血糖波動(dòng)與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加的糖尿病患者形成斑塊的相關(guān)性研究

王繼政 劉尚全 黃婷 江旭 張夢(mèng)夏 許莉

1安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/合肥市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 230000; 2南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院/南京市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 210000

糖尿病大血管并發(fā)癥的高發(fā)病率是患者死亡的主要原因之一，其病理生理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化性病變。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)是評(píng)估2型糖尿病(T2DM)患者早期動(dòng)脈粥樣硬化病變的一種強(qiáng)有力的非侵入性方法，斑塊的形成則是動(dòng)脈粥樣硬化病變最多的視覺表現(xiàn)[1]。既往研究表明,CIMT能預(yù)測心血管事件，而最新研究發(fā)現(xiàn)，CIMT增加并形成頸動(dòng)脈斑塊可能比單純CIMT增加具有更強(qiáng)大的并發(fā)癥預(yù)測性，是無心血管疾病個(gè)體心血管疾病發(fā)病的重要預(yù)測因子，并且可以預(yù)測腎功能惡化[2]。異常CIMT形成斑塊即動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展與血糖波動(dòng)間的關(guān)系尚不明確，本研究通過分析合肥市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科T2DM患者住院病歷資料，探討血糖波動(dòng)與異常CIMT的T2DM患者形成斑塊的關(guān)系，為臨床工作中通過控制血糖波動(dòng)，防控大血管病變進(jìn)展提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究選取2010年1月至2016年12月于安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院(合肥市第一人民醫(yī)院)內(nèi)分泌科住院的患者，從中選取雙側(cè)頸動(dòng)脈多普勒超聲檢查提示CIMT>0.9 mm且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者810例，男性415例(51.2%)，女性395例(48.8%)，其中有頸動(dòng)脈斑塊的患者521例(有斑塊組)，無頸動(dòng)脈斑塊的患者289例(無斑塊組)。根據(jù)2017年《糖尿病患者血糖波動(dòng)管理專家共識(shí)》建議[3]，自我血糖管理計(jì)算的血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)值應(yīng)控制在2 mmol/L以內(nèi)，本研究此次納入患者的SDBG值介于0～8 mmol/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年WHO糖尿病專家委員會(huì)提出的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；行雙側(cè)頸動(dòng)脈多普勒超聲檢查且病史資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠；糖尿病急性并發(fā)癥(如糖尿病酮癥、高滲性狀態(tài)等)；嚴(yán)重肝、腎、心功能不全；嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂；其他內(nèi)分泌疾病。

1.2 研究方法 收集患者一般資料，包括性別、年齡、病程、吸煙及飲酒史、糖尿病家族史、收縮壓、舒張壓。所有患者入院后第2天抽取晨起空腹靜脈血，標(biāo)準(zhǔn)酶法檢測總甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、空腹血糖等；行雙側(cè)頸動(dòng)脈血管多普勒超聲。糖尿病慢性并發(fā)癥多發(fā)生于病程超過10年的患者，本研究以10年為界，分為長/短病程。采用血糖儀多點(diǎn)測定患者指尖毛細(xì)血管血糖水平，記錄空腹、3餐后2 h、晚餐前、睡前、夜間指尖血糖；HbA1c測定采用高效液相層析法(Arkray HA-1880試劑盒，日本Arkray公司)。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)制定的血糖波動(dòng)監(jiān)測最新指導(dǎo)意見[3]，利用入院前3 d床旁快速血糖監(jiān)測資料，計(jì)算SDBG即多點(diǎn)血糖的標(biāo)準(zhǔn)差來評(píng)估血糖波動(dòng)水平。本研究根據(jù)共識(shí)的正常參考范圍，結(jié)合此次納入患者的SDBG值介于0～8 mmol/L，將血糖波動(dòng)程度依次分級(jí)：血

表1 有斑塊組和無斑塊組臨床資料比較

注：SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；TG：甘油三酯；FPG：空腹血糖；1 mmHg=0.133 kPa

糖波動(dòng)正常組(0 mmol/L≤SDBG<2 mmol/L，n=102)，血糖波動(dòng)非正常組即血糖波動(dòng)較小組(2 mmol/L≤SDBG<5 mmol/L，n=618)和血糖波動(dòng)較大組(5 mmol/L≤SDBG<8 mmol/L，n=90)，來探討異常的血糖波動(dòng)水平對(duì)斑塊形成的影響。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本臨床特征 有斑塊組和無斑塊組性別、吸煙史、飲酒史、家族史、總膽固醇、總甘油三酯、HbA1c、空腹血糖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與無斑塊組相比，有斑塊組年齡更大、收縮壓更高、舒張壓更低、LDL-C更高、HDL-C更高、病程長/短比更大(P均<0.05)；兩組間血糖波動(dòng)程度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血糖波動(dòng)影響T2DM患者的動(dòng)脈粥樣硬化病變機(jī)制，較大的血糖波動(dòng)能推動(dòng)CIMT增加的患者斑塊形成(χ2=9.263,P<0.05)，見表1。

2.2 斑塊形成的影響因素分析 將單因素分析有意義的變量結(jié)合臨床，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展有明確意義的變量納入預(yù)測因素，包括年齡、性別、病程、吸煙史、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、HDL-C、空腹血糖、HbA1c、SDBG，結(jié)果顯示，年齡、性別、病程、SDBG是斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05)。在校正了年齡、性別、病程、吸煙史、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、HDL-C、空腹血糖、HbA1c后，logistic逐步回歸分析顯示，SDBG與CIMT增加T2DM患者發(fā)生頸動(dòng)脈斑塊具有相關(guān)性(P均<0.05)。其中，血糖波動(dòng)較大組與血糖波動(dòng)正常組斑塊形成情況的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.835，95%CI：1.102～3.055，P<0.05)，見表2。

表2 二分類多元logistic回歸分析結(jié)果

注：SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；TG：甘油三酯；FPG：空腹血糖；SDBG：血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差

3 討論

既往大量研究主要集中在糖尿病患者較高的血糖水平與相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)系，而近來研究發(fā)現(xiàn)，SDBG作為血糖波動(dòng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，與T2DM患者的異常CIMT獨(dú)立相關(guān)，血糖波動(dòng)異常的患者其CIMT增加的風(fēng)險(xiǎn)很高[4]，即血糖波動(dòng)可以引起動(dòng)脈粥樣硬化病變，但少有研究關(guān)注血糖波動(dòng)與動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展之間的關(guān)系。本研究旨在探討血糖波動(dòng)與異常CIMT形成斑塊的相關(guān)性。

目前針對(duì)血糖波動(dòng)的研究多采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)評(píng)估患者血糖波動(dòng)水平，但因操作復(fù)雜、費(fèi)用昂貴、有創(chuàng)性、易受干擾等局限，患者依從性不高，臨床工作中主要以多點(diǎn)指尖血糖監(jiān)測為血糖波動(dòng)的管理方法。2017年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)發(fā)布最新《糖尿病患者血糖波動(dòng)管理專家共識(shí)》，建議采用自我血糖監(jiān)測，采集日內(nèi)多點(diǎn)血糖來評(píng)估血糖波動(dòng)水平[3]。2019年，美國糖尿病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)依然強(qiáng)調(diào)自我血糖監(jiān)測在糖尿病管理中的重要地位[5]。本研究根據(jù)自我血糖監(jiān)測系統(tǒng)計(jì)算血糖波動(dòng)的方法，采用住院期間的床旁快速血糖監(jiān)測值評(píng)估血糖波動(dòng)水平，具有靈活方便、相對(duì)經(jīng)濟(jì)、可行性高的優(yōu)勢。

CIMT是血管生理、病理反應(yīng)的理想標(biāo)志物，適合識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)因素，是臨床中評(píng)價(jià)相關(guān)危險(xiǎn)因素的良好指標(biāo)，可以預(yù)測未來糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[6]。但CIMT增加的臨床意義不完全等同于斑塊形成，它們各具有獨(dú)特的生物學(xué)層面，CIMT的變化主要反映適應(yīng)過程，在無斑塊位點(diǎn)CIMT增加反映彌漫性內(nèi)膜增厚的衰老過程，而斑塊的形成是更明顯的病理性改變，意味著動(dòng)脈粥樣硬化的潛在癥狀階段，更顯著地反映血管壁的病變情況[7]。CIMT和斑塊相結(jié)合建立的頸動(dòng)脈粥樣硬化總負(fù)荷評(píng)分指數(shù)，與單純CIMT相比，可顯著提高對(duì)繼發(fā)性心血管疾病5年風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測，能更好地應(yīng)用于糖尿病并發(fā)癥的臨床實(shí)踐和未來研究中[8]。

多普勒超聲是一種相對(duì)便宜且安全的技術(shù)，可以非侵入性地觀察頸動(dòng)脈的腔和壁，用于T2DM的臨床管理[2]。本研究顯示，SDBG是影響CIMT增加患者斑塊形成的危險(xiǎn)因素，且對(duì)其的影響?yīng)毩⒂贖bA1c之外。血糖波動(dòng)較大可能通過增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)[9]、減弱抗氧化反應(yīng)[10]、加劇炎性反應(yīng)[11]等途徑損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，并與平滑肌細(xì)胞增殖增強(qiáng)與凋亡抑制[12]、凝血途徑激活[13]等相互作用，在動(dòng)脈粥樣硬化早期首先表現(xiàn)為CIMT增加，然后逐漸形成斑塊，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展[14-15]。

本研究表明，明顯異常的血糖波動(dòng)能推動(dòng)頸動(dòng)脈粥樣硬化性病變的進(jìn)展，導(dǎo)致更嚴(yán)重的心血管事件發(fā)生，還證明血糖波動(dòng)作為評(píng)估短期血糖波動(dòng)的指標(biāo)，對(duì)CIMT增加至進(jìn)展形成斑塊的影響?yīng)毩⒂贖bA1c。美國糖尿病協(xié)會(huì)為控制糖尿病帶來的危害，提出空腹血糖、餐后血糖及HbA1c的目標(biāo)值，然而達(dá)標(biāo)后的糖尿病患者與健康人群相比，仍有很高的心血管意外風(fēng)險(xiǎn)，其致死、致殘的主要原因是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病[5]。表明在以后的血糖管理目標(biāo)中，不可忽視血糖波動(dòng)的達(dá)標(biāo)情況，在共同決策、綜合評(píng)估的基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化、精細(xì)化的血糖管理，從而嚴(yán)格控制頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚至斑塊形成等大血管病變的進(jìn)程，阻止心腦血管意外事件的發(fā)生。

綜上所述，T2DM患者血糖波動(dòng)水平與CIMT增加進(jìn)展形成斑塊之間具有相關(guān)性，控制較大的血糖波動(dòng)可能延緩大血管病變的進(jìn)展，防控截肢、心血管不良事件等并發(fā)癥的發(fā)生。糖尿病血糖管理目標(biāo)不僅局限于空腹、餐后、夜間血糖和HbA1c，還包括糾正異常的血糖波動(dòng)。臨床工作中，醫(yī)患可以通過簡便的指尖血糖多點(diǎn)監(jiān)測結(jié)果，評(píng)估T2DM患者血糖波動(dòng)的水平，精準(zhǔn)化、個(gè)體化控制血糖，實(shí)現(xiàn)對(duì)患者大血管并發(fā)癥發(fā)生并發(fā)展至不良事件的管控。

本研究存在一定局限性：首先，本研究是回顧性研究，無法完全避免偏倚，待擴(kuò)大樣本量，聯(lián)合多中心數(shù)據(jù)建立更大的樣本數(shù)據(jù)庫；其次，本研究利用床旁快速血糖監(jiān)測值計(jì)算血糖波動(dòng)指數(shù)，可能遺漏某些重要的血糖指標(biāo)，無法精確地獲取全面血糖值，下一步考慮采用新型血糖監(jiān)測技術(shù)(動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng))，獲取多項(xiàng)血糖波動(dòng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，得到精確的血糖波動(dòng)水平，配合前瞻性的研究等；再次，本研究是臨床性研究，需完善細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)研究，做進(jìn)一步的機(jī)制闡明。