基于顳葉癲癇發(fā)作間期腦電數(shù)據(jù)圖論的初步研究

柳真艷，于云莉，馮占輝，何艷，史夢(mèng)婷

TLE是常見(jiàn)的局灶性癲癇，約占難治性癲癇的50%～80%[1]，也是最常見(jiàn)藥物難治性癲癇[2]。在TLE患者中約30%的患者頭顱MRI掃描未發(fā)現(xiàn)異常，且這類患者的手術(shù)療效往往欠差。療效差的原因可能與致癇區(qū)定位不準(zhǔn)相關(guān)，故臨床上約30%～50%的癲癇患者手術(shù)治療失敗[3]。MRI陰性的TLE患者是根據(jù)電臨床表現(xiàn)結(jié)果診斷的[4]。對(duì)于頭顱MRI陰性的TLE患者視頻EEG(V-EEG)監(jiān)測(cè)尤為重要，V-EEG結(jié)合臨床表現(xiàn)是診斷癲癇發(fā)作類型的主要手段，尤其是需手術(shù)治療的難治性癲癇患者術(shù)前定位具有重要價(jià)值。TLE是一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)性疾病，其主要發(fā)作原因可能來(lái)源于不正常的致癇網(wǎng)絡(luò)，故研究致癇網(wǎng)絡(luò)的變化可為了解癲癇發(fā)病機(jī)制及輔助術(shù)前定位帶來(lái)希望。

近幾年應(yīng)用圖論的方式研究復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的變化是最有研究前景的方法之一。圖論是刻畫(huà)和研究復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和行為改變的重要工具，可以用一個(gè)圖來(lái)表示一個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)是由一系列節(jié)點(diǎn)及一系列的邊構(gòu)成。節(jié)點(diǎn)通常是從EEG電極得到的感興趣區(qū)域；而邊定義為節(jié)點(diǎn)之間的功能或結(jié)構(gòu)連接，確定網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)和邊就可以獲得相關(guān)矩陣圖[5]。TLE患者網(wǎng)絡(luò)改變可能是導(dǎo)致癲癇發(fā)作機(jī)制之一，發(fā)作間期TLE患者網(wǎng)絡(luò)屬性到底是如何發(fā)生改變的呢？此次研究通過(guò)分析TLE患者的V-EEG數(shù)據(jù)，探索TLE患者發(fā)作間期全腦網(wǎng)絡(luò)及局部網(wǎng)絡(luò)屬性的變化。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集2015—2018年在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院門(mén)診及神經(jīng)內(nèi)科住院部就診的TLE患者32例的臨床及V-EEG數(shù)據(jù)資料。左側(cè)17例，右側(cè)15例；男18例，女14例；年齡16～68歲，平均(28.75±13.75)歲；病程3個(gè)月～20年；初始發(fā)病年齡11～68歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：TLE診斷按照2001年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，并滿足條件中的任意兩項(xiàng)或以上的癲癇患者：(1)年齡>16歲，臨床發(fā)作癥狀提示致癇灶位于左或右側(cè)顳葉；(2)頭顱MRI顯示正常或海馬硬化；(3)發(fā)作間期EEG提示致癇病灶位于左或右側(cè)顳葉[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<16歲；癲癇是由腦內(nèi)器質(zhì)性病變所致；伴嚴(yán)重內(nèi)科疾病患者；既往有腦炎、腦卒中、頭顱外傷、癡呆等病史者；不能配合檢查者。另選取24名性別、年齡與TLE患者相匹配的健康志愿者作為正常對(duì)照組。所有入組對(duì)象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 V-EEG監(jiān)測(cè) 所有的TLE患者與正常對(duì)照組均采用美國(guó)Nicolet公司所產(chǎn)的V-EEG監(jiān)測(cè)機(jī)械，按國(guó)際通用的10/20系統(tǒng)安放電極，行24導(dǎo)聯(lián)頭皮腦電監(jiān)測(cè)，研究的記錄電極名稱分別為F7(左前顳)、F8(右前顳)、T3(左中顳)、T4(右中顳)。至少記錄清醒期和一個(gè)完整的睡眠周期，清醒期囑患者盡量保持安靜休息，禁止玩手機(jī)，用EDF格式導(dǎo)出TLE患者的V-EEG數(shù)據(jù)，選取干擾最小、背景節(jié)律規(guī)則、時(shí)間約為5～15 min的清醒期和非快速眼動(dòng)期的慢波睡眠期EEG數(shù)據(jù)，清醒期主要研究顳區(qū)為主的11～30 Hz的β節(jié)律，睡眠期主要針對(duì)慢波睡眠中的1～4 Hz的δ節(jié)律進(jìn)行研究。使用Matlab數(shù)學(xué)軟件分析，研究其腦網(wǎng)絡(luò)屬性變化，采用圖論的方法將分析結(jié)果可視化。此次研究主要分析左右顳區(qū)V-EEG腦電的數(shù)據(jù)，以分別代表左右前顳的F7、F8、左右中顳的T3、T4電極作為節(jié)點(diǎn)來(lái)進(jìn)行分析。計(jì)算以上節(jié)點(diǎn)清醒期及睡眠期的聚類系數(shù)，分別用F7AC、F8AC、T3AC、T4AC，F(xiàn)7SC、F8SC、T3SC、T4SC表示。同時(shí)計(jì)算清醒期β頻段的平均路徑長(zhǎng)度，用beta AP表示，以及睡眠期δ頻段的平均路徑長(zhǎng)度，用delta SP表示。其中聚類系數(shù)體現(xiàn)的是給定節(jié)點(diǎn)周圍局部網(wǎng)絡(luò)的連接密度，即與局部網(wǎng)絡(luò)效率有關(guān)[7],平均路徑長(zhǎng)度代表是網(wǎng)絡(luò)中所有節(jié)點(diǎn)對(duì)之間距離的平均值，衡量了整體網(wǎng)絡(luò)的傳輸性能與效率[8]。比較左右側(cè)TLE組與正常對(duì)照組聚類系數(shù)、平均路徑長(zhǎng)度兩參數(shù)的變化，進(jìn)而評(píng)估TLE患者腦網(wǎng)絡(luò)屬性的變化。此分析由貴州醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)院生物工程學(xué)院的研究員完成。

2 結(jié) 果

2.1 TLE患者組與正常對(duì)照組網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的比較 見(jiàn)表1、表2。TLE組患者清醒期、睡眠期F7、F8、T3、T4聚類系數(shù)、全腦平均路徑長(zhǎng)度均較正常對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。左側(cè)TLE患者與正常對(duì)照組比較F7SC、T3SC、T4SC與F7AC的聚類系數(shù)及beta AP增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。右側(cè)TLE患者F8SC、T4SC，F(xiàn)7AC、T4AC，delta SP較正常對(duì)照組增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

2.2 TLE患者致癇側(cè)與非致癇側(cè)聚類系數(shù)的比較 見(jiàn)表3、圖1。致癇側(cè)的聚類系數(shù)較非致癇側(cè)的聚類系數(shù)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 TLE組睡眠期、清醒期與正常對(duì)照組網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的比較[( x±s),M(Q25～Q75)]網(wǎng)絡(luò)參數(shù)TLE組(n=32)正常對(duì)照組(n=24)t/z值P值F7SC0.59±0.030.56±0.033.670.001F8SC0.58(0.57～0.61)0.57(0.55～0.58)-2.119 0.034T3SC0.58±0.030.56±0.023.2810.002T4SC0.58±0.030.56±0.023.4660.001F7AC0.31±0.040.28±0.033.0440.004F8AC0.31±0.040.29±0.042.1080.040T3AC0.3±0.030.28±0.042.3580.022T4AC0.3±0.040.28±0.042.6680.010deltaSP0.62(0.60～0.63)0.60(0.59～0.61)-2.782 0.005betaAP0.34(0.32～0.37)0.32(0.31～0.33)-2.2190.027

表2 左側(cè)TLE組、右側(cè)TLE組、正常對(duì)照組之間網(wǎng)絡(luò)參數(shù)比較( x±s)網(wǎng)絡(luò)參數(shù)左側(cè)TLE(n=17)右側(cè)TLE(n=15)正常對(duì)照組(n=24)F值P值F7SC0.60±0.03△0.58±0.020.56±0.0311.6600.001F8SC0.58±0.030.59±0.03△0.57±0.024.2560.019T3SC0.59±0.03△0.57±0.020.56±0.026.7980.002T4SC0.57±0.03△0.59±0.03△0.56±0.027.1460.002F7AC0.31±0.04△0.31±0.03△0.28±0.034.7660.012F8AC0.29±0.040.32±0.02△0.29±0.045.3320.008T3AC0.30±0.040.30±0.020.28±0.042.7350.074T4AC0.29±0.040.32±0.03△0.28±0.045.5560.006deltaSP0.62±0.020.62±0.03△0.60±0.035.5930.006betaAP0.34±0.04△0.34±0.040.32±0.032.3760.103 注:與對(duì)照組比較△P<0.05

表3 TLE患者清醒期及睡眠期致癇側(cè)與非致癇側(cè)聚類系數(shù)比較[( x±s),M(Q25～Q75)]組別致癇側(cè)非致癇側(cè)t/z值P值左側(cè)TLE 睡眠期前顳0.60±0.030.58±0.032.1510.047 睡眠期中顳0.59±0.030.57±0.032.5090.023 清醒期前顳0.31±0.040.29±0.042.9030.010 清醒期中顳0.30±0.040.29±0.042.5680.021右側(cè)TLE 睡眠期前顳0.59±0.030.58±0.02-3.0120.009 睡眠期中顳0.59(0.56～0.60)0.57(0.56～0.58)-2.0170.049 清醒期前顳0.32±0.020.31±0.03-2.3010.037 清醒期中顳0.32±0.030.30±0.03-2.6950.017

圖1 致癇側(cè)與非致癇側(cè)聚類系數(shù)比較

2.3 網(wǎng)絡(luò)可視化圖分析 由圖2、圖3的網(wǎng)絡(luò)可視化圖可知，TLE患者致癇區(qū)域的節(jié)點(diǎn)屬性發(fā)生改變，其局部腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的連接密度較正常對(duì)照組增加，但其網(wǎng)絡(luò)的傳輸性能及效率是降低的，在清醒期及睡眠期均有不同程度的變化。

圖2 左側(cè)TLE組與正常對(duì)照組腦網(wǎng)絡(luò)可視化圖。A：左側(cè)TLE組清醒期；B：正常對(duì)照組清醒期；C：左側(cè)TLE組睡眠期；D：正常對(duì)照組睡眠期

圖3 右側(cè)TLE組與正常對(duì)照組腦網(wǎng)絡(luò)可視化圖。A：右側(cè)TLE組清醒期；B：正常對(duì)照組清醒期；C：右側(cè)TLE組睡眠期；D：正常對(duì)照組睡眠期

3 討 論

癲癇是一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)性疾病，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的變化在癲癇發(fā)作與自行終止的過(guò)程中可能是重要的原因之一。圖論是描述網(wǎng)絡(luò)常用的表達(dá)形式，它是研究復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的常用工具之一，在腦影像網(wǎng)絡(luò)及電生理研究中被廣泛的運(yùn)用[9]。

本研究主要研究圖論中聚類系數(shù)、全腦平均路徑長(zhǎng)度兩個(gè)參數(shù)的變化。研究結(jié)果表明，TLE組F7、F8、T3、T4節(jié)點(diǎn)的聚類系數(shù)、全腦平均路徑長(zhǎng)度較正常對(duì)照組升高，表示F7、F8、T3、T4局部節(jié)點(diǎn)密度增加，網(wǎng)絡(luò)傳輸性能及效率降低，這與既往研究相同[10]。約30%的TLE患者頭顱MRI未見(jiàn)明顯異常，且藥物治療效果不佳。對(duì)于這類患者，研究其腦網(wǎng)絡(luò)變化對(duì)探索其發(fā)病機(jī)制及致癇灶的定位可能提供一定的理論幫助。頭顱MRI陰性的TLE患者的臨床表現(xiàn)及V-EEG監(jiān)測(cè)是其診斷的主要依據(jù)，抗癲癇藥物的應(yīng)用對(duì)癲癇患者的V-EEG監(jiān)測(cè)的癲癇樣波有一定的影響，但對(duì)V-EEG的背景波卻影響不大。有研究證明使用左乙拉西坦治療的癲癇患者癲癇樣波出現(xiàn)的次數(shù)顯著少于對(duì)照組，而對(duì)V-EEG背景活動(dòng)影響很小[11]。在 V-EEG 檢查中，可發(fā)現(xiàn)不同頻段的腦波在不同區(qū)域所占比例是不同的。有研究者對(duì)需要外科手術(shù)治療或非侵襲的監(jiān)測(cè)手段無(wú)法定位的癲癇患者進(jìn)行顱內(nèi)EEG監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)α節(jié)律主要出現(xiàn)在枕區(qū)，β節(jié)律主要出現(xiàn)在額區(qū)、顳區(qū)，而在顳區(qū)出現(xiàn)較少的α節(jié)律、δ節(jié)律[12]。故此次對(duì) TLE 患者發(fā)作間期清醒期和睡眠期腦網(wǎng)絡(luò)分析選擇了V-EEG中的β節(jié)律、δ節(jié)律為研究對(duì)象。

本研究結(jié)果表明TLE組與正常對(duì)照組相比，發(fā)作間期清醒期、睡眠期F7、F8、T3、T4的聚類系數(shù)、全腦平均路徑長(zhǎng)度均升高?？梢?jiàn)在TLE患者中F7、F8、T3、T4網(wǎng)絡(luò)局部節(jié)點(diǎn)密度是增加的，且除了致癇灶側(cè)出現(xiàn)聚類系數(shù)的改變，對(duì)側(cè)也出現(xiàn)相應(yīng)的改變，說(shuō)明TLE除了影響局部區(qū)域以外還會(huì)影響致癇灶遠(yuǎn)隔區(qū)域，但仍以致癇側(cè)影響為重。這能進(jìn)一步提示定位價(jià)值，同時(shí)也說(shuō)明TLE患者發(fā)生網(wǎng)絡(luò)變化時(shí)，周圍節(jié)點(diǎn)對(duì)其網(wǎng)絡(luò)變化存在互補(bǔ)作用。全腦平均路徑長(zhǎng)度的增加，說(shuō)明TLE患者發(fā)作間期整體腦網(wǎng)絡(luò)分離程度變大，網(wǎng)絡(luò)的傳輸性能及效率降低。左右側(cè)TLE患者進(jìn)行組間比較時(shí)發(fā)現(xiàn)病灶側(cè)的聚類系數(shù)較非病灶側(cè)增加，這表明TLE患者腦網(wǎng)絡(luò)的變化以病灶側(cè)為主，這與既往研究相同[13]。所以研究TLE患者腦網(wǎng)絡(luò)變化可能為探索癲癇發(fā)作機(jī)制或輔助病灶定位帶來(lái)新的希望。

V-EEG具有較好的時(shí)空性，能動(dòng)態(tài)研究癲癇這種發(fā)作性疾病不同狀態(tài)下的網(wǎng)絡(luò)屬性變化，待進(jìn)一步研究癲癇發(fā)作前及發(fā)作期的網(wǎng)絡(luò)屬性及節(jié)點(diǎn)屬性改變，可能為癲癇發(fā)作不同時(shí)期出現(xiàn)不同功能改變提供電生理的依據(jù)。但由于V-EEG的空間分辨率較差，可與MRI結(jié)合同步進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)屬性的研究實(shí)現(xiàn)時(shí)間及空間上的結(jié)合，這對(duì)癲癇外科手術(shù)定位可能有幫助[14]。那么腦網(wǎng)絡(luò)的變化與腦結(jié)構(gòu)的變化是否相符合呢，這需要進(jìn)一步驗(yàn)證。