趨化因子-肌萎縮側(cè)索硬化癥藥物研發(fā)新方向

張 釗，楚世峰，董一筱，陳乃宏,

(1.天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所&神經(jīng)科學(xué)中心，北京 100050；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 030619)

趨化因子是一類具有多種免疫和神經(jīng)功能的小分子分泌蛋白家族，具有調(diào)節(jié)白細胞轉(zhuǎn)運、組織造血、淋巴系統(tǒng)和血管生成等功能。趨化因子及其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)中的受體與腦生理和病理相關(guān)，其失調(diào)與眾多CNS疾病有關(guān)。肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)發(fā)病機制復(fù)雜，至今仍無定論，目前人們普遍接受ALS為多系統(tǒng)功能障礙所致，尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)ALS病人CNS存在明顯的氧化應(yīng)激及免疫激活。ALS病人相較健康人趨化因子含量明顯改變，如T淋巴細胞上CXCR3、CXCR4、CCL2和CCL5表達明顯增加。ALS的發(fā)病機制與免疫紊亂有關(guān)，趨化因子參與免疫細胞的招募，提示趨化因子參與了ALS的病理進程，因此對ALS中趨化因子的作用進行研究具有重要意義。該綜述對ALS中的趨化因子研究進展進行梳理分析，以期明確其研究潛能。

1 趨化因子及其功能

1.1 趨化因子及其受體趨化因子是趨化素樣細胞因子，通常在組織細胞或免疫細胞受到刺激后分泌，是細胞因子中最大的家族。趨化因子起初以其能募集循環(huán)白細胞至炎癥或損傷部位的特點而被定義。趨化因子含4個保守的半胱氨酸(C)。根據(jù)位于N端的前兩個C之間是否插入其它氨基酸(AA)分為4個亞類，即CXC類(插入1個AA)、CC類(不插入AA)、CX3C類(插入3個AA)、C類(N端僅1個C)。目前報道的趨化因子多屬于CXC類和CC類，其中CC類數(shù)量最多。CXC類趨化因子還依據(jù)NH2端是否存在谷氨酸-亮氨酸-精氨酸(ELR)三肽基序，進一步被劃分為2個亞家族：ELR陽性趨化因子(ELR+) 以及 ELR陰性趨化因子(ELR-)。

趨化因子基本功能是對表達有相應(yīng)趨化因子受體的細胞具有定向趨化作用。趨化因子受體通常表達于免疫細胞、內(nèi)皮細胞等細胞膜上，為GTP-蛋白偶聯(lián)的跨膜受體(G protein coupled receptor,GPCR)。趨化因子受體胞內(nèi)第二環(huán)具有特征性的天門冬氨酸-精氨酸-酪氨酸盒(DRY box)序列可與G蛋白偶聯(lián)。根據(jù)趨化因子的分類可將其受體依次命名為CXCR、CCR、CX3CR和CR。

1.2 趨化因子功能中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷時，趨化因子主要由腦內(nèi)駐留的小膠質(zhì)細胞以及浸潤的免疫細胞產(chǎn)生，以便進一步募集并激活白細胞，加劇炎癥反應(yīng)，對大腦產(chǎn)生不可逆性毒性損傷。近年來研究表明，趨化因子并非只出現(xiàn)在炎癥階段的免疫系統(tǒng)中，很多趨化因子組成型高表達于腦內(nèi)的神經(jīng)膠質(zhì)及神經(jīng)元，有研究者認為其可能扮演著神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)的重要角色，趨化因子及受體組成的“趨化因子系統(tǒng)”在腦發(fā)育和腦功能的運行中起著至關(guān)重要的作用。Adler等[1]認為大腦內(nèi)源性趨化因子系統(tǒng)與神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽系統(tǒng)協(xié)同調(diào)控大腦功能，趨化因子系統(tǒng)被認為是大腦中的“第三大遞質(zhì)系統(tǒng)”。此外，趨化因子可募集非免疫細胞如神經(jīng)干細胞、神經(jīng)祖細胞、內(nèi)皮細胞及骨髓基質(zhì)細胞至損傷部位，促進神經(jīng)新生及血管新生。因此，生理情況下趨化因子參與對大腦功能的組成型調(diào)控；病理條件下趨化因子既能募集及激活白細胞、小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生促炎效應(yīng)，又能招募非免疫細胞，參與病變后修復(fù)過程。近年來發(fā)現(xiàn)趨化因子在很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中異常表達[2]，但在ALS中的報道甚少，本文將對ALS中趨化因子的表達及功能改變進行詳述。

2ALS

ALS是累及皮層和脊髓上、下運動神經(jīng)元，起病迅速的致死性運動神經(jīng)退行性疾病?；颊呱嫫诙蹋ǔ０l(fā)病后3～4年因呼吸肌功能障礙死于呼吸衰竭。90%以上的ALS為散發(fā)性ALS，ALS發(fā)病率于50～75歲達到峰值，隨后降低，生存率可變性較高[3]。

目前ALS的治療藥物主要有:① 利魯唑(rilutek)，能將ALS病人生存期從11.8個月提高到14.8個月[4]?？筛纳撇∪松鏍顟B(tài)，卻依然無法阻止ALS病情的發(fā)展。② Nuedexta?，用于控制ALS的假性延髓情緒(pseudobulbar affect，PBA)。Nuedexta還可改善說話和吞咽能力，但其目前只在美國獲批。③ 依達拉奉，雖獲美國、日本和中國批準用于ALS的治療，但其具體臨床療效尚需大量病例驗證。④ 丁苯酞。其他輔助藥物如鼠神經(jīng)生長因子注射劑、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂等在我國也用于ALS的治療。

3 趨化因子在ALS病理進程中的作用

3.1 參與ALS的CC類趨化因子ALS病人與健康人相比趨化因子含量明顯改變，如T淋巴細胞上CXCR3、CXCR4、CCL2和CCL5表達明顯增加[5]，下面將就按趨化因子分類闡述ALS中出現(xiàn)改變的趨化因子及相關(guān)效應(yīng)。

3.1.1單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)/CCL2 MCP-1為MCPs家族成員之一，也稱CCL2，通過結(jié)合其受體CCR2發(fā)揮功能。炎癥條件下，CCR2在單核細胞的外滲和轉(zhuǎn)運中具有重要功能。ALS病人T淋巴細胞及腦脊液中MCP-1的水平明顯增加；SOD1 G93A ALS模型小鼠脊髓腰椎段MCP-1及CCR2表達增加始于癥狀之前，且CCR2在ALS樣癥狀出現(xiàn)后仍進一步增加；MCP-1主要定位于運動神經(jīng)元，而CCR2則專一性存在于活化的星形膠質(zhì)細胞。MCP-1可介導(dǎo)ALS中膠質(zhì)增生的進程[6]。

ALS中興奮性毒性細胞死亡可能與GABA(A)受體流入的Cl-離子密切相關(guān)。Caioli等[7]發(fā)現(xiàn)MCP-1可導(dǎo)致ALS鼠皮層神經(jīng)元GABA誘發(fā)電流的明顯增強。MCP-1的作用不依賴于其受體CCR2的激活，但可被苯二氮位點拮抗劑氟馬西尼(flumazenil)阻斷。ALS鼠來源的皮層神經(jīng)元GABA(A)受體亞單位表達水平發(fā)生變化, 然而在培養(yǎng)的脊髓神經(jīng)元中，MCP-1造成GABA誘發(fā)電流的顯著減少，該作用也通過苯二氮位點，提示一種區(qū)域特異性的作用機制，MCP-1誘導(dǎo)突變的皮質(zhì)神經(jīng)元GABA(A)受體中Cl-的高流入可能加速興奮毒性損傷。抑制MCP-1的產(chǎn)生可能對ALS產(chǎn)生治療效果。

Gupta等[8]招募44 位散發(fā)性ALS病人及29位正常人對照，構(gòu)建模型預(yù)測發(fā)現(xiàn) CCL2、CCL2 mRNA、VEGFA mRNA、吸煙、飲酒是預(yù)測ALS發(fā)病風(fēng)險的自變量(P<0.05)，ALS正確預(yù)測的總效度達到90.4%，其臨床診斷效用需在更大的患者群體中驗證。

3.1.2MIP-1α/CCL3 CCL3也稱MIP-1α，其通過結(jié)合CCR1或CCR5發(fā)揮作用。Simpson等[9]發(fā)現(xiàn)散發(fā)性ALS患者血清中MCP-1α水平升高，但隨疾病進展降低。而ALS患者與正常人腦脊液中MCP-1α水平相比無明顯差異。脂過氧化產(chǎn)物HNE(4-hydroxy-2,3-nonenal)和MCP-1α在體外實驗結(jié)果中呈負相關(guān)性，低水平的HNE刺激培養(yǎng)的巨噬細胞釋放MCP-1α，而高水平的HNE抑制MCP-1α的釋放，表明ALS患者的氧化應(yīng)激增加和免疫激活具有一定的相關(guān)性。

3.1.3CCL5/RANTES CCL5可由T淋巴細胞、血小板、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和膠質(zhì)細胞產(chǎn)生。正常T細胞可表達和分泌CCL5，其在受到誘導(dǎo)后活化，對T淋巴細胞和單核細胞具有很強的趨化活性，能促進白細胞向受損或炎癥組織遷移。Rentzos等[10]對20位ALS病人、14位非炎癥神經(jīng)障礙患者及13位正常人的血清和腦脊液水平中的CCL5進行檢測，發(fā)現(xiàn)ALS患者血清及腦脊液中CCL5的水平高于非炎癥神經(jīng)障礙患者和正常對照組，激活的小膠質(zhì)細胞誘導(dǎo)周圍炎癥細胞募集到ALS患者炎癥部位。然而血清和腦脊液中的CCL5水平與ALS病程并不存在相關(guān)性。

3.1.4CCL11/Eotaxin-1 CCL11(Eotaxin-1)是第一個被確定為強效嗜酸性粒細胞趨化劑的C-C類趨化因子，其可促進嗜酸性粒細胞在寄生蟲感染、過敏性和自身免疫性疾病(如哮喘、特應(yīng)性皮炎和炎癥性腸病)炎癥部位的招募。目前發(fā)現(xiàn)，Eotaxin家族有3個成員，分別為Eotaxin-1(CCL11)、Eotaxin-2(CCL24)，以及Eotaxin-3(CCL26)。雖然僅有30%的序列同源性，但均可結(jié)合趨化因子受體CCR3。CCL11能夠透過正常小鼠的血腦屏障，因此外周產(chǎn)生的Eotaxin可在CNS中發(fā)揮生理和病理作用。最近的研究表明，CCL11及其相關(guān)分子除了在先天免疫中的作用，還可能直接導(dǎo)致CNS的退化。人和小鼠在正常衰老過程中，血漿和腦脊液中的CCL11水平都會升高。但小鼠中CCL11水平異常與神經(jīng)發(fā)生能力下降、認知受損相關(guān)。臨床研究表明肌萎縮側(cè)索硬化癥和老年癡呆患者血漿中CCL11水平升高。Furukawa等[11]分析了ALS、進行性肌萎縮癥和多發(fā)性運動神經(jīng)元病患者的腦脊液(這些運動疾病常存在混淆現(xiàn)象)，研究結(jié)果表明，確診的ALS患者腦脊液中CCL11的水平與MMN相比明顯升高。有趣的是，CCL11濃度升高與疾病進展緩慢相關(guān)。

負反轉(zhuǎn)構(gòu)造的存在說明研究區(qū)構(gòu)造演化經(jīng)歷了由早期擠壓應(yīng)力到晚期拉張應(yīng)力的轉(zhuǎn)換。早期擠壓形成的北西向構(gòu)造帶在晚期拉張應(yīng)力作用下使研究區(qū)具備了良好的油氣成藏條件。

3.2 參與ALS的CXC類趨化因子如前所述，CXC類趨化因子進一步分為ELR+和ELR-兩個亞家族。ELR+CXC主要包括CXCL1/Gro-α、CXCL2/Gro-β、CXCL5/ENA-78、CXCL8/IL-8、CINC；ELR- CXC主要包括CXCL10/IP-10、CXCL12/SDF-1、CXCL16。

3.2.1CXCL1/Gro-α CXCL1受體為CXCR2，Zhao等[12]對ALS和正常人單核細胞進行RNA測序，發(fā)現(xiàn)ALS單核細胞表現(xiàn)出炎癥特異性的基因表達譜，其中最顯著的差異基因就包括CXCL1及CXCL2。Won等的研究表明，ALS中先天免疫和神經(jīng)炎癥病理進程涉及Toll樣和NOD樣受體信號通路。CXCL1-CXCR2軸在介導(dǎo)單核細胞浸潤中具有重要作用。

3.2.2CXCL10/IP-10 CXCL10為活化的T細胞、NK細胞、樹突狀細胞和血液單核細胞的強效趨化因子，是許多炎癥環(huán)境的重要中介，其受體為CXCR3。星形膠質(zhì)細胞可分泌并對大量免疫調(diào)節(jié)因子、細胞因子/趨化因子起反應(yīng)，因此其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫和炎癥事件密切相關(guān)。星形膠質(zhì)可調(diào)節(jié)的趨化因子包含 CXCL10、CXCL12、CCL2、CCL3、CCL5。正常CNS表達的趨化因子非常有限，但這些分子在ALS中表達明顯升高，導(dǎo)致膠質(zhì)微環(huán)境的紊亂，介導(dǎo)炎癥的發(fā)展及神經(jīng)元死亡[13]。

此外，Cheng等[14]研究表明，散發(fā)性ALS病人中CREST基因Q388X突變與CXCL10表達異常有關(guān)。CREST-BRG1復(fù)合物通過募集神經(jīng)元中的組蛋白去乙?；瘡?fù)合物至CXCL10啟動子區(qū)，抑制CXCL10基因表達，誘導(dǎo)病理效應(yīng)。

3.2.3CXCL12/SDF-1 CXCL12最初被稱為基質(zhì)細胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)，幾乎所有的CNS細胞類型中均有表達。CXCL12可以和CXCR4以及CXCR7結(jié)合，發(fā)揮作用。CXCR4廣泛表達于神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞，在發(fā)育期和成年的CNS中均有表達。CXCL12有兩種亞型，為SDF-1α和SDF-1β。SDF-1α和SDF-1β可選擇性地調(diào)節(jié)CXCR4依賴的白細胞浸潤。SDF1-α既可通過調(diào)節(jié)谷氨酸釋放信號調(diào)控神經(jīng)細胞功能及凋亡，又可介導(dǎo)造血干細胞(HSPCs)向血中遷移并向損傷部位募集。藥理性阻斷CXCR4能明顯延緩ALS模型鼠的疾病進程[15]。Bezzi等發(fā)現(xiàn)SDF-1激活CXCR4后，星形膠質(zhì)細胞通過鈣調(diào)方式釋放谷氨酸，參與突觸整合，引發(fā)胞外TNF-α的快速釋放。依賴TNF-α的自分泌/旁分泌信號通路導(dǎo)致前列腺素的形成，不僅控制谷氨酸的釋放和星形膠質(zhì)細胞的通訊，也會引起膠質(zhì)紊亂，無法完成膠質(zhì)細胞協(xié)作，從而進一步增強CXCR4刺激下細胞因子的釋放。神經(jīng)膠質(zhì)細胞通訊障礙可直接導(dǎo)致神經(jīng)病理效應(yīng)，通過TNF-α影響CXCR4激活的星型膠質(zhì)細胞谷氨酸釋放，經(jīng)小膠質(zhì)細胞放大使神經(jīng)毒性損傷加劇。膠質(zhì)與膠質(zhì)、膠質(zhì)與神經(jīng)元之間新的通訊方式，表明干擾CXCR4依賴的星形膠質(zhì)細胞信號傳導(dǎo)的藥物對ALS的病理進程有保護作用[16]。

3.3 參與ALS的CX3C類趨化因子CX3CL1/Fractalkine是CX3C趨化因子家族中的唯一成員，是僅有的兩種跨膜趨化因子之一(另一個為CXCL16)。CX3CL1有兩種形式，分別為膜結(jié)合型和可溶型，作用不同，前者作為CX3CR1表達細胞的粘附分子，而后者為強有力的趨化劑。CX3CL1組成型表達于神經(jīng)元中，可誘導(dǎo)型表達于血管內(nèi)皮細胞，受體為CX3CR1。CX3CR1在外周組織中多表達于巨噬細胞群，而在大腦中僅由小膠質(zhì)細胞表達。CX3CL1是炎癥條件下促進神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞互作的重要媒介。CX3CR1基因有兩個主要功能變異V249I和T280M，均損害CX3CR1蛋白的活性，并與多種炎癥性疾病相關(guān)。Lopez-Lopez等[17]發(fā)現(xiàn)V249I 和T280M與罹患ALS的風(fēng)險均無關(guān)，但其會影響ALS 的生存期，推測CX3CR1可能是迄今為止最有效的ALS存活遺傳因子，強調(diào)了免疫調(diào)控在ALS病程中的作用。

Tab 1 Summary of ALS-related chemokines

Fig 1 Role of chemokines in pathogenesis of ALS

In ALS, chemokines are released by astrocytes, which destroy the glial microenvironment, cause microglia phenotypic transformation, neuronal excitatory toxicity injury, demyelinating injury, etc. performed as denervation at neuromuscular junction. Chemokines significantly increase in the serum and cerebrospinal fluid of ALS patients, which contributes to the infiltration and migration of immunocytes to the injury site. The above mechanisms aggravate the neurodegeneration of ALS patients.

神經(jīng)炎癥在ALS中的作用受到越來越多的關(guān)注，小膠質(zhì)細胞為神經(jīng)炎癥的重要組成部分，對ALS的進程有雙重影響。小膠質(zhì)細胞初期具有神經(jīng)保護功能(M2細胞表型)，但在慢性期具有明顯的毒性作用(經(jīng)典活化M1表型)。小膠質(zhì)細胞與運動神經(jīng)元的交互在ALS病理進程中具有重要作用。CX3CL1主要表達于神經(jīng)元。其受體CX3CR1主要表達于小膠質(zhì)細胞。強神經(jīng)元興奮可導(dǎo)致CX3CL1從神經(jīng)元表面脫落，可溶形式的CX3CR1與其附近表達低水平CX3CR1的小膠質(zhì)細胞相互作用。MNs中CX3CL1表達的動態(tài)變化及其受體CX3CR1在小膠質(zhì)細胞中的表達改變可能參與神經(jīng)元/小膠質(zhì)細胞通訊的基本過程。破壞CX3CL1 / CX3CR1軸可激活小膠質(zhì)，促進IL-1β、TNF-α的過表達。許多進展性神經(jīng)炎性疾病顯示CX3CL1/CX3CR1通訊系統(tǒng)受到破壞。Zhang等[18]研究發(fā)現(xiàn)CX3CL1/CX3CR1軸受損，M1/M2小膠質(zhì)細胞活化不平衡，可能在ALS 的MNs退變發(fā)病機制和進展中起重要作用[18]。Liu等[19]的研究表明SOD1G93A；CX3CR1-/-小鼠比SOD1G93A；CX3CR1+/+小鼠生存期短。SOD1G93A；CX3CR1-/-小鼠在ALS終末期的神經(jīng)元細胞丟失以及小膠質(zhì)細胞活化較多、SOD1聚集加重、NF-κB通路被激活、自噬-溶酶體降解途徑受損、自噬體成熟受損等。表明CX3CL1/CX3CR1通訊系統(tǒng)具有抗炎和神經(jīng)保護作用，在維持自噬活性方面發(fā)揮重要作用[19]。上述研究均表明CNS中CX3CR1/CX3CL1信號的缺失可加重神經(jīng)退行性病變，調(diào)節(jié)CX3CL1/CX3CR1軸和小膠質(zhì)細胞活化為未來ALS治療提供了可行性。

4 與趨化因子相關(guān)的ALS潛在治療藥物

趨化因子在ALS病理進程中的表達具有明顯的變化，然而目前ALS的新藥研發(fā)相對緩慢，靶向趨化因子開發(fā)的藥物則更少。以趨化因子為靶點的ALS潛在治療藥物主要是CXCR4拮抗劑AMD3100。其它藥物多為可影響趨化因子表達的化合物，是否能特異性靶向趨化因子仍待驗證。以下將對ALS治療中與趨化因子有關(guān)的活性物質(zhì)進行簡單的梳理。

4.1 Plerixafor(AMD3100)改善ALS屏障通透性ALS鼠慢性給于AMD3100可明顯延長小鼠生存期、改善其運動功能。對其機制進行研究發(fā)現(xiàn)AMD3100可抑制CXCR4/SDF1結(jié)合，進而抑制細胞凋亡并改變HSPCs遷移及歸巢；AMD3100還可顯著抑制脊髓星形膠質(zhì)細胞釋放促炎因子；慢性給予ALS鼠AMD3100，能增加緊密連接蛋白水平，降低血脊髓屏障的通透性，增加脊髓板X區(qū)(成年干細胞形成的地方)運動神經(jīng)元數(shù)目[20]。上述研究均表明基于靶向趨化因子及其受體的小分子AMD3100為ALS治療提供了新的方向。

4.2 肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)HGF可減輕ALS模型小鼠腦干運動核的膠質(zhì)增生和運動神經(jīng)元變性。Kadoyama等[21]發(fā)現(xiàn)與SOD1 G93A小鼠相比，SOD1 G93A/HGF小鼠小膠質(zhì)細胞和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞的數(shù)量明顯減少，面部和舌下核運動神經(jīng)元的丟失減弱。過表達HGF可削弱星形膠質(zhì)細胞MCP-1的誘導(dǎo)，抑制Caspase-1、-3和-9的活化；增加X染色體連鎖抑制G93A小鼠運動神經(jīng)元凋亡蛋白(XIAP)。表明HGF除直接作用于運動神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)活性外，還可通過抑制MCP-1的誘導(dǎo)，緩解神經(jīng)膠質(zhì)增生，進而延緩疾病的進展，表明HGF為ALS患者的潛在治療藥物。

4.3 促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)促紅細胞生成素能明顯降低SOD1 G93A小鼠中促炎細胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β、CCL2/MCP-1、CCL5/RANTES、CXCL10/IP-10 以及IL-17A的表達[22]，提示EPO對ALS治療具有一定地輔助作用。

4.4 Rho激酶抑制劑法舒地爾法舒地爾可以降低SOD1 G93A小鼠促炎細胞因子及趨化因子TNFα、IL-6、CCL2、CCL3以及CCL5的釋放，延長ALS小鼠生存期及運動功能，提示其對ALS具有神經(jīng)保護及免疫調(diào)節(jié)作用[23]。

4.5 雷公藤紅素(Celastrol)雷公藤紅素是一種五環(huán)萜烯類化合物，可調(diào)節(jié)多種信號通路，其在SOD1 G93A小鼠模型中可阻斷神經(jīng)元細胞死亡，延長其生存期。研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素可負調(diào)SDF-1/CXCR4信號通路，明顯調(diào)控炎癥反應(yīng)中 CCL2、CXCL8、CXCL10、CXCL12、CCR2以及CXCR4的表達[24]，目前對Celastrol的研究尚處臨床前階段。

4.6 人參皂苷Rg1人參具有抗炎、刺激免疫應(yīng)答、增加機體抵抗力等功效，有報道人參根對ALS小鼠具有神經(jīng)保護功能，小鼠出生30 d后飲用人參混合水，其運動功能減退出現(xiàn)時間明顯延后，存活率也上升。張釗等[25]的研究表明人參皂苷Rg1在ALS模型鼠中具有確切地神經(jīng)保護功能；Rg1可下調(diào)剪切應(yīng)激誘導(dǎo)的促炎細胞因子MCP-1的基因表達和單核細胞黏附，發(fā)揮抗炎功能。Rg1對趨化因子的調(diào)節(jié)是否參與其對ALS的保護作用仍待驗證。

5 ALS治療熱點與免疫微環(huán)境

人們對ALS的有效治療仍僅處于起步階段。具體原因還是對其病理機制的理解尚淺，尤其是對病理過程中的免疫微環(huán)境并未予以重視。如基于ALS患者的誘導(dǎo)性多能干細胞與藥物篩選是目前針對ALS患者異質(zhì)性的治療新思路，但患者自身的免疫微環(huán)境及ALS病程的動態(tài)性在研究中常被忽略；在干細胞移植治療中，趨化因子的調(diào)控為干細胞感知并影響周圍微環(huán)境發(fā)揮作用。如能闡明趨化因子在ALS中的作用機制，ALS的治療必將獲益。

6 總結(jié)與展望

ALS病因復(fù)雜，對其研究方興未艾，本綜述對其治療現(xiàn)狀及局限性進行了分析，并著重就其病理過程中參與的趨化因子進行了匯總。趨化因子在ALS的炎癥反應(yīng)中表現(xiàn)形式并不單一，具有動態(tài)變化，是ALS中免疫微環(huán)境的重要組成部分。針對于ALS臨床轉(zhuǎn)換的困難，目前最新的研究方向集中于人源特異性篩選模型的建立、干細胞移植、精準醫(yī)療等方面，但人們往往忽略了其病理不同階段的免疫調(diào)節(jié)及免疫調(diào)節(jié)因子本身的個體差異性問題。對其進行深入地研究及區(qū)分，才有可能使我們目前的主流研究方向具有可操作性及臨床轉(zhuǎn)化性。