二甲雙胍對糖尿病患者GLP-1水平的影響

冉東川 徐躍 熊莉云 郭蓮

[摘要] 目的 探討二甲雙胍對糖尿病患者GLP-1水平的影響。方法 方便選取2017年5月—2018年9月重慶三峽中心醫(yī)院治療的初發(fā)2型糖尿病患者75例作為對象，將患者分為二甲雙胍組15例，格列美脲組15例，吡格列酮組15例，瑞格列奈組15例，阿卡波糖組15例。比較5組患者治療前及治療后FPG、HOMA-IR、FINS、GLP-1水平變化。 結(jié)果 五組患者治療前的FPG、HOMA-IR、FINS、GLP-1水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;二甲雙胍組治療后的FPG、FINS、GLP-1、HOMA-IR指標(biāo)均優(yōu)于治療前，且優(yōu)于其他組，其中治療后二雙胍組GLP-1（22.13±3.52），格列美脲組GLP-1（20.94±3.38），吡格列酮組GLP-1（19.45±1.95），瑞格列奈組GLP-1（21.03±2.13），阿卡波糖組GLP-1（20.84±2.57），二甲雙胍組GLP-1水平高于其他4組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=5.475，P<0.05）。結(jié)論 二甲雙胍具有提高糖尿病患者胰島β細(xì)胞分泌量及功能，降低胰島素抵抗能力，與GLP-1水平的提高有密切關(guān)系。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病;二甲雙胍;胰島素;胰高血糖素樣肽;胰高血糖素

[中圖分類號] R5 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2020）04（a）-0120-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of metformin on the level of GLP-1 in diabetic patients. Methods From May 2017 to September 2018， 75 cases of newly diagnosed type 2 diabetes patients treated by Chongqing Three Gorges Central Hospital were targeted， the patients were convenient divided into 15 cases in the metformin group， 15 cases in the glimepiride group， 15 cases in the pioglitazone group， 15 cases in the reglitazone group， and 15 cases in the acarbose group. The levels of FPG， HOMA-IR， FINS， and GLP-1 were compared before and after treatment in the five groups. Results The levels of FPG， HOMA-IR， FINS and GLP-1 in the five groups were not significantly different before treatment， and the difference was not statistically significant（P>0.05）. The FPG， FINS， GLP-1 and HOMA-IR indicators after treatment with metformin group Both were superior to those before treatment， and were superior to other groups， including GLP-1 （22.13±3.52） in the diterpene group， GLP-1 （20.94±3.38） in the glimepiride group， and GLP-1 in the pioglitazone group （19.45±1.95）. GLP-1 （21.03±2.13） in the repaglinide group and GLP-1 （20.84±2.57） in the acarbose group. The GLP-1 level in the metformin group was higher than the other four groups， and the difference was statistically significant（F=5.475，P<0.05）. Conclusion Metformin can improve the function of islet beta cells and insulin resistance in diabetic patients， which is closely related to the increase of GLP-1 level and the inhibition of HOMA-IR.

[Key words] Diabetes mellitus; Metformin; Insulin; Glucagon-like peptide; Glucagon

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，2型糖尿病占總疾病90%左右。主要原因是與胰島素分泌異常、遺傳因素、暴飲暴食、血脂代謝異常、不規(guī)律的生活習(xí)慣有關(guān)，會嚴(yán)重?fù)p傷患者的各種器官，甚至危及患者生命。而且該疾病沒有根治的辦法，會伴隨患者終身，藥物治療可維持病情進(jìn)展，二甲雙胍是治療2型糖尿病患者的一類藥物，屬于胰島素增效劑[1]。主要治療機(jī)制是降低血糖、抑制糖原異生、減少肝糖輸出，提高外周組織對葡萄糖的利用。治療糖尿病的其他常用藥物有格列美脲、吡格列酮、瑞格列奈、阿卡波糖，均可緩解病情，降低血糖水平，服用后藥物不良反應(yīng)會出現(xiàn)低血糖癥，而二甲雙胍的藥物不良反應(yīng)少，藥物安全性高，應(yīng)用人群更廣泛，隨著醫(yī)學(xué)的不斷探索，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍還可改善患者的胰高血糖素樣肽（GLP-1）水平[2]。因此，該文方便選取2017年5月—2018年9月重慶三峽中心醫(yī)院治療的2型糖尿病患者75例作為對象，以病例對照展開，探討二甲雙胍對糖尿病患者GLP-1水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

方便選取三峽中心醫(yī)院治療的2型糖尿病患者75例作為對象，均符合WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者對該研究均知情并同意，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除合并其他免疫性疾病或病歷資料不全者、糖尿病并發(fā)癥患者、精神異常、伴有自身免疫系統(tǒng)疾病、對藥物過敏者。男40例，女35例，年齡44～86 歲，平均（62.25±5.53）歲，病程1～20年，平均（9.7±1.5）年，平均體重指數(shù)（BMI）（24.3±6.1）kg/㎡。將75例患者患者按性別、年齡、病程1：1的方法分為二甲雙胍組15例，格列美脲組15例，吡格列酮組15例，瑞格列奈組15例，阿卡波糖組15例。5組患者性別、年齡及病程、體重指數(shù)對比均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 ?方法

二甲雙胍組服用500 mg鹽酸二甲雙胍片（國藥準(zhǔn)字H35020664），2次/d;格列美脲組服用2 mg格列美脲（國藥準(zhǔn)字H20010571）1次/d;吡格列酮組服用15 mg鹽酸吡格列酮片（國藥準(zhǔn)字20052682）1次/d;瑞格列奈組服用1.0 mg瑞格列奈片（國藥準(zhǔn)字H20133037）1次/d，阿卡波糖組給予50mg（國藥準(zhǔn)字20020202），3次/d。所有患者用藥期間需定期監(jiān)測血糖水平，根據(jù)血糖水平來調(diào)整藥物用量，均治療6個月。

1.3 ?觀察指標(biāo)

①觀察五組治療前空腹血糖指標(biāo)（FPG）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、GLP-1、空腹胰島素（FINS），抽取患者空腹靜脈血5 mL，用全自動生化儀檢測FPG水平，采用穩(wěn)態(tài)模式評估法的胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR= FPG ×FINS/22.5[3]。采用化學(xué)發(fā)光法檢測FINS水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測GLP-1水平。②觀察五組患者治療后FPG、FINS、HOMA-IR、GLP-1水平變化。

1.4 ?統(tǒng)計方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料采用（x±s）表示，計量資料F檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?治療前FPG、FINS、HOMA-IR、GLP-1水平

5組患者治療前的FPG、HOMA-IR、FINS、GLP-1水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 ?治療后FPG、FINS、HOMA-IR、GLP-1水平

二甲雙胍組治療后的FPG、FINS、GLP-1、HOMA-IR指標(biāo)均優(yōu)于治療前，且優(yōu)于其他組，其中治療后二甲雙胍組GLP-1（22.13±3.52），格列美脲組GLP-1（20.94±3.38），吡格列酮組GLP-1（19.45±1.95），瑞格列奈組GLP-1（21.03±2.13），阿卡波糖組GLP-1（20.84±2.57），二甲雙胍組GLP-1水平高于其他4組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 ?討論

目前，人們的生活質(zhì)量在不斷的提高，飲食習(xí)慣及生活習(xí)慣出現(xiàn)各種差異，糖尿病的發(fā)病率在日益增加，老年人群是糖尿病患者的高發(fā)人群。糖尿病是以高血糖、高血脂、血脂代謝異常為特征的臨床常見的慢性代謝性疾病，臨床表現(xiàn)為多飲、多尿、多食、消瘦、疲乏無力、過度肥胖等癥狀。糖尿病并發(fā)癥多涉及到全身各器官，嚴(yán)重威脅了患者的生命安全，病死率很高。雖然現(xiàn)在醫(yī)學(xué)技術(shù)及研究發(fā)展很成功，但是還沒有根治糖尿病的方法，一旦患有糖尿病會伴隨患者一生，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

2型糖尿病是以胰島素抵抗為主要特征的慢性代謝性疾病。抵抗素由脂肪組織分泌的細(xì)胞因子，主要的生物學(xué)作是對胰島素的抵抗作用，參與脂肪細(xì)胞的增殖及分化、代謝，降低胰島素的肝糖輸出。由于胰島素的刺激降低了外周組織對葡萄糖的利用，導(dǎo)致糖代謝異常，脂類代謝紊亂，引起胰島素抵抗。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）會降低葡萄糖攝取和利用，HOMA-IR分泌量增大會導(dǎo)致高胰島素血癥產(chǎn)生[4]。胰島素與胰島素抵抗程度呈正相關(guān)，所以降低胰島素水平，可改善胰島素抵抗程度，提高胰島β細(xì)胞水平，將血糖控制在穩(wěn)定狀態(tài)，控制病情的進(jìn)展。糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能會隨著病情的發(fā)展而加劇功能減退，腸促胰島素分泌量低，胰高血糖素分泌量增加。胰高糖素樣多肽 -1（GLP-1）是檢測糖尿病的重要指標(biāo)，GLP-1是一種腸促激素，是由腸道分泌的，可提高胰島素的分泌量，提高胰島β細(xì)胞的分泌量，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空及進(jìn)食，起到降糖的效果[5]。GLP-1可減少肝糖輸出，提高外周組織對葡萄糖的利用，提高胰島素敏感性 ，改善胰島β細(xì)胞的功能。胰高血糖素是一種升糖激素，是由胰島細(xì)胞分泌的，作用于脂肪及肝臟細(xì)胞，可提高糖原分解及糖異生，所以胰高血糖素異常升高是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的重要原因之一。

由于糖尿病患者胰島素抵抗、GLP-1分泌異常、HOMA-IR分泌量增高。因此調(diào)節(jié)胰島素抵抗、GLP-1及HOMA-IR水平是治療的根本。臨床常用藥物二甲雙胍、胰島素增敏劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等。二甲雙胍屬于雙胍類降糖藥，是治療2型糖尿病的一線藥物，與胰島素配合使用，可治療1型糖尿病，主要功效是促進(jìn)機(jī)體對葡萄糖的利用，除了降糖作用外，它還能改善血脂、可以增加組織對胰島素利用，還可以減少肝糖原生成，減少糖異生和釋放葡萄糖，另外對腸道吸收葡萄糖也有一定的抑制作用，通過這些機(jī)制，發(fā)揮降糖效果。格列美脲屬于磺脲類的降糖藥，通過刺激胰島β細(xì)胞分泌量，促胰島素分泌、起到降糖的作用。主要用于飲食控制、減輕體重，適用于不能有效控制血糖的2型糖尿病患者。吡格列酮是噻唑烷二酮類降糖藥物，屬于胰島素增敏劑，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，提高外周組織對葡萄糖的利用，減少肝糖的輸出[6]。瑞格列奈是一種促胰島素分泌降糖藥，可刺激胰島素分泌，降低血糖水平，此作用依賴于胰島中有功能的β細(xì)胞。阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶抑制劑，抑制α-葡萄糖類的活性，降低淀粉分解成葡萄糖的速度，進(jìn)而減少腸道對葡萄糖的吸收，達(dá)到降糖的作用。其優(yōu)點是在腸道發(fā)揮局部作用，對肝腎等全身副作用少，不增加體重，單用該藥不引起低血糖，對心血管有保護(hù)作用，適合于老年糖尿病患者和伴有腎功能損害患者。二甲雙胍的藥物不良反應(yīng)多見消化系統(tǒng)反應(yīng)（如惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良等）、乏力、頭痛;少見低血糖、頭暈、皮疹、汗液增多、流感癥狀、體重減輕等;同時二甲雙胍可減少維生素B12的吸收，使用該藥物時應(yīng)當(dāng)適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12。阿卡波糖的藥物不良反應(yīng)多見消化系統(tǒng)反應(yīng)如腹脹、腹瀉等;少見皮膚及附件損害等;較為嚴(yán)重的有肝損傷、腸道梗阻和淋巴細(xì)胞性大腸炎。瑞格列奈最常見的不良反應(yīng)為低血糖，低血糖癥狀包括焦慮、頭暈、出汗、震顫、饑餓和注意力不集中，胃腸道不適如：腹痛、腹瀉、嘔吐、便秘，可發(fā)生皮膚過敏反應(yīng)，如瘙癢、皮疹、蕁麻疹。格列美脲的藥物不良反應(yīng)有低血糖，尤其老年體弱患者在治療初期，惡心嘔吐，腹瀉等。吡格列酮的藥物不良反應(yīng)有低血糖，可能會增加血容量，給心臟帶來負(fù)荷，單用該藥物可能會引起水腫。研究結(jié)果顯示，患者經(jīng)治療后血糖指數(shù)明顯下降，服用二甲雙胍后GLP-1水平有明顯提高[7]。該研究中，五組患者治療前的FPG、HOMA-IR、FINS、GLP-1水平差異不明顯（P>0.05）;二甲雙胍組治療后的FPG、FINS、GLP-1、HOMA-IR指標(biāo)均優(yōu)于治療前，且優(yōu)于其他組，其中治療后二甲雙胍組GLP-1（22.13±3.52），格列美脲組GLP-1（20.94±3.38），吡格列酮組GLP-1（19.45±1.95），瑞格列奈組GLP-1（21.03±2.13），阿卡波糖組GLP-1（20.84±2.57），二甲雙胍組GLP-1水平高于其他4組（P<0.05）與相關(guān)的研究結(jié)果一致，二甲雙胍組治療前GLP-1（17.11±2.15），治療后GLP-1（21.42±3.16）。由此看出，二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮、瑞格列奈、阿卡波糖、都有一定的治療作用，都可降低患者的血糖水平，二甲雙胍提高GLP-1水平更顯著，進(jìn)而降低了HOMA-IR水平，阻礙了病情的進(jìn)展[8]。

二甲雙胍適應(yīng)人群最廣泛，沒有禁忌證的2型糖尿病患者都可以使用，數(shù)據(jù)驗證了二甲雙胍的控糖療效更顯著，藥物不良反應(yīng)少，藥物安全性高，在糖尿病治療中的威望也與日俱增，成為全球控制糖尿病的核心藥物，是超越同類藥物的首選藥物。

綜上所述，二甲雙胍具有提高糖尿病患者胰島β細(xì)胞分泌量及功能，降低胰島素抵抗能力，與GLP-1水平的提高有密切關(guān)系。

[參考文獻(xiàn)]

[1] ?胡慶芬，鄧寧，邱宇陽.初發(fā)2型糖尿病伴肥胖患者甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療效果及對生活質(zhì)量的影響分析[J].河北醫(yī)藥，2016，38（6）：854-856.

[2] ?段俊婷，彭定瓊，董斌，等.西格列汀聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病患者血糖水平及心血管事件發(fā)生率的影響[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2016，20（5）：18-21.

[3] ?Abdul-Ghani M， Defronzo R A. Is It Time to Change the Type 2 Diabetes Treatment Paradigm？ Yes！ GLP-1 RAs Should Replace Metformin in the Type 2 Diabetes Algorithm[J]. Diabetes Care， 2017， 40（8）：1121-1127.

[4] ?王芳，任漢強(qiáng)，沈曉波.利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對肥胖2型糖尿病患者臨床效果及HOMA-β、HOMA-IR指數(shù)的影響[J].貴州醫(yī)藥，2016，40（11）：1159-1161.

[5] ?Defronzo R A， Buse J B， Kim T， et al. Once-daily delayed-release metformin lowers plasma glucose and enhances fasting and postprandial GLP-1 and PYY： results from two randomised trials[J]. Diabetologia， 2016， 59（8）：1645-1654.

[6] ?陳紅梅，李洪彬，邱谷，等.吡格列酮聯(lián)合二甲雙胍對初診2型糖尿病患者血清視黃醇結(jié)合蛋白4水平的影響[J].中國臨床保健雜志，2016，19（4）：366-368.

[7] ?趙菁，薛玉喜.GLP-1類似物聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病患者的臨床療效及預(yù)后[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2017，21（7）：43-46.

[8] ?郭小春，孔祥桂，閆海燕，等.GLP-1類似物通過調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞功能對2型糖尿病的臨床療效[J].中國臨床研究，2017， 30（4）：518-520.

（收稿日期：2020-01-05）