臭氧外用輔助治療中重度大皰性類天皰瘡病人的療效觀察

李 莉，王 彤

（山西醫(yī)科大學(xué)，山西030001）

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid，BP)是一種常見的自身免疫性表皮下大皰性皮膚病。臨床表現(xiàn)為軀干、四肢的正常皮膚或在水腫性紅斑的基礎(chǔ)上出現(xiàn)散在分布的水皰、大皰，伴有不同程度瘙癢，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。大皰性類天皰瘡好發(fā)于老年人群，往往同時(shí)伴有一些慢性疾病，需接受多種藥物治療，死亡率較高。目前,中重度大皰性類天皰瘡的治療仍以系統(tǒng)使用大劑量糖皮質(zhì)激素為主。已有研究證實(shí)，大劑量系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素與老年大皰性類天皰瘡病人的年死亡率高達(dá)40%相關(guān)[1]。一項(xiàng)為期2 年、涉及20多家皮膚病醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)外用糖皮質(zhì)激素治療大皰性類天皰瘡的多中心研究發(fā)現(xiàn)，外用超強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素對(duì)不同程度大皰性類天皰瘡均有效，對(duì)重度大皰性類天皰瘡效果尤佳，但必須強(qiáng)調(diào)治療過程中護(hù)理的重要性[2]。上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院鄭捷教授團(tuán)隊(duì)自2007 年起對(duì)大皰性類天皰瘡病人使用外用糖皮質(zhì)激素治療,在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，雖然單純外用糖皮質(zhì)激素治療大皰性類天皰瘡有較好的療效及安全性，但耗時(shí)、護(hù)理要求高[3]，為了縮短病程，嘗試外用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合小劑量口服糖皮質(zhì)激素治療大皰性類天皰瘡，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)治療效果比較滿意，但對(duì)于一些伴有廣泛糜爛、皮膚細(xì)菌感染、明顯瘙癢、紅斑嚴(yán)重的病人療效較差。臭氧發(fā)現(xiàn)于19 世紀(jì)中期，是由3 個(gè)氧原子組成的不穩(wěn)定氣體，在水中溶解度大，易分解[4-5]。醫(yī)用臭氧可殺滅細(xì)菌、病毒和真菌等病原微生物，刺激氧代謝和活化免疫系統(tǒng)[6]。臭氧在我國(guó)臨床應(yīng)用起步較晚，迄今為止僅10 余年。魯建云等[7]率先開始嘗試應(yīng)用臭氧水治療皮膚黏膜疾病，并創(chuàng)新研發(fā)大流量的臭氧水生成設(shè)備用于皮膚病的清創(chuàng)、濕敷和洗浴,發(fā)現(xiàn)臭氧水有殺菌、消炎、止痛、緩解瘙癢、創(chuàng)面收斂、調(diào)節(jié)免疫等功能，臭氧水和臭氧油外用可有效治療皮炎、濕疹、瘙癢類疾病以及皮膚感染性疾病等[8]。我科自2017 年起采用臭氧水結(jié)合臭氧油輔助治療大皰性類天皰瘡，在防治感染、改善急性期癥狀、緩解瘙癢、提高病人生活質(zhì)量等方面取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2017 年1 月—2019 年12 月在我院住院的74 例中重度大皰性類天皰瘡病人，入院后的檢查窗口期內(nèi)將性別、年齡和疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行成組匹配，先完成檢查者37 例采用臭氧輔助治療，稱為臭氧組；后完成檢查者37 例設(shè)為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn):①參照大皰性類天皰瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床及病理學(xué)檢查、直接和間接免疫熒光試驗(yàn)確診的大皰性類天皰瘡病人；②大皰性類天皰瘡疾病面積指數(shù)評(píng)分（Bullous Pemphigoid Disease Area Index，BPDAI）≥80 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已知對(duì)臭氧外用制劑過敏者；②患有可能干擾治療和判斷病情的其他皮膚病；③伴精神疾病或家族史者；④伴有器官、系統(tǒng)感染的病人，加用免疫抑制劑或靜脈用丙種球蛋白的病人。本研究已通過山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人簽署知情同意書。臭氧組：男18 例，女19 例；發(fā)病年齡58～89（75.50±7.65）歲；BPDAI 評(píng)分為（162.16±23.37）分。對(duì)照組：男16例，女21 例；發(fā)病年齡61～91（74.70±8.18）歲；BPDAI評(píng)分為（164.22±22.12）分。兩組病人性別、發(fā)病年齡、疾病嚴(yán)重程度等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組病人均聯(lián)合系統(tǒng)用小劑量糖皮質(zhì)激素潑尼松每日10～20 mg。入院時(shí)取皰液及糜爛面拭子行細(xì)菌培養(yǎng)，培養(yǎng)陽性者依據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果予靜脈輸注抗生素治療。臭氧組使用臭氧水沖淋或泡浴患 處 及 全 身，每 次5～10 min，每 日1 次，水 溫35～37 ℃。對(duì)照組使用氯消毒達(dá)到規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的自來水沖淋患處及全身[9]，不使用任何沐浴用品，每次5～10 min，每日1 次，水溫35～37 ℃。兩組病人沖淋后均給予全身皮膚屏障護(hù)理，流程如下。①水皰處理：直徑＞1 cm 高張力水皰，在最低位用1 次性無菌注射器抽吸皰液，保留皰壁覆蓋于創(chuàng)面，避免繼發(fā)感染。②痂皮去除：用液狀石蠟濕敷幫助痂皮軟化、脫落。③外用激素乳膏護(hù)理：根據(jù)皮膚損傷面積，鹵米松乳膏15～45 g/d全身外用打圈按摩。④皮膚屏障修護(hù)乳（玉澤，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院與上海家化聯(lián)合研制）：順著毛發(fā)方向，平滑滲入皮膚，每日50 mL 全身按摩至吸收，與外用激素乳膏使用間隔30 min 以上。⑤糜爛面保護(hù)：對(duì)照組外用莫匹羅星軟膏；臭氧組外用臭氧油，之后兩組病人均使用油紗覆蓋糜爛面，必要時(shí)外包消毒紗布固定。

1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)治療前和治療后5 d 病人糜爛面感染情況。比較兩組住院天數(shù)、生活質(zhì)量及臨床療效，并記錄不良反應(yīng)。

1.3.1 BPDAI 評(píng)分[10]分為皮膚評(píng)分(0～240 分)、黏膜評(píng)分(0～120 分)、損害評(píng)分(0～12 分)3 類，總分0～372 分，分值越高代表皮膚損傷程度越重。皮膚評(píng)分：根據(jù)皮膚損傷的類型分為水皰或破裂水皰、紅斑或丘疹兩部分，每部分0～120 分，分別評(píng)分最后相加。由于本研究黏膜受累病人較少，故不做黏膜統(tǒng)計(jì)分析，BPDAI 總分為252 分。

1.3.2 主觀瘙癢程度評(píng)分[10]由病人對(duì)過去24 h、1周、1 個(gè)月的瘙癢程度評(píng)分，3 項(xiàng)各占10 分，相加得到總分(0～30 分)。評(píng)分方式使用直觀類比標(biāo)度，0 分為無瘙癢，10 分為最嚴(yán)重的瘙癢。對(duì)于有認(rèn)知功能障礙不能完成評(píng)分的病人，醫(yī)生可以根據(jù)其脫屑情況推斷瘙癢程度。

1.3.3 皮膚病生活質(zhì)量量表（DLQI）[11]分為10 個(gè)條目，每個(gè)條目評(píng)分為0～3 分，總分為0～30 分。

1.3.4 療效 痊愈：瘙癢完全緩解，皮膚損傷消退＞90%，無新發(fā)紅斑、水皰；顯效：瘙癢明顯緩解，皮膚損傷消退71%～90%，新發(fā)紅斑、水皰＜3 個(gè)，直徑＜1 cm；好轉(zhuǎn)：瘙癢輕度緩解，皮膚損傷消退50%～70%，新發(fā)紅斑、水皰＞3 個(gè)，直徑＜2 cm；無效：瘙癢未緩解，病人死亡或皮膚損傷消退＜50%，水皰、紅斑不斷新發(fā)?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)描述，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行描述，先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，若符合正態(tài)分布且方差齊性，采用t檢驗(yàn)、方差分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人治療前后瘙癢評(píng)分比較（見表1）

表1 兩組病人治療前后瘙癢評(píng)分比較（±s） 單位：分

表1 兩組病人治療前后瘙癢評(píng)分比較（±s） 單位：分

①與本組治療后3 d 比較，P＜0.05；②與本組治療后1 周比較，P＜0.05；③與本組治療后2 周比較，P＜0.05。

組別臭氧組對(duì)照組t 值P治療后2 周5.70±3.52 8.73±3.98-4.750＜0.001例數(shù)37 37治療前20.38±3.82①②③20.41±3.78①②③-0.033 0.974治療后3 d 13.89±4.78②③18.49±3.51②③-5.139＜0.001治療后1 周8.95±4.57③16.95±2.99③-9.178＜0.001

2.2 兩組病人治療前后BPDAI 評(píng)分（見表2）

表2 兩組病人治療前后BPDAI 評(píng)分比較（±s） 單位：分

表2 兩組病人治療前后BPDAI 評(píng)分比較（±s） 單位：分

①與本組治療后3 d 比較，P＜0.05；②與本組治療后1 周比較，P＜0.05；③與本組治療后2 周比較，P＜0.05；④與對(duì)照組治療后3 d 比較，P＜0.05；⑤與對(duì)照組治療后1 周比較，P＜0.05，⑥與對(duì)照組治療后2 周比較，P＜0.05。

損害9.57±1.82①②③8.49±1.81②③7.62±1.62③6.70±1.53 9.59±1.77①②③8.43±2.06②③7.51±2.00③6.76±1.86組別臭氧組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后3 d治療后1 周治療后2 周治療前治療后3 d治療后1 周治療后2 周例數(shù)37 37 37 37 37 37 37 37 BPDAI 總分162.16±23.37①②③131.51±16.16②③④86.41±14.98③⑤54.30±14.18⑥164.22±22.12①②③139.38±15.63②③106.00±13.65③73.81±15.00水皰73.89±13.25①②③63.62±11.63②③42.08±13.48③23.57±13.01 74.65±13.87①②③64.68±11.83②③44.68±13.17③24.24±13.86紅斑78.70±23.19①②③59.41±14.22②③④36.70±10.88③⑤24.03±7.92⑥79.97±22.23①②③66.27±13.36②③53.81±10.17③42.81±7.39

2.3 兩組病人水皰干涸及結(jié)痂時(shí)間、糜爛面干燥時(shí) 間、住院時(shí)間、生活質(zhì)量評(píng)分比較（見表3）

表3 兩組病人水皰干涸及結(jié)痂時(shí)間、糜爛面干燥時(shí)間、住院時(shí)間、生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s）

表3 兩組病人水皰干涸及結(jié)痂時(shí)間、糜爛面干燥時(shí)間、住院時(shí)間、生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s）

組別臭氧組對(duì)照組t 值P例數(shù)37 37水皰干涸、結(jié)痂（d）3.89±1.27 7.81±1.93-10.410＜0.001糜爛面干燥（d）5.57±1.12 11.05±2.40-13.402＜0.001住院時(shí)間（d）12.59±3.86 15.70±4.90-3.029 0.003 DLQI 評(píng)分（分）13.00±0.67 17.57±0.80-26.67＜0.001

2.4 兩組皰液、糜爛面細(xì)菌培養(yǎng)陽性率比較 臭氧組與對(duì)照組分別有17 例和16 例皰液或糜爛面拭子細(xì)菌培養(yǎng)為陽性，培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌、β-溶血性鏈球菌、凝固酶陰性葡萄球菌+耐甲氧西林葡萄球菌、銅綠假單胞菌+陰溝腸桿菌、草綠凝球菌+凝固酶陰性葡萄球菌、白假絲酵母菌、糞腸球菌、大腸桿菌等細(xì)菌感染。臭氧組糜爛處使用臭氧油；對(duì)照組使用莫匹羅星軟膏，同時(shí)兩組均依據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果予靜脈輸注抗生素治療5 d，5 d 后復(fù)查皰液或糜爛面拭子細(xì)菌培養(yǎng)，結(jié)果臭氧組中有16 例培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)為陰性，1 例培養(yǎng)結(jié)果為凝固酶陰性葡萄球菌+耐甲氧西林葡萄球菌；對(duì)照組中有12 例培養(yǎng)結(jié)果仍為陽性,仍需繼續(xù)抗生素治療。治療后臭氧組細(xì)菌培養(yǎng)陽性率低于對(duì)照組(χ2=11.291，P=0.001)。

2.5 兩組臨床療效比較（見表4）

表4 兩組臨床療效比較

2.6 不良反應(yīng)及并發(fā)癥 臭氧組和對(duì)照組中分別有2 例和5 例病人在剛使用臭氧水和自來水沖淋時(shí)出現(xiàn)皮膚損傷疼痛加重的情況，未予特殊處理，3 d 后自行緩解。兩組病人均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

大皰性類天皰瘡是老年人群的一種疾病，全球發(fā)病年齡為66～83 歲[12]。隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)病率呈指數(shù)增長(zhǎng)，在80 歲以上的人群中，每百萬人每年發(fā)生190～312例[13]。法國(guó)總體估計(jì)發(fā)病率為21.7 例/(百萬人·年)，并且在過去15 年增加了3 倍[14]。我國(guó)缺乏多中心、大樣本的大皰性類天皰瘡發(fā)病率的研究報(bào)道，據(jù)文獻(xiàn)估計(jì)為1～2 例/(百萬人·年)，且呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)[3]。大皰性類天皰瘡病人的死亡率高于普通人群，大皰性類天皰瘡病人第1 年間的死亡率高達(dá)6%～41%，我國(guó)平均為12.9%[15-19]。大皰性類天皰瘡的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，提示臨床治療途徑的多樣性。因此，除使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑抑制自身免疫應(yīng)答外，如何進(jìn)行局部治療以消除補(bǔ)體和其他炎癥細(xì)胞對(duì)皮膚損傷局部的影響也是目前大皰性類天皰瘡治療相關(guān)研究的重要方向。

為了減少系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素帶來的副作用，縮短病程，國(guó)內(nèi)鄭捷教授團(tuán)隊(duì)嘗試外用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合小劑量口服糖皮質(zhì)激素治療中重度大皰性類天皰瘡，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)治療效果比較滿意，但對(duì)于一些伴有廣泛糜爛、皮膚細(xì)菌感染、明顯瘙癢、紅斑嚴(yán)重的病人療效較差[3]。我科在實(shí)際工作中也發(fā)現(xiàn)外用糖皮質(zhì)激素治療大皰性類天皰瘡?fù)瑯佑行?，但?duì)于糜爛面滲出嚴(yán)重、伴或不伴皮膚細(xì)菌感染的病人，外用糖皮質(zhì)激素?zé)o法取得滿意效果。因此，快速有效地減少滲出、控制炎癥和感染，可以為接下來更好地進(jìn)行外用糖皮質(zhì)激素治療提供條件。

臭氧水具有抗感染、抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用[20]。臭氧治療是由皮膚科護(hù)士具體實(shí)施的，首先用臭氧水對(duì)全身皮膚損傷進(jìn)行沖淋處理以減輕皮膚損傷的感染和炎癥程度，同時(shí)達(dá)到收斂創(chuàng)面、減少滲出的作用，之后在糜爛處外搽臭氧油以達(dá)到持續(xù)抗感染、抗炎效果。在治療過程中，護(hù)士通過觀察病人每日新發(fā)水皰數(shù)、水皰的干涸結(jié)痂情況、糜爛面的滲出情況，能夠了解病人病情變化，及時(shí)與醫(yī)生溝通，調(diào)整治療方案。研究發(fā)現(xiàn)，臭氧可降低腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL-1β、IL-4）等致炎因子的釋放，促進(jìn)炎癥吸收[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后3 d、7 d 及2 周，臭氧組BPDAI總分和紅斑評(píng)分明顯低于對(duì)照組。這可能與臭氧水抗炎作用有關(guān)，臭氧水可快速滲入生物機(jī)體，增加局部組織氧含量，釋放前列環(huán)素和一氧化氮（NO）等血管舒張因子，促進(jìn)循環(huán)，改善血管通透性，有利于消除紅斑和水腫[22]。有報(bào)道表明，外用臭氧能夠有效改善特應(yīng)性皮炎、濕疹、銀屑病等炎癥性皮膚損傷，并可有效緩解瘙癢，提高病人的生活質(zhì)量[23]。本研究結(jié)果顯示，治療后7 d 臭氧組瘙癢評(píng)分下降為（8.95±4.57）分，降低了56.1%，已達(dá)到輕微瘙癢的標(biāo)準(zhǔn)（病人能正常生活睡眠）。臭氧水緩解瘙癢可能是通過某種機(jī)制抑制皮膚組織中嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)活化，減少皮膚損傷中的炎癥因子，促進(jìn)炎癥的消退，增加皮膚含水量。

大皰性類天皰瘡病人由于常伴發(fā)大量的水皰，破裂后導(dǎo)致皮膚屏障受損，因此較易并發(fā)感染[24]；另外，白蛋白降低還可以導(dǎo)致皮膚損傷部位滲出增加，同樣可導(dǎo)致病人感染風(fēng)險(xiǎn)增加。防治感染、盡快控制癥狀是大皰性類天皰瘡治療的重要環(huán)節(jié)。本組病人皮膚感染發(fā)生率為44.6%，與國(guó)內(nèi)報(bào)道發(fā)生率（40%～76%）[25-26]基本一致。本研究結(jié)果顯示，病人皰液和糜爛面拭子培養(yǎng)結(jié)果以金黃色葡萄球菌感染最多，而大皰性類天皰瘡主要以皮膚損傷為臨床特征，定植于皮膚中的金黃色葡萄球菌可以通過受損的皮膚黏膜屏障，導(dǎo)致皮膚感染。實(shí)驗(yàn)證實(shí)臭氧通過氧化細(xì)菌內(nèi)部葡萄糖氧化酶，直接作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)、DNA/RNA等生命基礎(chǔ)物質(zhì)，破壞細(xì)菌細(xì)胞壁等多重作用機(jī)制殺滅細(xì)菌[27-28]，且不產(chǎn)生耐藥性[29]。另外，臭氧的最終產(chǎn)物是氧氣，不僅能夠給局部組織增加氧供，改善微循環(huán)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，并且無藥物殘留，安全無污染[30-31]，這為臭氧制劑在臨床的應(yīng)用提供了安全保障。

王愛萍等[32]研究發(fā)現(xiàn)，山茶油具有促進(jìn)外用藥物經(jīng)皮滲透吸收作用，且山茶油成分與人體皮膚成分極其類似，相容性好，無刺激。將臭氧溶于山茶油中制作成臭氧油，其濃度更為穩(wěn)定，不易衰減，可緩慢持續(xù)滲透入皮下和組織間隙發(fā)揮作用[33]。鹵米松乳膏為外用糖皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎、抗過敏等藥理作用。本研究結(jié)果顯示，臭氧水洗浴后結(jié)合臭氧油外用治療大皰性類天皰瘡療效明顯。其良好的抗感染作用可增強(qiáng)外用糖皮質(zhì)激素治療大皰性類天皰瘡的療效，有可能成為抗生素的替代品與外用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療大皰性類天皰瘡。

本研究結(jié)果提示，臭氧外用輔助治療大皰性類天皰瘡是一種安全有效的治療方法。不足之處在于納入的病例數(shù)相對(duì)較少，未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪及沒有對(duì)臭氧外用的作用機(jī)制進(jìn)行更深入的研究，后續(xù)應(yīng)進(jìn)一步開展更大樣本的臨床研究驗(yàn)證其有效性和安全性。