不同血清低密度脂蛋白膽固醇在冠心病患者中的表達水平及其與冠心病的關系*

黃倚文，楊 益，蔡淑儀

佛山市中醫(yī)院三水醫(yī)院，廣東 佛山 528000

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD），簡稱冠心病，是由于冠脈發(fā)生動脈粥樣硬化而導致管腔堵塞，引起心肌缺氧、缺血甚至壞死的一類心臟病。WHO冠心病的臨床類型分為5類：心絞痛、心肌梗死、隱匿性冠心病、缺血性心臟病和猝死［1］。冠心病按照臨床表現(xiàn)有急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和穩(wěn)定性冠心病兩種。ACS是冠心病中常見的一種，其起病急，病情重，由于冠脈中粥樣硬化斑塊的破裂，導致病理上顯示閉塞性血栓一組臨床綜合征，包括急性ST段抬高性心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛（unstble angina，UA）。臨床上在中老年男性和已絕經(jīng)女性以及有冠心病家族史的，或存在高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒、高脂血癥、腹型肥胖等危險因素的患者中發(fā)病率較高。ACS患者臨床表現(xiàn)較嚴重，發(fā)病前多有胸悶乏力等不適或活動后氣促的現(xiàn)象，發(fā)病時經(jīng)常有表現(xiàn)為典型的胸骨后壓榨樣疼痛，伴隨出汗和心悸，嚴重可導致心律失常、心衰、低血壓休克甚至引發(fā)猝死，其嚴重的臨床表現(xiàn)、日益升高的病死率、較嚴重的并發(fā)癥和不良預后情況等給患者的生活質量和壽命帶來極大的威脅。

隨著經(jīng)濟社會的進步和人們生活水平的提高，冠心病發(fā)病率也日益提高，而在其發(fā)病危險因素中，血漿中低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）占有重要作用。LDL是血漿中載脂蛋白的一種，是運輸內(nèi)源性膽固醇到肝外組織的主要載體。當各種因素導致的機體清除LDL-C的能力降低時，會引發(fā)動脈內(nèi)膜粥樣斑塊的形成。研究顯示［2］，機體LDL-C含量和濃度與冠心病發(fā)病率和嚴重程度呈明顯正相關關系，被認為是動脈粥樣硬化的主要致病因子，也作為一個重要危險因素指標來評價個體患冠心病的概率［3-4］。因此，降低患者LDL-C至一定水平是冠心病防治中尤為重要的一部分。本研究分析比較了不同血清LDL-C在冠心病患者中的表達水平及其與冠心病患者預后的關系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取佛山市中醫(yī)院三水醫(yī)院于2015年6月—2017年2月間的冠心病住院患者85例，其中男性53例，平均年齡（55.1±8.6）歲，女性33例，平均年齡（56.8±8.9）歲。85例患者中均通過病史采集、體格檢查、心電圖檢查、心臟彩超、冠狀動脈造影等方式診斷確診為冠心病并收住院。所有患者均合并兩項或以上的冠心病危險因素［5-7］。在樣本入選之前所有患者被要求服用他汀類降脂藥物等進行降脂治療，樣本入選后檢測患者LDL-C水平，保證在追蹤期間血清LDL-C水平能夠保持在樣本入選前數(shù)值。樣本排除標準：患有肝腎疾病、惡性腫瘤等疾病者，近期出現(xiàn)嚴重外傷等意外情況者。所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 按LDL-C水平分組：在患者住院次日清晨空腹取靜脈血送檢，測定患者血清LDL-C水平。LDL-C試劑盒由寧波瑞源生物科技有限公司提供，根據(jù)試劑盒說明書按照步驟對患者的血清LDL-C水平進行檢測［8］，并按照LDL-C水平分為高數(shù)值和低數(shù)值兩組，高數(shù)值組59例，平均LDL-C為（3.62±0.25）mmol/L；低數(shù)值組26例，平均LDL-C為（1.81±0.23）mmol/L。高數(shù)值，冠狀動脈造影示左主干、左降支、左回旋支或右冠狀動脈中至少有1支管腔直徑狹窄≥50%患者有26例，占44.1%；未發(fā)生狹窄者患者或狹窄程度＜50%有33例，占55.9%。低數(shù)值組，至少一支血管管腔直徑狹窄≥50%患者有11例，占42.3%，未發(fā)生狹窄者患者或狹窄程度＜50%有15例，占57.7%。兩組冠狀動脈狹窄程度差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。且兩組的性別、年齡、血壓值、體質量指數(shù)、高血壓、糖尿病、吸煙和腦梗死等危險因素，以及其他一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2.2 標本采集：采集患者血液進行LDL-C、HDL-C、apoA-I（載脂蛋白A）、apoB（載脂蛋白B）、脂蛋白a、TC、TG等指標的檢測。要求患者在采血之前空腹至少8 h，于住院第二天清晨采血，采血部位為肘靜脈，采血量為10 ml，采血后要求立即以3 500 r/min的速度離心15 min并做好標記，以上所有指標的檢測均要求在3 h內(nèi)完成［9］。LDL-C、HDL-C試劑盒，apoA-I、apoB試劑盒，TC、TG和葡萄糖檢測試劑盒均由寧波瑞源生物科技有限公司提供；脂蛋白a檢測試劑盒由武漢明德生物科技股份有限公司提供。以上所有指標均采用OLYMPUSAU600型全自動生化檢測儀進行檢測。

表1 兩組一般臨床資料對比

1.2.3 隨訪方式:對參與實驗的85例冠心病患者進行2年的隨訪。隨訪方式包含：電話隨訪、微信、QQ或電子郵件等電子隨訪、定期門診檢查、復查記錄等。隨訪時間范圍為20～25個月，平均時間為（22.3±0.46）個月，隨訪起點為實驗開始時，隨訪終點為冠心病事件再發(fā)，包括：再發(fā)不穩(wěn)定心絞痛、再發(fā)急性心肌梗死入院和心源性猝死，以及因各種因素導致的冠心病病情加重需要進行冠狀動脈介入治療或冠狀動脈搭橋手術等。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；對LDL-C、HDL-C等檢測指標進行相關性分析;以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 隨訪兩年患者冠心病再發(fā)病情況

隨訪兩年，患者的冠心病再發(fā)病情況為：高數(shù)值組再發(fā)不穩(wěn)定心絞痛者10例，再發(fā)急性心肌梗死入院者8例，入院行冠脈介入或冠脈搭橋手術者3例，發(fā)生心源性猝死者1例。高數(shù)值組冠心病再發(fā)病總人數(shù)為22例，失訪人數(shù)1例。低數(shù)值組再發(fā)不穩(wěn)定心絞痛者1例，再發(fā)急性心肌梗死入院者1例，無患者入院行冠脈介入或冠脈搭橋手術和發(fā)生心源性猝死。低數(shù)值組冠心病再發(fā)病總人數(shù)為2例，失訪人數(shù)0例。兩組冠心病再發(fā)總人數(shù)差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

通過兩組臨床生化指標檢測結果顯示，高數(shù)值組的apoB、脂蛋白a、TC檢測值明顯高于低數(shù)值組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），高數(shù)值組的HDL-C檢測值明顯低于低數(shù)值組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組的TG檢測值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。此外，相關性分析結果顯示，LDL-C與apoB、脂蛋白a、TC、D-二聚體成正相關關系，相關系數(shù)分別為： 0.451、0.297、0.366、0.329，且P＜0.05。LDL-C與HDL-C呈負相關關系，相關系數(shù)為：－0.335，且P＜0.05。LDL-C與apoA-I、TG無相關關系。見表3。

表2 兩組患者冠心病再發(fā)病情況 例（%）

表3 兩組臨床生化指標比較（±s）

表3 兩組臨床生化指標比較（±s）

組別高數(shù)值組（n=59）低數(shù)值組（n=59）tP LDL-C（mmol/L）3.62±0.25 1.81±0.23 58.620＜0.05 HDL-C（mmol/L）0.95±0.11 1.65±0.15 37.870＜0.05 apoA-I（g/L）1.34±0.18 1.35±0.21 0.910＜0.05 apoB（g/L）1.18±0.29 0.62±0.11 9.490＜0.05脂蛋白a（mg/L）651.73±488.53 433.62±352.63 2.269＜0.05 TC（mmol/L）4.94±0.18 4.20±0.24 15.760＜0.05 TG（mmol/L）1.60±0.09 1.59±0.11 0.133＜0.05

2.3 冠心病患者危險因素分析結果

采用多元邏輯回歸對各危險因素與冠心病患者進行分析，結果顯示，LDL-C、HDL-C、apoB、TC和吸煙等指標均是冠心病的危險因素，差異具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；校正了患者年齡、吸煙、高血壓、糖尿病等因素后，僅剩LDL-C和TC為冠心病的獨立危險因素，差異具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 冠心病患者危險因素分析結果

3 討論

近年來冠心病發(fā)病率日益提高，冠心病的主要病理生理學變化是冠狀動脈粥樣硬化所引發(fā)的冠脈血管管腔阻塞，繼而引發(fā)程度不同的心肌缺血［10-13］。以往冠心病好于年齡大于65歲的老年人，近年來由于生活水平的提高和人們飲食習慣的改變，冠心病的發(fā)病有明顯年輕化的趨勢，本研究中兩組的平均年齡均為55歲左右，也說明了這一點。明確冠心病患者發(fā)病危險因素，對預防冠心病尤為重要。血漿LDL作為其獨立危險因素，在冠心病發(fā)病和預后等關系中占有重要地位。

LDL是血漿中載脂蛋白的一種，是運輸內(nèi)源性膽固醇到肝外組織的主要載體。有文獻研究顯示［14］，LDL是冠心病發(fā)病的病理學基本要素。由于LDL體積比較小，當穿透內(nèi)膜時容易潴留至動脈內(nèi)皮下方，當各種因素導致其被氧化修飾后也就隨即吸引巨嗜細胞攝取變?yōu)榕菽毎６鄠€泡沫細胞破裂后會釋放出許多膽固醇顆粒，因此就形成了動脈粥樣硬化中斑塊的脂質池核心部分，是構成粥樣斑塊核心（脂質池）的主要成分［15-17］。因此，LDL是動脈粥樣硬化性脂蛋白，構成了冠心病發(fā)病的病理學基本要素。當各種因素導致的機體清除LDL-C的能力降低時，會引發(fā)動脈內(nèi)膜粥樣斑塊的形成。LDL不斷升高以及有研究顯示［18］，氧化后的LDL顆粒水平增高是機體重要的致炎因子，其激活會使得斑塊脂質的核心在內(nèi)皮下酶水解后不斷增長。此外，循環(huán)氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）還可以改變內(nèi)皮細胞功能，促進單核細胞和脂質進入血管內(nèi)膜，加速動脈粥樣硬化的發(fā)展過程，損傷血管內(nèi)皮細胞。氧化后的LDL顆粒又稱為ox-LDL，是LDL通過氧自由基的氧化反應生成丙二醛，再與LDL中賴氨酸殘基發(fā)生化學修飾反應而生成。形成泡沫細胞的關鍵一步是ox-LDL被血管內(nèi)皮平滑肌細胞和巨噬細胞吞噬，ox-LDL還具有趨化單核細胞的作用，這樣單核細胞在脈管的發(fā)病部位能夠快速集聚，繼而加速形成了粥樣斑塊［19］。有研究結果也同樣顯示［20］，ox-LDL參與了冠心病患者包括穩(wěn)定性心絞痛、急性冠脈綜合征等早期的病理學病變的形成，在冠心病患者中ox-LDL呈現(xiàn)高表達狀態(tài)，與冠脈病變程度和粥樣斑塊形成密切相關。還有研究結果顯示［21］，冠狀動脈狹窄支數(shù)增加也與機體LDL水平和ox-LDL水平有密切關系。由于各種炎癥的改變會導致全身炎癥標志物量的升高，當血管慢性炎癥性病變發(fā)病率持續(xù)升高時，機體血管內(nèi)皮細胞功能損傷也保持一個持續(xù)的狀態(tài)。此時循環(huán)內(nèi)皮細胞數(shù)目不斷升高，冠狀動脈斑塊破裂的風險也不斷增大，繼而會導致急性冠脈綜合征發(fā)病，甚至危及患者生命?；颊邉用}粥樣硬化水平的有力性指標之一就是頸動脈內(nèi)膜中層厚度，也同樣驗證得機體LDL水平和ox-LDL水平與動脈粥樣硬化水平有直接的關聯(lián)。

因此，LDL-C在體內(nèi)的含量作為一個獨立因素與冠心病發(fā)病率、嚴重性和預后等密切相關，是動脈粥樣硬化的重要致病基礎，是評價個體罹患冠心病的重要指標［22-23］。本研究顯示，隨訪兩年后，高數(shù)值組于兩年內(nèi)再發(fā)冠心病的數(shù)量和比例明顯多于低數(shù)值組，差異具有統(tǒng)計學意義。結果說明，LDL與冠心病患者的預后密切相關，與既往研究結果一致。脂蛋白a具有類似與LDL-C的化學結構，屬于有apoB100與apoA通過二硫鍵結合而成的之類中分子化合物，脂蛋白a的發(fā)現(xiàn)是對LDL-C結構的研究，主要受遺傳因素影響，但不受體質量和降脂藥物、飲食和性別及吸煙等因素影響，80%正常人血液脂蛋白a未超過200 mg/L，呈偏態(tài)分布。有報道［24］指出，脂蛋白a能起到加快血栓形成和動脈硬化效果。另外，也有研究指出，冠狀動脈硬化狹窄程度和脂蛋白a呈正相關，脂蛋白a濃度會因冠狀動脈病變支數(shù)越多而越高。美國成人血脂異常防治指南中表示，在缺血性心血管疾病中將降低LDL-C水平作為第一防治目標。這說明LDL含量是已經(jīng)證實的冠心病獨立危險因素，如果能控制并降低LDL-C水平，就能改善患者預后和生存質量，降低冠心病的病死率和致殘率。本研究中的各危險因素與冠心病患者進行多元邏輯回歸分析結果顯示，LDL-C、HDL-C、apoB、TC、吸煙等指標均是冠心病的危險因素。但是當校正了患者年齡、吸煙、高血壓、糖尿病等相關因素后，僅剩下LDL-C和TC為冠心病的獨立危險因素，差異具有統(tǒng)計學意義，這一結果也與既往研究相吻合。還有文獻表明［25-26］，當降低冠心病患者的LDL-C水平到2.0 mmol/L以下時在臨床的獲益更大。

綜上所述，冠心病患者的LDL-C水平明顯增高，且LDL-C呈現(xiàn)高數(shù)值的患者再發(fā)冠心病事件如急性冠脈綜合征的幾率較大。患者LDL-D水平是冠心病的獨立危險因素，在心血管時間中至關重要，與患者的預后和生活質量密切相關。LDL-C的含量與LDL-C與機體apoB、脂蛋白a、TC指標呈正相關關系，與機體HDL-C指標呈負相關關系。當矯正患者年齡、吸煙、高血壓、糖尿病等因素后，LDL-C與TC均為冠心病的獨立危險因素。因此降低患者LDL-C至一定水平是冠心病防治中尤為重要的一部分。在臨床上應該積極采取控制并降低患者LDL-C水平的治療方法，這樣才能對降低冠心病發(fā)病率，控制冠心病病情進展，改善冠心病患者的生活質量和預后有積極意義。