基于磁共振成像的人腦圖譜構建方法研究進展

蔡文琴，王遠軍

基于磁共振成像的人腦圖譜構建方法研究進展

蔡文琴，王遠軍*

上海理工大學 醫(yī)療器械與食品學院，上海 200093

基于磁共振成像的腦圖譜構建對于腦與認知科學的研究非常重要，借助腦圖譜，研究者可以精確地分析比較不同的腦影像數(shù)據(jù)，然而目前尚沒有比較統(tǒng)一的標準腦圖譜．本文針對基于磁共振成像的腦圖譜構建方法進行概述，首先介紹了人腦圖譜構建的發(fā)展進程，闡述腦圖譜構建中需解決的技術問題及其局限性；然后著重描述了構建腦圖譜的基本方法；最后論述了應用腦圖譜進行精確定量分析的統(tǒng)計學方法，包括基于體素的形態(tài)學測量分析法和基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計分析法，并較深入地比較了兩種方法的差異和近期研究進展．通過分析目前研究現(xiàn)狀，本文總結了腦圖譜構建研究中的主要方法及不足，并就該領域未來的研究進展進行了展望．

磁共振成像；腦圖像配準；腦區(qū)劃分；腦圖譜；統(tǒng)計學分析

引 言

磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）技術[1]是利用磁場內(nèi)原子核的共振現(xiàn)象進行成像的一種技術，它可以實現(xiàn)腦部的高分辨率無創(chuàng)成像，為分析人腦功能和結構提供影像基礎．它對人體無電離輻射、無創(chuàng)傷，安全可靠，且易于獲得人體組織中不同斷面的圖像，而且圖像的分辨率較高．科學家通過磁共振圖像（比如1加權像、2加權像）構建人腦圖譜，將其作為模板對比不同人腦，以此來了解人腦的功能信息和解剖信息，以及定位人腦的區(qū)域，并描繪其功能．目前，腦圖譜已經(jīng)被應用于各種腦疾病的診斷，如自閉癥[2]、精神分裂癥[3]、癲癇[4]等．然而目前尚沒有比較統(tǒng)一的標準人腦圖譜．

腦圖譜構建過程中常用的關鍵技術包括腦圖像配準、腦圖譜分區(qū)、腦圖譜標記等．腦圖像配準是一種預處理技術，可以用來確定兩幅或多幅醫(yī)學圖像的空間對應關系．腦圖譜分區(qū)是圖譜標記前的關鍵步驟，它的發(fā)展經(jīng)歷了從人工劃分、半自動劃分到全自動劃分的過程．腦圖譜標記的目標就是定義腦區(qū)的邊界，分割人腦各組成，當前常用的分割方法有：基于圖譜的分割法[5]、分割傳播法[6]、多圖譜標記法[7]等．腦圖譜的標記中，通常使用標準化的三維（3D）坐標來分析和定量描述人腦解剖結構及組成部分，坐標用于提供腦圖譜中各位置的精確定位，使其能夠直接訪問解剖標簽，為區(qū)域大腦結構的定性描述提供了一致的評判方法．標記完成的人腦圖譜運用一些統(tǒng)計學方法計算腦的組成差異，并應用于疾病的定量分析．

本文針對基于磁共振圖像的人腦圖譜構建方法進行概述，首先介紹了人腦圖譜構建的發(fā)展進程，闡述腦圖譜構建中需解決的技術問題及其局限性；然后描述了構建人腦圖譜的基本方法；最后論述了應用人腦圖譜進行疾病精確定量分析的統(tǒng)計學方法，包括基于體素的形態(tài)學測量[8]（Voxel-Based Morphometry，VBM）分析法和基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計[9]（Tract-Based Spatial Statistics，TBSS）分析法，并較深入地比較了兩種方法的差異和近期研究進展．通過分析目前研究現(xiàn)狀，本文總結了腦圖譜構建研究中的主要方法及不足，并就該領域未來的研究進展進行了展望．

1 基于MRI的人腦圖譜

長久以來，研究人員一直嘗試借助不同的方法來了解人腦的結構和功能，其中腦圖譜是最具代表性的方法之一．隨著研究的不斷深入，人腦圖譜從最初的帶有個體解剖信息的二維腦圖譜逐漸發(fā)展為包含群體解剖及功能的三維、四維多模態(tài)腦圖譜．在既往研究中，基于MRI的人腦圖譜構建的一般步驟如下：1）選取目標圖像，通常選擇磁共振1加權像；2）將MRI數(shù)據(jù)進行預處理，包括空間標準化、配準、平滑等；3）使用體積填充、分層、解剖的標記方法，將每個體素指定為、、坐標；4）參考專家標記的樣本圖像來分割目標圖像，并應用標簽融合實現(xiàn)最終分割；5）將每層切片不同的結構標記成不同顏色，構建最終的MRI腦圖譜，流程如圖1所示．下文提及的常用MRI人腦圖譜的下載地址列表見表1.

1.1 布羅德曼（Brodmann）腦圖譜

最早涉及腦圖譜標記研究的是布羅德曼．1909年，德國科學家布羅德曼初次繪制了人類大腦皮層圖譜[10]．該圖譜是基于細胞構造結構繪制的，布羅德曼通過將人類與不同的哺乳動物大腦進行比較，將大腦皮層分為“區(qū)域”特征．該圖譜將人類大腦皮層劃分成11個立體腦區(qū)[圖2(a)中以不同背景表示]，在大腦外皮層上劃分為43個區(qū)域，布羅德曼用1~52之間的數(shù)字對其進行標記，但是由于某些區(qū)域無法識別出人類大腦皮層，因此在圖譜中沒有顯示12~16和48~51區(qū)域[11]．在其后將近一百年的時間里，大量神經(jīng)學家選擇使用布羅德曼腦圖譜來定位在活人腦中獲得的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)．1925年，Von Economo與Koskinas在布羅德曼腦圖譜后提出了更為細化的腦分區(qū)圖，如圖2(b)所示[12]．該分類系統(tǒng)用第一個字母顯示大腦皮層區(qū)域的前腦葉，第二個字母（或一對字母）表示主要的細胞構造類型，第三個或者更多字母用于表示區(qū)域或子區(qū)域．

圖1 MRI人腦圖譜構建流程圖

表1 常用MRI人腦圖譜的下載地址

圖2 (a)布羅德曼腦圖譜和(b)改進后的細化的布羅德曼腦圖譜[12]

盡管布羅德曼腦圖譜是現(xiàn)今研究腦皮質結構和功能的參考圖譜，但是它存在兩個固有的問題：一個是缺乏關于細胞構造區(qū)域的主體間變異性的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)模式較為單一，另一個是缺乏觀察者的獨立性、可重復性和客觀性．而改進后的腦分區(qū)圖所劃分的腦區(qū)數(shù)量大約是布羅德曼分區(qū)圖的兩倍，但是由于它只是提供了類似的整體分區(qū)方案，對大腦皮質區(qū)域的具體位置、大小和范圍還沒有明確的定義，因此布羅德曼及其細化分區(qū)的腦圖譜均不能應用于普通人腦的疾病研究中．

1.2 Talairach腦圖譜

為了彌補布羅德曼腦圖譜用于研究的缺陷，1988年，Talairach和Tournoux兩人[13]通過將坐標系中的原點設定為前聯(lián)合，水平向設定為前聯(lián)合與后聯(lián)合的連線方向，并在假定腦對稱僅包含一個腦半球的前提下，對一名60歲法國婦女尸體腦切片的主要解剖結構進行了劃分，最終提出了Talairach立體人腦圖譜（TT圖譜），如圖3所示．相較于之前的圖譜，該圖譜定義了三維坐標系（Talairach坐標系），實現(xiàn)了對圖譜中每個腦部區(qū)域的三維化．在此基礎上，研究人員借助該腦圖譜開發(fā)了Talairach Daemon系統(tǒng)[14]，它能夠通過用戶提供的三維坐標自動確定該坐標所在的對應的人腦結構．

圖3 Talairach腦圖譜[13]

Talairach腦圖譜的提出意義重大，它為不同人的腦圖像之間的對比提供了一個標準空間，也被認為是對布羅德曼腦圖譜的補充，但是該圖譜仍舊存在著缺陷[15]：首先它基于單個個體的大腦結構，無法體現(xiàn)其代表性；其次該圖譜的空間分辨率低，不能進行任意角度觀測，且當前開發(fā)的軟件大多使用蒙特利爾神經(jīng)學研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的MNI305作為配準模板，這可能導致額外的誤差；另外，這一圖譜沒有考慮到腦半球的不對稱性；最后，該圖譜的布羅德曼區(qū)域劃分存在錯誤，所以該圖譜并不適用于普通人群的腦疾病研究．

1.3 概率腦圖譜

盡管Talairach腦圖譜可以進行空間位置和生理結構的對應，但該圖譜未提供在給定位置時不同區(qū)域相對概率的信息，因此科學家會傾向于使用德國尤利希研究中心創(chuàng)建的基于細胞構造的概率人腦圖譜．生成概率細胞結構腦圖譜（Probabilistic Cytoarchitectonic Maps）的流程為：先觀察不同尸體腦的區(qū)域邊緣，對確定腦結構的個體大腦進行三維重構，然后將其標準變化到MNI單個被試模板并將其疊加，從而確定大腦任意位置屬于不同結構的概率性．圖4所示為概率腦圖譜的左半球側視圖、后視圖和右半球側視圖．在此基礎上，Eickoff[16]將概率圖譜整合到了SPM（Statistical Parametric Mapping）解剖工具箱中，用戶可以在這個軟件環(huán)境中比較細胞結構和功能，提供概率性細胞構造圖的常規(guī)標準化應用，作為功能激活的解剖學參考．這個工具箱的功能包括：1）顯示和統(tǒng)計描述立體空間中每個細胞構造區(qū)域的概率圖；2）將各個圖譜組合成總圖譜，以定義每個區(qū)域的非重疊感興趣的體積；3）功能性聚類和局部最大值的解剖位置描述；4）通過評估它們對不同實驗條件的響應來表征解剖區(qū)域的功能．

圖4 概率腦圖譜三個方向的視圖[16]

與經(jīng)典的細胞構造圖相比，概率腦圖譜提供了關于MNI參考空間中皮層區(qū)域的位置和可變性的立體定位信息，且相較于基于單個個體大腦的圖譜，該圖譜可直接與功能成像數(shù)據(jù)進行比較，給出不同受試者個體大腦結構的概率性，是真正基于細胞構造分析的圖譜，它克服了許多Talairach腦圖譜在方法上的缺點及可能的錯誤來源．但是，由于研究中結構和功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）數(shù)據(jù)的數(shù)量有限，因此概率腦圖譜沒有直接的標準化方法來描述SPM軟件包[17]中通過統(tǒng)計分析所揭示的重要聚類的解剖位置，今后的研究應該將概率腦圖譜集成到一個標準的軟件包中，從而得到更多的研究數(shù)據(jù)．

1.4 自動解剖標記腦圖譜

自動解剖標記（Anatomical Automatic Labeling，AAL）腦圖譜是由MNI[18]基于MNI單個被試的1加權結構影像模板繪制的數(shù)字化人腦結構圖譜，其主要使用正電子發(fā)射型計算機斷層掃描（Positron Emission computed Tomography，PET）或fMRI研究檢測到的自動解剖標記的激活信息．具體的構建過程如下：首先尋找腦溝所處的位置（圖5），然后在此基礎上手動勾畫解剖區(qū)域（圖6），最后進行三維重構，進而完成大腦結構的分割及標記．基于這一分區(qū)方法，功能性研究的自動解剖標記的程序：1）標記一個由坐標系定義的極值點；2）針對以一組坐標點為中心的球形相交的解剖上的興趣區(qū)域（Anatomical Volumes of Interest，AVOI），計算屬于每個AVOI的像素百分比；3）在一個聚類區(qū)域激活的情況下，計算屬于每個AVOI的像素百分比；最后利用SPM軟件包可以自動完成各個分割體的解剖學標記．

圖5 單個被試大腦溝的位置[18]

圖6 自動解剖標記（AAL）腦圖譜（分層視圖）[18]

相較于Talairach腦圖譜，AAL腦圖譜對大腦激活區(qū)域的宏觀標記進行了改進，且該圖譜可以抑制某一組坐標與其解剖標簽之間關系的混淆．然而，由于它是基于MNI單個受試者大腦的解剖學分割，且不提供絕對的解剖學定位，考慮到個體間存在的變異性，該圖譜在群體研究中可能會存在一些腦區(qū)的定位錯誤，而且其定位也僅能通過參考個體解剖結構來確定，或通過參考解剖學概率圖來近似，具有其局限性．

1.5 最新人腦圖譜

2016年7月20日，Glasser等[19]使用多組MRI數(shù)據(jù)，結合機器學習方法提出了目前最為全面的人腦圖譜，如圖7所示．該圖譜基于物理差異（如皮層厚度）、功能差異（如哪些區(qū)域對語言刺激作出反應）和大腦區(qū)域連接上的差異，將左腦半球和右腦半球均劃分為了180個區(qū)域，其中有97個大腦皮層區(qū)域首次被描述．在此過程中，機器學習方法起到了至關重要的作用，它能夠準確識別大腦皮質的變化，從而對不同腦區(qū)的進行自動分區(qū)．研究顯示，使用該方法得到的自動分區(qū)準確率為96.6%，說明Glasser等繪制的圖譜是基本正確的，該圖譜是迄今為止得到的較為精確的腦圖譜．

最新人腦圖譜利用機器學習系統(tǒng)，揭示了大腦結構的劃分及其連接模式，在了解大腦處理信息機制的同時，為新型的信息處理系統(tǒng)的設計提供了方向．但是，該圖譜在某些方面仍舊存在其局限性，首先是由于大腦區(qū)域大小存在個體差異而導致的圖譜結果不準確；其次，該圖譜無法細化到單個神經(jīng)元的活動，并且無法體現(xiàn)大腦的生理結構．盡管如此，該圖譜的提出首次將腦圖譜與人工智能進行了結合，為大腦疾病的研究及其治療提供了新的方向和參考．

圖7 最新人腦圖譜的二維、三維構圖[19]

1.6 中國人腦圖譜

由于大腦結構和形狀的差異，西方人群和其他種族的腦圖譜不能用于中國人群，因此有中國研究者在基于腦結構模板和腦網(wǎng)絡組研究的前提下，結合國外的研究現(xiàn)狀，創(chuàng)建了屬于中國人群的大腦圖譜，該圖譜包含了中國人豐富的大腦信息，為中國人群腦部疾病的臨床診斷提供了重大幫助．

山東大學劉樹偉教授團隊[20]構建了中國數(shù)字化標準人腦圖譜Chinese_56，該圖譜有助于詳細準確地研究中國人群的大腦解剖部位和激活區(qū)域．但是，由于這個腦圖譜是基于有限的樣本大小構建的，因此不具備充分的代表性．為進一步得到更準確的腦圖譜，首都醫(yī)科大學李坤成教授團隊與香港中文大學王德峰和石林教授團隊合作[21]，首次基于多中心大規(guī)模數(shù)據(jù)開發(fā)了中國人腦圖譜Chinese2020，該圖譜定義了新的中國大腦標準空間、坐標和腦區(qū)標簽，研究數(shù)據(jù)涵蓋了不同年齡段和性別的中國人群，相較于AAL腦圖譜，它在受試者的海馬分割上顯示出更高的準確性．中國科學院自動化所腦網(wǎng)絡組研究中心蔣田仔教授團隊[22]創(chuàng)建了較為完整的腦網(wǎng)絡組圖譜．此外，由華東師范大學的門衛(wèi)偉博士[23]構建的一套適用于中國人腦科學研究的大樣本中國人腦模板、組織概率圖、解剖標準模板和皮層下神經(jīng)核模板能夠滿足腦科學對臨床研究的需要，為今后繪制更為精確的腦圖譜奠定基礎．本人所在課題組[24]通過改進配準方法，構建了基于MRI的中國人腦模板[25]，該模板能精確顯示大腦各部位的結構，后期我們計劃創(chuàng)建基于擴散張量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）的中國人腦模板[26]．

2 人腦圖譜構建的關鍵方法

近年來，由于研究者對人腦圖譜構建的關鍵方法的不斷改進，使得它能夠系統(tǒng)而全面地描述人腦各結構區(qū)域，并利用具體的三維坐標來進行定性描述[14]．人腦圖譜的構建通常運用到的技術方法一般有腦圖像配準、腦圖譜分區(qū)等．

2.1 人腦圖像配準

醫(yī)學圖像配準[27]是指對于一幅醫(yī)學圖像尋求一種（或一系列）空間變換，使得它與另一幅醫(yī)學圖像的對應點達到空間上的一致，它在幾何上對齊兩個圖像，即參考圖像和感測圖像．在人腦圖譜的研究中，由于大腦結構較為復雜，因此對不同個體的大腦圖像進行配準更加困難，為此，我們需要構造一個精確的人腦圖譜，利用人腦圖譜所包含的先驗知識對患者或者其他人群的人腦圖像進行自動識別，以便于后續(xù)進行分區(qū)操作．

目前人腦圖像配準的方法主要分為兩類：一類是使用統(tǒng)一標準進行比較：比如將兩個患者的PET或者MRI圖像[28]都映射到同一參考空間進行比較，目前最為常用的是MNI標準空間．概率腦圖譜的配準方法就是將三維重構后的人腦圖像標準化到1加權的MNI模板上，MNI模板是單個主體模板和152個個體大腦創(chuàng)建的組模板；AAL腦圖譜則是基于MNI單個受試者大腦的解剖學結構繪制的．第二類是剛體變換方法，它指的是圖像間任意兩點的距離不變．最典型的例子是，我們可以把大腦看成是剛體，可以對不同方向的人腦圖像的進行配準[29]．

2.2 人腦圖譜分區(qū)

人腦圖譜的分區(qū)最早是由布羅德曼基于細胞構造結構提出的．近三十年來，MRI技術的出現(xiàn)可以對人腦進行無創(chuàng)地高分辨率成像，并可以在獲得大量人腦影像后對腦圖像的功能區(qū)和腦部結構進行劃分，得到精確的人腦圖譜．

人腦圖譜分區(qū)技術的發(fā)展實際上是一個從人工分區(qū)、半自動化分區(qū)到全自動化分區(qū)的過程．人工分區(qū)是指讓臨床醫(yī)生直接在原始人腦圖像上勾畫出邊界或者感興趣區(qū)域（Region Of Interest，ROI）．比如概率腦圖譜是手動選擇大腦皮層的區(qū)域邊緣；AAL腦圖譜是手動勾畫出大腦溝回，再根據(jù)勾畫位置按照先驗知識逐層勾畫腦區(qū)的各個邊界，最后將勾畫好的二維平面上的解剖區(qū)域在三維空間進行連接，以完成大腦解剖區(qū)域的分割．半自動分區(qū)技術是將計算機強大的數(shù)據(jù)處理優(yōu)勢與醫(yī)學專家的知識和經(jīng)驗有機地進行結合，通過人機交互的方式完成腦區(qū)的劃分．全自動分區(qū)則完全是由計算機自動完成，不借助人工的干預方式．2016年刊登的人類當前最全面的腦圖譜中，采用了半自動與全自動方法的結合，對于最初的分區(qū)，采用了一種獨立于觀察者的半自動神經(jīng)解剖學方法[30,31]，用于為非侵入性神經(jīng)影像學結構分區(qū)；然后再使用全自動方法，訓練機器學習分類器，根據(jù)多模態(tài)區(qū)域描繪和識別個體受試者的皮層區(qū)域，從而允許在新的受試者和研究中復制分區(qū)．

從人腦圖譜分區(qū)的準確度來說，采用人工分區(qū)的精確度最高，被稱為金標準，但該方法的缺陷是需要耗費大量的時間及人力資源，其分割結果的準確性完全取決于臨床醫(yī)生本人的經(jīng)驗和操作技術，且很難進行重復相同的區(qū)域劃分操作；與人工分區(qū)相比，半自動方法的分區(qū)速度明顯提高，但仍然在某種程度上依賴于臨床醫(yī)生的主觀經(jīng)驗和實際操作．因此，近些年來，研究高效、實用的全自動分區(qū)方法一直是科學家追求的目標，未來它將代替?zhèn)鹘y(tǒng)的人工分區(qū)技術和仍具有局限性的半自動分區(qū)技術，成為新的研究人腦圖譜的重點．

3 基于人腦圖譜的定量分析統(tǒng)計學方法

精確的定量分析對于腦科學研究和臨床疾病診斷都非常重要．研究者借助腦圖譜，基于一些統(tǒng)計分析方法可以得出健康組和疾病組在腦組成的差異，進而將結果應用于臨床疾病的治療中．常見的定量分析統(tǒng)計學方法，包括VBM分析法和TBSS的分析法．

3.1 VBM分析法

2000年，Ashburner和Friston[32]首次提出了VBM分析法，該技術能夠對人腦進行定量分析，從而得出患者腦區(qū)的異常部位和差異信息．

VBM方法的一般操作步驟如下：1）MRI數(shù)據(jù)采集，一般選用磁共振1加權像；2）空間標準化，把被試者磁共振腦圖像標準化到一個相同的空間中；3）分割，對人腦磁共振圖像進行分割，得到腦灰質（Gray Matter）、腦白質（White Matter）和腦脊液（Cerebro-Spinal Fluid）三種組織成分，另外剩下的背景成分，可采用混合模型聚類算法進行實現(xiàn)[31]；4）平滑，使被試者之間的比較在合理的空間標度范圍內(nèi)進行，實驗中一般采用8 mm半高全寬的高斯卷積核進行操作；5）統(tǒng)計建模和假設檢驗，對每個體素進行統(tǒng)計分析，獲得一幅統(tǒng)計參數(shù)映射圖，根據(jù)實驗目的指定合適的對比度，在顯著水平下進行假設檢驗，結果顯示與所研究的問題顯著相關的腦組織成分的差異．常用的統(tǒng)計模型有：雙樣本檢驗、方差分析、回歸分析等[33]，流程圖如圖8所示．

圖8 VBM方法流程圖

實驗中使用SPM軟件包進行處理，它是為檢驗人腦中特定的腦區(qū)效應而構建的空間延展的統(tǒng)計方法，通過對人腦MRI數(shù)據(jù)中的每一個體素分別進行計算，得出包含體素參數(shù)值的圖像，最后輸出參數(shù)圖像，是對大腦異常部位進行判斷和分析的常用工具．

VBM方法具有自動化、無偏倚、重復性及客觀性均較高的優(yōu)點，可逐個體素進行分析，易于發(fā)現(xiàn)細微的結構差異，相對于基于ROI分析，它省去了選擇ROI的步驟，且不局限于特定腦區(qū)的分析，可以同時反映全腦范圍內(nèi)的密度差異和體積上的差異[34]．基于精確的腦圖譜，VBM定量分析法可以應用于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究，以揭示這些病變引起的大腦內(nèi)在結構的改變，包括隱源性嬰兒痙攣癥[35]、阿爾茲海默癥[36]（Alzheimer’s Disease，AD）等，都顯示出了良好的應用前景．

3.2 fMRI的VBM分析

fMRI[37]是一種腦功能成像技術，它無創(chuàng)傷面，能夠利用磁共振造影來測量神經(jīng)元活動所引發(fā)的大腦局部血液的動力改變，其研究方法主要包括任務態(tài)和靜息態(tài)兩種．其中，靜息態(tài)低頻振幅（Amplitude of Low Frequency Fluctuation，ALFF）是靜息態(tài)磁共振中常用的研究方法，它是基于全腦體素的統(tǒng)計學分析，能夠直接反映腦區(qū)局部神經(jīng)元的信號強弱，可結合VBM方法來分析腦部結構的異常．

首先進行VBM的預處理，包括MRI數(shù)據(jù)采集、空間標準化、分割、平滑、雙樣本檢驗等操作，將檢驗后灰質體積存在差異的腦部區(qū)域指定為ROI，然后進行ALFF分析．VBM方法預處理的步驟為：1）fMRI數(shù)據(jù)采集，去除前10個時間點；2）時間和頭動校正；3）空間標準化；4）空間平滑，一般采用6 mm半高全寬的高斯核進行操作；5）去除線性漂移；6）濾波減少低頻漂移和高頻噪聲．

fMRI的VBM分析法通過結構和功能兩個方面對腦部進行分析：先利用VBM方法提取灰質異常部位作為ROI，再通過ALFF方法計算低頻振幅的均值得到全腦各體素靜息狀態(tài)下的神經(jīng)元活躍情況，然后針對ROI進行數(shù)值計算和雙樣本檢驗統(tǒng)計分析，最終得出腦部異常區(qū)域．實驗中常使用一種用來進行靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)分析的軟件——REST進行處理，該軟件包含了豐富的圖像分析和指標處理功能，是對大腦異常部位進行判斷和分析的常用工具．

3.3 TBSS分析法

TBSS分析法是一種基于纖維束示蹤的配準方法，其采用“骨架化”的處理思路，直接實現(xiàn)不同被試的纖維來對齊，克服了采用勾畫ROI和基于體素分析（Voxel-Based Analysis，VBA）兩種方法的局限性，可以為預估患者腦部病變程度提供有利參考，它經(jīng)常被應用于臨床疾病的診斷中．

DTI[38]是一種能檢測到腦白質纖維束的檢查方法，故選用DTI數(shù)據(jù)進行TBSS分析，一般處理步驟如下：1）DTI數(shù)據(jù)采集；2）數(shù)據(jù)預處理，將被試者DTI原始DICOM（Digital Imaging and Communications in Medicine）數(shù)據(jù)轉換成NIFTI（Neuroimaging Informatics Technology Initiative）；3）采用渦流校正（Eddy Current Correction）方法進行各向異性分數(shù)（Fractional Anisotropy，）數(shù)據(jù)的頭動和渦流偽影矯正；4）采用DTIFIT軟件進行張量計算；5）將被試者的數(shù)據(jù)非線性對齊到標準空間；6）計算所有被試者的均值，制作骨架；7）骨架化處理，即將所有被試者標準到骨架上；8）設計統(tǒng)計分析矩陣；9）對兩組數(shù)據(jù)進行雙樣本檢驗．

實驗中運用FSL（Functional MRI Software Library）工具包[39]進行分析，它是由牛津大學腦功能磁共振實驗室在2000年開發(fā)的一個軟件庫，可以處理多種人腦圖像．FSL在纖維示蹤方面采用概率性示蹤方法，能夠更準確地進行纖維示蹤分析，有利于DTI人腦圖像的研究．雖然利用FSL對DTI數(shù)據(jù)進行處理可以解決配準、單一纖維走向以及參數(shù)設置等問題，但是在進行纖維重建過程中仍然存在一些問題，例如活體纖維示蹤結果沒有金標準、示蹤建模時間較長、對纖維的上行與下行走向無法判斷[40]，這些仍需要研究者進一步的改進．但總的來說，F(xiàn)SL在病理研究和認知科學方面還是起到了極大的促進作用．

TBSS方法的優(yōu)勢在于可以精確地對齊不同被試者的白質纖維束，并進行配準，對腦部異常部位的診斷更加精確，使得產(chǎn)生假陽性結果的可能性明顯下降[41]．與此同時，TBSS最大的特點是適用于全腦分析，通過估計組平均骨架的方法，在纖維細化后使得數(shù)據(jù)配準誤差得到大幅度的降低，有利于進行后續(xù)的全腦統(tǒng)計分析，從而提高數(shù)據(jù)分析的可靠性．它和腦模板的結合可以對全腦進行標簽化分區(qū)，對病變位置進行確認，建立全面的大腦連接網(wǎng)絡，為大腦結構連接的可視化提供可行方案．

4 討論

腦圖譜是腦科學研究的基礎，它為大腦病變的研究及臨床診斷提供了幫助，但是，目前構建的腦圖譜依舊存在著一些不足．

首先，是腦區(qū)劃分上的不足．先前許多腦圖譜的分區(qū)與腦功能分區(qū)對應較為困難，而且對部分亞區(qū)邊界劃分也存在錯誤，因而目前的腦區(qū)劃分標準尚未統(tǒng)一．以經(jīng)典的布羅德曼腦圖譜為例，它的分區(qū)只能反映腦回冠的部分信息，卻不能反映腦區(qū)間邊緣內(nèi)部溝的具體信息，與此同時，有的分區(qū)存在錯誤，如BA29、BA30、BA31腦區(qū)等．因此，需要對大腦區(qū)域重新進行精確分區(qū)．

其次，腦圖譜構建中還沒有建立東方人標準的人腦模板．目前，MNI152標準模板已經(jīng)作為標準的解剖參考．但是，既往構建的腦圖譜都是基于西方人腦的信息，盡管目前已經(jīng)有一些單位構建了基于中國人群的腦模板和腦圖譜，但仍存在著不足，所以在腦科學研究和應用中，研究者只能將中國人的腦圖像配準到西方人的標準腦圖譜上進行實驗．由此可見，建立一個東方人的標準腦圖譜對于臨床診斷和深入研究都是十分重要的．

另外，腦影像數(shù)據(jù)可以應用更高場強的磁共振設備獲得．目前構建腦圖譜所使用的MRI設備磁場強度已由先前的1.5 T提升至3 T，未來更有望向7 T發(fā)展．當前，7 T高場強MRI分子影像技術普遍應用于動物（如大鼠）的腦部病變研究中[42]，它可以提高大鼠腦圖像的空間分辨率、對比度和信噪比，便于獲得高分辨率的結構信息，也能更清晰的反映其大腦邊界范圍，針對動物的研究為后續(xù)人類的大腦分區(qū)及標記提供了幫助，也使結合腦圖譜進行早期腦部疾病部位的診斷成為可能．

最后，獲得科學、準確的定量分析結果也是未來所要攻克的難關．VBM方法和TBSS方法盡管可以根據(jù)已標記好的腦圖譜定量分析患者腦部的異常區(qū)域，但仍具有其局限性[43]：VBM方法中使用的SPM軟件無法進行算法標準化，可能會出現(xiàn)假陽性結果；圖像空間配準確率不高；在平滑處理時其中心的選擇具有明顯的主觀性．TBSS方法對腦白質纖維束值改變較為敏感[44]；同時，因為骨架提取算法具有局限性，使得骨架在纖維束交叉的部位會比較容易出現(xiàn)中斷[7,45]；另外，TBSS方法無法消除頭動的影響[6]．

針對上述腦圖譜存在的不足，考慮到中西方人腦的個體差異性，而目前被廣泛應用的腦圖譜都是基于西方人腦信息構建的，本人及所在課題組在構建腦圖譜前首先建立了基于特定的中國人群的MRI腦模板，該模板能夠精確地呈現(xiàn)部分中國人腦部的結構信息，為大腦的評估和臨床診斷提供參考．此外，本課題組[25]還提出了基于多項式展開模型的腦圖像配準算法，能夠讓腦圖像在空間上達到精確地一致性，為構建完整的人腦圖譜提供了較大的技術支持．下一步，本課題組將著力于利用高磁場強度的腦影像數(shù)據(jù)進行大腦分區(qū)工作，將大腦的各解剖結構進行劃分，確定各組織邊界，并進行后續(xù)的圖譜標記．未來我們將加快圖譜分區(qū)的速度和準確性，并探討在腦圖像配準及腦圖譜定量分析中可能存在的其它問題，不斷改進現(xiàn)有的實驗算法．

5 總結

本文從人腦圖譜的發(fā)展過程、構建腦圖譜的技術方法以及應用統(tǒng)計學方法對人腦圖譜進行定量分析三部分展開敘述．第一部分著重羅列了目前研究者常用的五類人腦圖譜：布羅德曼腦圖譜、Talairach立體腦圖譜、概率腦圖譜、AAL腦圖譜，以及最新腦圖譜，詳細介紹了它們的創(chuàng)建過程、應用現(xiàn)狀及存在的不足，接著列舉了目前一些單位所構建的適用于中國人群的大腦圖譜；第二部分闡述了構建人腦圖譜的基本技術方法，需要先通過配準將人腦圖像標準化到同一個參考空間，再通過分區(qū)將腦區(qū)進行劃分，為后續(xù)人腦圖譜的精確標記提供技術支持；第三部分是對精確標記后的人腦圖譜應用統(tǒng)計學方法進行定量分析，VBM方法和TBSS方法可以從一定程度上對患者的腦區(qū)異常區(qū)域進行檢測和分析，以便后續(xù)臨床的應用和診斷．

近年來，MRI技術的出現(xiàn)可以對人腦進行無創(chuàng)成像，借助人腦圖譜，可以得出人腦結構的變化．本文就腦圖譜目前的發(fā)展現(xiàn)狀及存在的不足，以及本人所在課題組的研究進展進行了初步闡述及探討，從而為建立一個科學、精確的人腦圖譜做些鋪墊．

[1] CHEN H Y, ZHAO S L, LI X N, et al.1mapping on low-field permanent magnet MRI scanner[J]. Chinese J Magn Reson, 2018, 35(4): 498-504. 陳海燕, 趙世龍, 李曉南, 等. 低場永磁體磁共振射頻場映像[J]. 波譜學雜志, 2018, 35(4): 498-504.

[2] DAWSON J E, MATSON J L, CHERRY K E. An analysis of maladaptive behaviors in persons with autism, PDD-NOS, and mental retardation[J]. Res Dev Disabil, 1998, 19(5): 439-448.

[3] SZESZKO P R, ARDEKANI B A, ASHTARI M, et al. White matter abnormalities in first-episode schizophrenia or schizoaffective disorder: a diffusion tensor imaging study[J]. Am J Psychiatry, 2005, 162(3): 602-605.

[4] PENFIELD W, JASPER H. Epilepsy and the functional anatomy of the human brain[J]. South Med J, 1954, 47(7): 704.

[5] CABEZAS M, OLIVER A, LLADó X, et al. A review of atlas-based segmentation for magnetic resonance brain images[J]. Comput Methods Programs Biomed, 2011, 104(3): e158-e177.

[6] MA D, CARDOSO M J, MODAT M, et al. Automatic structural parcellation of mouse brain MRI using multi-atlas label fusion[J]. PLoS One, 2014, 9(1): e86576.

[7] WANG H, SUH J W, DAS S R, et al. Multi-Atlas segmentation with joint label fusion[J]. IEEE Trans Pattern Anal Mach Intell, 2013, 35(3): 611-623.

[8] ZHANG J, ZHANG C Z, ZHANG Y T. Advance clinical application of voxel-based morphometery[J]. International Journal of Medical Radiology, 2010, 33(4): 314-317. 張敬, 張成周, 張云亭. 基于體素的形態(tài)學測量技術臨床應用進展[J]. 國際醫(yī)學放射學雜志, 2010, 33(4): 314-317.

[9] SMITH S M, JENKINSON M, JOHANSEN-BERG H, et al. Tract-based spatial statistics: voxelwise analysis of multi-subject diffusion data[J]. Neuroimage, 2006, 31(4): 1487-1505.

[10] GAREY L J. Brodmann''s `localisation in the cerebral cortex[M]. US: Springer, 2000.

[11] BRODMANN K. Vergleichende lokalisationslehre der grosshirnrinde in ihren prinzipien dargestellt auf grund des zellenbaues[M]. German: Barth, 1909.

[12] ZILLES K, AMUNTS K. Centenary of Brodmann's map - conception and fate[J]. Nat Rev Neurosci, 2010, 11(2): 139-145.

[13] TALAIRACH J J, TOURNOUX P. Co-planar stereotaxic atlas of the human brain[M]. New York: Georg Thieme Verlag, 1988.

[14] LANCASTER J L, WOLDORFF M G, PARSONS L M, et al. Automated Talairach atlas labels for functional brain mapping[J]. Hum Brain Mapp, 2015, 10(3): 120-131.

[15] DEVLIN J T, POLDRACK R A. In praise of tedious anatomy[J]. Neuroimage, 2007, 37(4): 1033-1041.

[16] EICKHOFF S B, STEPHAN K E, MOHLBERG H, et al. A new SPM toolbox for combining probabilistic cytoarchitectonic maps and functional imaging data[J]. Neuroimage, 2005, 25(4): 1325-1335.

[17] ASHBURNER J, FRISTON K J. Nonlinear spatial normalization using basis functions[J]. Hum Brain Mapp, 2015, 7(4): 254-266.

[18] TZOURIO-MAZOYER N, LANDEAU B, PAPATHANASSIOU D, et al. Automated anatomical labeling of activations in SPM using a macroscopic anatomical parcellation of the MNI MRI single-subject brain[J]. Neuroimage, 2002, 15(1): 273-289.

[19] GLASSER M F, COALSON T S, ROBINSON E C, et al. A multi-modal parcellation of human cerebral cortex[J]. Nature, 2016, 536(7615): 171-178.

[20] TANG Y, HOJATKASHANI C, DINOV I D, et al. The construction of a Chinese MRI brain atlas: A morphometric comparison study between Chinese and Caucasian cohorts[J]. Neuroimage, 2010, 51(1): 33-41.

[21] LIANG P, SHI L, CHEN N, et al. Construction of brain atlases based on a multi-center MRI dataset of 2020 Chinese adults[J]. Sci Rep, 2015, 5: 18216.

[22] FAN L Z, LI H, ZHUO J J, et al. The human brainnetome atlas: A new brain atlas based on connectional architecture[J]. Cereb Cortex, 2016: 3508-3626

[23] 門衛(wèi)偉. 中西方人腦形態(tài)學研究與大樣本中國人腦模板構建[D]. 上海: 華東師范大學, 2013.

[24] WANG Y J, LIU Y. A groupwise registration method based on topology center of images[J]. Chinese J Magn Reson, 2018, 35(4): 457-464. 王遠軍, 劉玉. 基于圖像集拓撲中心的群體配準方法[J]. 波譜學雜志, 2018, 35(4): 457-464.

[25] LI J, JIANG F, WEI L, et al. Magnetic resonance image-based Chinese brain template construction[J]. Chinese Journalof Medical Physics, 2017, 34(6): 614-618. 李均, 蔣帆, 魏樂, 等. 基于磁共振圖像構建中國人腦模板[J]. 中國醫(yī)學物理學雜志, 2017, 34(6): 614-618.

[26] JIANG F, WANG Y J. Construction of human brain templates with diffusion tensor imaging data: A review[J]. Chinese J Magn Reson, 2018, 35(4): 520-530. 蔣帆, 王遠軍. 擴散張量成像的人腦模板構建[J]. 波譜學雜志, 2018, 35(4): 520-530.

[27] ALPERT N M, BRADSHAW J F, KENNEDY D, et al. The principal axes transformation--a method for image registration[J]. J Nucl Med, 1990, 31(10): 1717-1722.

[28] SUN T, HAN S Q, WANG J W. Image theory, predominance and clinical applications of PET/CT[J]. Chinese Journal of Medical Physics, 2010, 5(1): 1581-1582. 孫濤, 韓善清, 汪家旺. PET/CT成像原理、優(yōu)勢及臨床應用[J]. 中國醫(yī)學物理學雜志, 2010, 5(1): 1581-1582.

[29] CHEN G Y, XU S N, LI Z H, et al. Contour-based multisensor image registration with rigid transformation[J]. Systems Engineering and Electronics, 2007, 29(7): 1169-1173. 陳桂友, 徐勝男, 李振華, 等. 剛體變換下基于輪廓的多傳感器圖像配準算法[J]. 系統(tǒng)工程與電子技術, 2007, 29(7): 1169-1173.

[30] CASPERS S, EICKHOFF S B, ZILLES K, et al. Microstructural grey matter parcellation and its relevance for connectome analyses[J]. NeuroImage, 2013, 80: 18-26.

[31] SCHLEICHER A, AMUNTS K, GEYER S, et al. Observer-independent method for microstructural parcellation of cerebral cortex: A quantitative approach to cytoarchitectonics[J]. Neuroimage, 1999, 9(1): 165-177.

[32] ASHBURNER J, FRISTON K J. Voxel-based morphometry-the methods[J]. Neuroimage, 2000, 11(6): 805-821.

[33] HOLMES A P, FRISTON K J, WORSLEY K J, et al. Statistical parametric maps in functional imaging: A general linear approach[J]. Hum Brain Mapp, 1994, 2(4): 189-210.

[34] 吳小偉. 顳葉癲癇患者腦灰質與白質的基于體素的形態(tài)測量學研究[D]. 福建: 廈門大學, 2014.

[35] CHUGANI H T, SHIELDS W D, SHEWMON D A, et al. Infantile spasms: I. PET identifies focal cortical dysgenesis in cryptogenic cases for surgical treatment[J]. Ann Neurol, 2010, 27(4): 406-413.

[36] MCKHANN G, DRACHMAN D, FOLSTEIN M, et al. Clinical diagnosis of alzheimer's disease: report of the Nincds-Adrda work group under the auspices of department of health and human services task force on alzheimer's disease[J]. Neurology, 1984, 34(7): 939-944.

[37] TAN Z, CHEN W B, PANG Y H, et al. Applications of resting?state functional MRI in low-frequency fluctuation combined with voxel-based morphometry in schizophrenia[J]. Journal of PracticalMedicine, 2017, 33(14): 2380-2385. 譚志, 陳武標, 龐燕華, 等. 低頻振幅fMRI聯(lián)合基于體素的形態(tài)學分析在精神分裂癥中的應用[J]. 實用醫(yī)學雜志, 2017(14): 2380-2385.

[38] MAKRIS N, WORTH A J, SORENSEN A G, et al. Morphometry ofhuman white matter association pathways with diffusion-weighted magnetic resonance imaging[J]. Ann Neurol, 1997, 42(6): 951-962.

[39] XIA Y H, GUO S Q, PEI K Y, et al. A diffusion tensor imaging study of brain white matter and cognitive function in first-episode of childhood and adolescence-onset schizophrenia[J].Chinese Journal of Psychiatry, 2017, 50(6): 432-438. 夏艷紅, 郭素芹, 裴科陽, 等. 首次發(fā)病兒童青少年精神分裂癥患者腦白質彌散張量成像特點與認知功能的研究[J]. 中華精神科雜志, 2017, 50(6): 432-438.

[40] BOHANNA I, GEORGIOU-KARISTIANIS N, EGAN G F. Connectivity-based segmentation of the striatum in Huntington's disease: Vulnerability of motor pathways[J]. Neurobiol Dis, 2011, 42(3): 475-481.

[41] DING B, LING H W, WANG T, et al. Investigation of white matter by tract-based spatial statistics in patients with Alzheimer's disease[J]. Diagnostics Theory and Practice, 2013, 3: 269-273. 丁蓓, 凌華威, 王濤, 等. 采用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計分析方法觀察阿爾茨海默病患者的腦白質改變[J]. 診斷學理論與實踐, 2013, 3: 269-273.

[42] ZHANG J H, GU J W, QI F B, et al. A research of secondary injury of rat intracerebral hematoma by using 7 tesla upfield magnetic resonance imaging[J]. Chinese Journal of Neuromedicine, 2012, 11(6): 586-589. 張俊海, 顧建文, 郜發(fā)寶, 等. 大鼠腦內(nèi)血腫繼發(fā)性損傷7 T核磁共振影像學研究[J]. 中華神經(jīng)醫(yī)學雜志, 2012, 11(6): 586-589.

[43] SHU N, LI J, LI K, et al. Abnormal diffusion of cerebral white matter in early blindness[J]. Hum Brain Mapp, 2010, 30(1): 220-227.

[44] FOCKE N K, YOGARAJAH M, BONELLI S B, et al. Voxel-based diffusion tensor imaging in patients with mesial temporal lobe epilepsy and hippocampal sclerosis[J]. Neuroimage, 2008, 40(2): 728-737.

[45] TUCH D S, SALAT D H, WISCO J J, et al. Choice reaction time performance correlates with diffusion anisotropy in white matter pathways supporting visuospatial attention[J]. P Natl Acad Sci U S A, 2005, 102(34): 12212-12217.

Advances in Construction of Human Brain Atlases from Magnetic Resonance Images

，*

School of Medical Instrument and Food Engineering, University of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China

Human brain atlases constructed from magnetic resonance images are extremely important for brain and cognition researches. With these atlases or brain maps, researchers can accurately analyze and compare different brain images. In this paper, the research progresses of brain atlas construction from magnetic resonance images are reviewed. Firstly, the development of human brain atlases from magnetic resonance images was introduced, including the technical skills required as well as the limitations. Then the basic technical methods for atlas construction are described. Finally, the statistical methods used for quantitative atlas-based analysis were reviewed, such as voxel-based morphometry and tract-based spatial statistical analysis. By analyzing the current research status, the limitations in the existing methodology and the trend of future development were put forward.

magnetic resonance imaging, brain image registration, brain division, brain map, statistical analysis

TP391

A

10.11938/cjmr20192706

2019-01-09;

2019-03-19

國家自然科學基金資助項目(61201067)；上海市自然科學基金資助項目(18ZR1426900).

* Tel: 13761603606, E-mail: yjusst@126.com.