銀杏葉注射液治療腦血管疾病研究進(jìn)展

王春愛 溫曉輝 丁凡帆

摘要：腦血管疾病是威脅人類健康的常見病。研究表明，銀杏葉提取物注射液含有黃酮苷類、銀杏萜內(nèi)酯類、酚酸類等多種成分，對(duì)防治腦血管疾病具有清除自由基、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、拮抗血小板活化因子、清除血管內(nèi)脂質(zhì)、抗動(dòng)脈硬化、促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成、減輕缺血再灌注損傷、減少神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、抗神經(jīng)末梢衰老、提高神經(jīng)可塑性等多種作用機(jī)制，臨床在治療急性腦梗死、急性腦出血、腦動(dòng)脈硬化、血管性癡呆、術(shù)后認(rèn)知功能障礙、遲發(fā)陛運(yùn)動(dòng)障礙等腦血管疾病中，療效卓越。從以上方面就銀杏葉提取物注射液治療腦血管疾病進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：腦血管疾病;銀杏葉提取物注射液;研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R743.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

銀杏葉，味甘、苦、澀，性平，功效活血化瘀，通絡(luò)止痛，斂肺止咳，化濁降脂，臨床可用于高脂血癥、高血壓、老年腦功能障礙、腦卒中及其后遺癥等?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉中含有多種化合物，主要有黃酮苷類、銀杏萜內(nèi)酯類、有機(jī)酸類、銀杏酸類、酚酸類、聚異烯醇類。在腦血管疾病的臨床治療中，以銀杏葉提取物為基原藥材制成的銀杏葉提取物注射液，具有清除自由基、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、拮抗血小板活化因子、清除血管內(nèi)脂質(zhì)、促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成、減輕缺血再灌注損傷等作用。本論述通過整理銀杏葉提取物注射液的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)銀杏葉提取物注射液治療腦血管疾病的作用機(jī)制和應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行歸納分析，為臨床提供參考。

1銀杏葉提取物注射液防治腦血管疾病機(jī)制研究

1.1對(duì)血管及血液的作用

1.1.1清除自由基，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)

自由基主要包括氧自由基和脂質(zhì)自由基，體內(nèi)氧自由基產(chǎn)生過多，清除功能減弱及細(xì)胞脂質(zhì)過氧化可導(dǎo)致細(xì)胞膜受損、腦細(xì)胞“衰老”、動(dòng)脈粥樣硬化、組織再灌注損害等。腦缺血時(shí)產(chǎn)生的自由基及脂質(zhì)過氧化物會(huì)損傷神經(jīng)細(xì)胞線粒體膜、細(xì)胞膜、溶酶膜，致能量合成受阻，細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性損壞，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)水解。缺血再灌注時(shí)血氧供應(yīng)恢復(fù)，產(chǎn)生的大量自由基是加重腦細(xì)胞損傷的根本，且細(xì)胞因子、黏附因子刺激引起局部炎癥反應(yīng)，可加劇微循環(huán)障礙。史濤濤等在小鼠大腦微梗死的模型中發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物EGb761預(yù)處理能夠抑制梗死區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞活化浸潤(rùn)、星形膠質(zhì)細(xì)胞過度激活及3-硝基酪氨酸沉積，從而減少腦缺血引起的神經(jīng)元死亡，減小梗死面積。銀杏內(nèi)酯通過激活Nrf2（NF-E2-relatedfactor2）和環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）核轉(zhuǎn)位，促進(jìn)抗氧化和抗凋亡基因表達(dá)，發(fā)揮減小腦梗死體積及水腫程度，抑制受損腦區(qū)的神經(jīng)元凋亡的作用。手術(shù)和麻醉吸入引起的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)可造成腦組織破壞、功能受損，進(jìn)而出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postopcrative cognitive dysfunction，POCD），自由基生成增多是氧化應(yīng)激反應(yīng)激活的重要特征。楊曉君等利用異氟烷建立高齡大鼠認(rèn)知功能障礙模型，發(fā)現(xiàn)銀杏葉注射液能夠減少大鼠海馬組織中活性氧、丙二醛的含量，增加超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）含量，降低白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-a（tulnor necrosis factor-ix，TNF-a）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1），其減輕海馬組織中氧化應(yīng)激和炎癥的分子機(jī)制可能與抑制絲裂原活化蛋白激酶磷酸化活化的作用有關(guān)。

1.1.2拮抗血小板活化因子，抑制血小板凝集

缺血性腦卒中發(fā)生后，損傷腦組織內(nèi)血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）濃度上升，引發(fā)炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，通過多途徑致使神經(jīng)損傷，神經(jīng)突觸過度分泌的興奮性氨基酸導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死。抗血小板藥物的運(yùn)用是缺血性腦血管疾病的首要治療措施，銀杏葉提取物銀杏萜內(nèi)酯類是天然的PAF拮抗劑，以銀杏內(nèi)酯K、B和A活性最強(qiáng)，具有療效強(qiáng)、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)。王奎龍等家兔體外血小板凝集實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，銀杏二萜內(nèi)酯A、B、K可選擇性的與PAF受體結(jié)合，拮抗PAF，達(dá)到拮抗血小板活化因子的作用，并且能夠提高激活態(tài)的血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷含量，進(jìn)而抑制胞內(nèi)ca2+釋放，達(dá)到抗血小板聚集的作用，其中以銀杏二萜內(nèi)酯K的作用最強(qiáng)。許君等研究亦證明，銀杏二萜內(nèi)酯類化合物可抑制PAF導(dǎo)致的血小板凝集，減輕谷氨酸導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。

1.1.3清除血管內(nèi)脂質(zhì)、降低血液黏度、抗動(dòng)脈硬化

全身脂質(zhì)代謝異常導(dǎo)致的高脂血癥是腦血管疾病的重要病理因素。銀杏葉可能通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶、NPCILl、法尼基焦磷酸合成酶，發(fā)抑制膽固醇的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)，發(fā)揮降血脂的作用。陳為健的研究指出銀杏葉提取物可有效降低高血脂癥大鼠血清總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇，有明顯的降血脂作用。王志琪等研究也表明銀杏葉具有降脂作用，并能夠預(yù)防和改善高脂模型大鼠肝臟的脂肪變性。周靜等研究表明銀杏葉提取物EGb761通過抑制AMPK/KLF4通路激活，拮抗血小板源生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，達(dá)到抗動(dòng)脈硬化的作用。Wei等研究顯示銀杏葉提取物EGb761抑制高脂飲食引起的新西蘭雄性大白兔血清甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白，通過調(diào)節(jié)血脂，抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展，以及減弱細(xì)胞間隙連接蛋白43的表達(dá)來阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

1.1.4促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成，減輕缺血/再灌注損傷

在缺氧的環(huán)境下血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，缺氧誘導(dǎo)因子1a（hvpoxia-inducible factor 1a，HIF-1a）大量表達(dá)，細(xì)胞活性減低，凋亡增加，新生血管生成能力降低，加重病情的發(fā)展。石曉明等將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）予缺氧處理后，予低、高劑量的銀杏葉提取物銀杏二萜內(nèi)酯處理，觀察其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和血管生成的影響，研究結(jié)果顯示：低氧處理后的HUVEC活性降低，細(xì)胞凋亡率增加，經(jīng)銀杏二萜內(nèi)酯處理后，HUVEC活性、細(xì)胞遷移能力增加，HIF-1a及β淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lym-phoma-2，Bcl-2）、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2相關(guān)x蛋白（B cell lymphoma/leukemia-2related x protein，Bax）表達(dá)降低，血管生成相關(guān)基因即血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vas-ctdar endothelial growth factor，VEGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β基因及蛋白表達(dá)均高于低氧處理組，表明銀杏二萜內(nèi)酯可減少細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)血管生成能力。劉秀萍、鄧方通過制備大鼠大腦中動(dòng)脈缺血模型，采用銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯腹腔給藥治療，發(fā)現(xiàn)兩者均能促進(jìn)大鼠缺血側(cè)腦皮質(zhì)區(qū)VEGF及其受體VEGFR-1的表達(dá)，促進(jìn)新生血管形成，從而發(fā)揮腦缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用。

1.2對(duì)腦組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

1.2.1減少神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，減輕腦損傷

海馬結(jié)構(gòu)與學(xué)習(xí)、記憶、情緒、運(yùn)動(dòng)及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)有密切關(guān)系，而POCD的發(fā)生與海馬區(qū)神經(jīng)元損傷關(guān)系密切，銀杏葉提取物具有抗神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、保護(hù)受損神經(jīng)細(xì)胞的作用。宋丹丹等通過肝葉部分切除建立老年大鼠POCD模型，發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物注射液能夠減少大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，Bcl-2及Bax表達(dá)，Bcl-2/Bax值升高，細(xì)胞存活率高。另一項(xiàng)研究顯示，銀杏葉提取物可通過影響海馬縫隙連接結(jié)構(gòu)及Cx36蛋白表達(dá)，改善大鼠術(shù)后POCD。王翠等采用岡田酸（OA）誘導(dǎo)形成鼠成神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞死亡模型，觀察銀杏內(nèi)酯A對(duì)細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果表明，銀杏內(nèi)酯A對(duì)OA誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和壞死情況具有保護(hù)和改善作用，且銀杏內(nèi)酯A高劑量組細(xì)胞幾乎恢復(fù)至正常狀態(tài)，研究對(duì)阿爾茨海默病的診斷和治療具有重要意義。

1.2.2對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

銀杏葉注射液具有抗神經(jīng)末梢衰老，提高神經(jīng)可塑性，改善記憶力作用。在低壓缺氧暴露后引起恐懼消失缺陷和焦慮行為的成年雄性大鼠中，銀杏葉注射液可通過恢復(fù)皮質(zhì)酮、谷氨酸和y-氨基丁酸水平、神經(jīng)元固縮和突觸連接以及提高神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白和突觸蛋白mRNA表達(dá)水平和免疫反應(yīng)性，改善恐懼和消失記憶失調(diào)，降低焦慮行為。徐睿等通過制備血管性癡呆大鼠模型，觀察銀杏葉提取物對(duì)海馬組織中y-氨基丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1、CREB表達(dá)及記憶力的影響，發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能夠促進(jìn)GAT1和CREB的表達(dá)，改善大鼠記憶力。

2銀杏葉注射液在腦血管病臨床應(yīng)用

2.1治療急性腦梗死

李超群等在急性腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓基礎(chǔ)上予銀杏注射液治療，結(jié)果治療1周、2周后患者卒中量表（NIHSS）評(píng)分較單純阿替普酶組低，且治療后2周腦卒中專用生活質(zhì)量量表（sS-QOL）評(píng)分更高，聯(lián)合應(yīng)用能夠改善神經(jīng)功能和患者生活質(zhì)量。薛成蓮等的研究也達(dá)到了同樣的效果，并且發(fā)現(xiàn)銀杏葉注射液可有效減少急性腦梗死患者血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1、神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白水平，增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平，減輕炎癥反應(yīng)，改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。張玉松等在依達(dá)拉奉等常規(guī)基礎(chǔ)治療上應(yīng)用銀杏葉注射液治療急性腦梗死患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其治療的有效率更高，患者NIHSS評(píng)分及血清超敏c反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、降低明顯，Barthel指數(shù)評(píng)估量表（BI）升高，能夠抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。李福軍等聯(lián)合應(yīng)用依達(dá)拉奉與銀杏二萜內(nèi)酯治療急性腦梗死患者，治療可減輕患者缺血再灌注損傷后炎性反應(yīng)，降低血液粘稠度，降低同型半胱氨酸水平，改善腦部血液循環(huán)。

2.2治療急性腦出血

倪磊等將急性腦出血患者98例均分為兩組，治療組在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上用銀杏葉注射液輔助治療，14天后，治療組患者NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，日常生活能力量表（ADL）評(píng)分高于對(duì)照組，治療組患者血清CRP、IL-6、TNF-a水平低于對(duì)照組，輔助治療效果療效確切。馬進(jìn)海等對(duì)急性腦出血病人給予奧拉西坦聯(lián)合銀杏葉注射液治療，結(jié)果顯示，相較于單純的奧拉西坦治療，聯(lián)合應(yīng)用減輕腦水腫和腦血腫量、提高患者認(rèn)知功能和日常生活活動(dòng)能力效果更為突出，并能增加患者SOD水平，降低一氧化氮、丙二醛和血清炎癥因子，安全有效。

2.3治療血管性癡呆

血管性癡呆是血管性認(rèn)知障礙的癡呆階段，表現(xiàn)為記憶、注意力、執(zhí)行功能和語言等高級(jí)認(rèn)知功能的受損，由腦血管疾病或血管危險(xiǎn)因素引起的腦損害導(dǎo)致。關(guān)亞芬運(yùn)用銀杏葉注射液聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療血管性癡呆，療程結(jié)束后，研究組患者認(rèn)知功能（MMSE）及ADL評(píng)分均高于對(duì)照組，兩藥聯(lián)合運(yùn)用改善患者認(rèn)知功能、提高日常生活能力效果更優(yōu)。曹冰清等選取98例血管性癡呆患者均分為兩組，對(duì)照組給予尼莫地平，治療組予尼莫地平和銀杏注射液治療，4周后治療組患者M(jìn)MSE評(píng)分及ADL評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，且治療后兩組患者血液中具有神經(jīng)毒性、可導(dǎo)致神經(jīng)退化的腦內(nèi)特異蛋白S100B和血漿同型半胱氨酸濃度均降低，治療組下降更明顯。在一項(xiàng)銀杏葉注射液干預(yù)血管性認(rèn)知障礙向癡呆轉(zhuǎn)化的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，銀杏葉注射液可有效促進(jìn)患者康復(fù)，提高認(rèn)知功能，經(jīng)過6個(gè)月的隨訪調(diào)查顯示，其能夠防止血管性認(rèn)知障礙向癡呆轉(zhuǎn)化。

2.4治療術(shù)后認(rèn)知功能障礙

POCD是指由高齡、應(yīng)激反應(yīng)、手術(shù)創(chuàng)傷、腦血流降低、電解質(zhì)紊亂、術(shù)后疼痛等多種因素引起的，術(shù)后患者出現(xiàn)人格、社交能力及認(rèn)知等功能減退及其他一系列大腦功能紊亂的表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)焦慮、躁狂、譫妄等精神癥狀，甚至精神錯(cuò)亂、人格改變。銀杏葉注射液對(duì)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有預(yù)防和改善作用。付紅梅等將50例老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者分為對(duì)照組和銀杏葉注射液組，治療組于麻醉前2小時(shí)予銀杏葉注射液，對(duì)照組予林格式注射液，結(jié)果表明，銀杏葉注射液組患者蒙特利爾認(rèn)知量表（MoCA）評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，其改善患者術(shù)后認(rèn)知功能作用確切，機(jī)制可能與降低血清IL-1β、IL-6、TNF-a及載脂蛋白E的濃度有關(guān)。雒鴻飛等采用銀杏葉注射液治療術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙患者，治療效果顯著。

2.5治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙

呂夢(mèng)涵等在對(duì)精神分裂癥患者遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙癥狀的研究中發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物EGb761強(qiáng)大的抗氧化和清除自由基的能力可以提高患者錳超氧化物歧化酶血漿活性，顯著改善運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。

3銀杏葉注射液臨床應(yīng)用展望

腦血管疾病是威脅人類健康的常見病，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、并發(fā)癥多的特點(diǎn)，銀杏葉注射液多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)干預(yù)腦血管疾病病理過程，在臨床中，應(yīng)用廣泛，療效確切，安全性高。在今后的臨床實(shí)踐中，開展大樣本、多中心的高質(zhì)量研究將有助于銀杏葉注射液在腦血管疾病中的進(jìn)一步推廣應(yīng)用。