后2年內(nèi)會出現(xiàn)復發(fā)，因此相當部分肝癌患者需要采取非手術治療，目前公認的最佳治療方案是介入治療[5-6]。

傳統(tǒng)的介入治療是采取TACE方法，具有良好的療效，由于肝臟由肝動脈與門靜脈雙重供血，來自肝動脈供血占到了25%，來自門靜脈供血占了75%，肝細胞癌腫瘤血液供應同正常肝臟供血相反，有90%血液供應來自肝動脈，因此通過阻斷肝動脈可以阻斷肝細胞癌腫瘤幾乎全部血液供應導致腫瘤發(fā)生缺血性壞死，對正常肝組織血液供應影響較小[7]。但是在應用過程中也發(fā)現(xiàn)，肝臟腫瘤除肝動脈供血外，還存在門靜脈供血，并且病灶與健康肝組織的交接區(qū)域往往存在門靜脈支脈，這導致患者TACE治療后會出現(xiàn)代償性門靜脈血流增高情況，這種代償現(xiàn)象導致肝癌病灶栓塞不徹底，完全壞死率降低[8]。此外，栓塞操作導致健康肝臟組織血液供應下降，同時化療藥物也將一定程度損傷健康肝臟組織，這將一定程度加劇患者的肝硬化程度，影響了治療效果[9]。

RFA屬于近年來新興的腫瘤治療手段，其借助熱凝固效應促使病灶靶組織內(nèi)的帶電粒子振蕩、摩擦并生成高熱，損傷腫瘤細胞生物結構，導致腫瘤細胞生長、分化以及遷移能力衰退，加速腫瘤細胞死亡。高溫還將促使病灶內(nèi)部和周圍靶區(qū)細小血管凝固，阻斷病灶血液供應，促使腫瘤細胞缺血、缺氧性死亡，達到治療腫瘤的目的[10]。但是RFA治療也存在一定缺陷，如病灶位于肝臟內(nèi)大血管區(qū)域，射頻誘導的部分熱能將血流帶走，這將影響RFA的熱凝固效應，導致RFA療效下降。此外，如病灶鄰近膈肌，穿刺針在刺破膈肌后將可能誘發(fā)氣胸癥狀，如病灶鄰近空腔臟器，則穿刺針可能損傷腸管，因此本術式對施術醫(yī)師的經(jīng)驗水平要求較高[11]。

本研究中將兩種治療方法進行了結合，一方面栓塞操作可有效避免病灶內(nèi)血管血流帶走熱凝溫度，進一步增強了RFA對腫瘤細胞的殺傷能力，提高了RFA效用[12-13]；另一方面RFA可協(xié)同栓塞藥物滅殺腫瘤細胞，RFA產(chǎn)生的高熱可有效破壞腫瘤細胞結構，有效提高了腫瘤細胞內(nèi)化療藥物濃度，對腫瘤殺傷作用增強[14]；此外先進行TACE腫瘤可以發(fā)現(xiàn)超聲CT等未發(fā)現(xiàn)的微小病灶，對進一步開展RFA治療提供了具有價值的依據(jù)，在化療栓塞前進行DSA能夠了解腫瘤周圍門靜脈解剖結構，這是超聲、CT等影像學技術所無法實現(xiàn)的。臨床可根據(jù)DSA造影情況來制定TACE或者RFA治療方案，有效避免了盲目操作，提升了臨床療效，兩者聯(lián)合應用彌補不足，提升了肝臟腫瘤壞死程度[15]。本研究顯示，聯(lián)合組患者的治療后的腫瘤病灶直徑顯著低于TACE組，說明聯(lián)合治療能夠顯著縮小患者腫瘤直徑。聯(lián)合組患者的緩解率顯著高于TACE組，說明聯(lián)合治療能夠提升大肝癌患者治療緩解率。治療后，聯(lián)合組患者的AFP、CA199、GGT、VEGF水平顯著的低于TACE組，說明聯(lián)合組治療后在降低患者腫瘤標志物、VEGF水平方面優(yōu)于單純TACE治療，能夠抑制患者腫瘤血管生成。在生存期方面比較，聯(lián)合組患者1年、2年生存率均顯著高于TACE組患者，說明聯(lián)合治療能夠改善患者預后，延長生存期。本研究優(yōu)勢在于證實了TACE和RFA綜合方案應用在大肝癌患者中的療效，能夠改善患者預后，但由于本研究屬于回顧性分析，研究所統(tǒng)計樣本量較少，隨訪時間不長，還有待進一步開展大樣本或者更多時間進行驗證。

綜上所述，RFA聯(lián)合TACE聯(lián)合治療在改善肝癌患者癥狀，延長患者生存期等方面具有顯著效用，值得臨床推廣。