X-連鎖低磷血癥的診療進(jìn)展

蘇法銘 陳曉銘

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，湛江 524001

骨礦化是指鈣、磷等無(wú)機(jī)鹽在一定條件下以羥基磷灰石晶體的形式沉積到類骨質(zhì)中形成正常骨質(zhì)的過程，故低磷血癥是骨礦化障礙的原因之一，病變?nèi)舭l(fā)生在骨骼生長(zhǎng)中的兒童稱為佝僂病，若發(fā)生在骨骼生長(zhǎng)已停止的成年人則稱為骨軟化癥。低磷血癥可表現(xiàn)為遺傳性，常見類型包括X-連鎖低磷血癥性佝僂病/骨軟化癥(XLH)、常染色體顯性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ADHR)、常染色體隱性遺傳性低磷血癥性佝僂病(ARHR)和伴高鈣尿癥的遺傳性低磷性佝僂病(HHRH)等；也可表現(xiàn)為獲得性，如腫瘤性骨質(zhì)軟化癥(TIO)等[1-5]。其中XLH為最常見的遺傳性低磷血癥，患病率約1.7∶100 000(兒童)～4.8∶100 000(兒童及成人)[6-7]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，人們開始對(duì)XLH的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療有所了解，本文就該疾病的診療進(jìn)展予以綜述。

1 病因

1995年國(guó)際研究合作組發(fā)現(xiàn)，XLH為基因突變所致遺傳性疾病，其致病基因是位于X染色體上與內(nèi)肽酶同源的磷酸鹽調(diào)節(jié)基因(PHEX基因)[8]。Gaucher等[9]研究也表明，該基因無(wú)論是在家系病例還是散發(fā)病例中均有很高的突變檢出率，分別為87%和72%。PHEX基因定位于Xp22.1區(qū)域，長(zhǎng)度約243 kb，包含22個(gè)外顯子，編碼一條由749個(gè)氨基酸所構(gòu)成的蛋白質(zhì)。其編碼的蛋白質(zhì)由細(xì)胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞外區(qū)組成，主要在骨譜系細(xì)胞中表達(dá)，如成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和成牙本質(zhì)細(xì)胞[10-12]。該蛋白可下調(diào)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)，具體機(jī)制目前仍不清楚。

PHEX基因在人和小鼠之間高度保守，小鼠PHEX在DNA水平上與人存在91%的同源性，在蛋白質(zhì)水平上與人存在96%的同源性，研究表明，PHEX基因缺陷的兩種同系小鼠(Hyp和Gy)已成為研究XLH和骨礦化障礙的動(dòng)物模型[13-14]。

2 發(fā)病機(jī)制

FGF23是部分低磷血癥性佝僂病/骨軟化癥的共同病理生理基礎(chǔ)，在XLH、ADHR、TIO中血FGF23水平均升高。PHEX基因的失活突變是XLH患者血FGF23水平上調(diào)的原因，具體機(jī)制仍在研究中[15]。FGF23是一種由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為32 000，該蛋白由3個(gè)外顯子編碼，包括N端疏水域、FGF同源域和與α-Klotho相互作用形成FGF/α-Klotho-FGF受體(FGFR)復(fù)合物的C端域[16-18]。FGF23在XLH患者中的作用機(jī)制見圖1。FGF23信號(hào)通路是由跨膜形態(tài)及可溶性α-Klotho所介導(dǎo)的。跨膜形態(tài)及可溶性α-Klotho都能與近端腎小管上皮細(xì)胞中的FGFR相結(jié)合，并將其轉(zhuǎn)化為FGF23的高親和力受體[19-20]。血循環(huán)中上調(diào)的FGF23通過C端域與α-Klotho相互作用，在近端腎小管上皮細(xì)胞上與FGFR結(jié)合形成FGF/α-Klotho-FGFR復(fù)合物，并激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1和2 (ERK1/2)和血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1(SGK1)，由此產(chǎn)生的Na+/H+交換調(diào)節(jié)輔助因子1(NHERF1)磷酸化，將引發(fā)膜結(jié)合鈉-磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體NaPi-Ⅱa和NaPi-Ⅱc的降解，從而減少腎小管對(duì)磷的重吸收、促進(jìn)尿磷排泄，最終使血磷水平降低。同時(shí)該信號(hào)通路還會(huì)抑制近端腎小管上皮細(xì)胞1α-羥化酶的表達(dá)，增強(qiáng)24-羥化酶的活性，導(dǎo)致1,25-(OH)2D3合成減少，最終使人體腸道鈣吸收減少[21-23]。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 臨床癥狀 XLH多見于兒童，女性多于男性，但男性的癥狀往往比女性明顯且嚴(yán)重，這可能與女性存在正常的等位基因，彌補(bǔ)了致病基因的缺陷有關(guān)。在不同的年齡階段，其臨床癥狀也有所側(cè)重，兒童時(shí)期主要表現(xiàn)為步態(tài)異常、下肢畸形、生長(zhǎng)速度減慢、雞胸和方顱，成年時(shí)期主要表現(xiàn)為矮小、下肢畸形、行走乏力、骨痛、骨軟化、牙周炎、韌帶和肌肉鈣化等[24-28]。其中下肢畸形往往為該病最早出現(xiàn)的癥狀，查體可發(fā)現(xiàn)“O”型腿或“X”型腿。

3.2 影像學(xué)表現(xiàn) XLH患者的影像學(xué)表現(xiàn)與其臨床癥狀相一致，X線呈現(xiàn)佝僂病的特征，長(zhǎng)骨彎曲畸形，干骺端喇叭口樣和杯口樣改變，通常下肢較上肢明顯，膝內(nèi)翻或外翻，骨質(zhì)疏松及骨皮質(zhì)變薄，但與繼發(fā)于維生素D或鈣缺乏的佝僂病相比，骨皮質(zhì)常常出現(xiàn)增厚，缺乏骨吸收的征象。成年時(shí)期相較于兒童時(shí)期還可能存在著其他影像學(xué)特征，包括假性骨折、骨關(guān)節(jié)炎(關(guān)節(jié)緣骨贅或關(guān)節(jié)軟骨變窄)、韌帶和肌肉鈣化[26-27]。

3.3 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果 XLH患者的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果表現(xiàn)為高FGF23水平、尿磷增加、低磷血癥、25-(OH)D3正常、1,25-(OH)2D3稍低或正常、血鈣稍低或正常、血清堿性磷酸酶(ALP)升高和甲狀旁腺激素(PTH)正?；蛏?。從發(fā)病機(jī)制中可以看到，高FGF23水平可導(dǎo)致低磷血癥的同時(shí)，也使得1,25-(OH)2D3的合成減少和血鈣水平降低，但低磷血癥又可刺激1,25-(OH)2D3的分泌，所以XLH患者盡管存在1,25-(OH)2D3合成減少，但1,25-(OH)2D3水平稍低或正常、血鈣稍低或正常。血ALP水平是佝僂病活動(dòng)和骨軟化癥的可靠生物學(xué)標(biāo)志物，當(dāng)佝僂病或骨軟化癥治療不足時(shí)，血ALP水平升高[29]。值得注意的是，XLH患者在治療期間應(yīng)定期復(fù)查PTH，因?yàn)榱姿猁}的補(bǔ)充治療可促進(jìn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)生[30]。

3.4 臨床表型與基因型關(guān)系 XLH的臨床表型差異較大，即使是同一家系病例的患病成員之間，其臨床表型的嚴(yán)重程度也有所不同，這可能是基因與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。關(guān)于基因型與臨床表型的關(guān)系目前尚未有統(tǒng)一定論。Chou等[31]提出，致病基因的突變?cè)娇拷?′端，其臨床表型比靠近3′端越嚴(yán)重，但Song等[32]對(duì)15例XLH患者進(jìn)行PHEX基因突變分析時(shí)，并未發(fā)現(xiàn)臨床表型的嚴(yán)重程度與基因突變的類型或位置有關(guān)。

4 診斷

診斷XLH主要是根據(jù)臨床癥狀、影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果綜合考慮，在臨床中對(duì)合并有佝僂病/骨軟化癥表現(xiàn)及低磷血癥的患者，應(yīng)詳細(xì)詢問家族類似病史，如表現(xiàn)出伴X染色體遺傳特征，則完善PHEX基因測(cè)序進(jìn)行突變分析是必要的[33]。

5 治療

XLH為基因突變所致遺傳性疾病，目前尚無(wú)逆轉(zhuǎn)基因突變的根治性治療方法，因此針對(duì)該病的治療應(yīng)該遵循早期并貫穿終身的原則。兒童時(shí)期的治療目的在于降低骨骼畸形的程度和增加成年身高，成年時(shí)期的治療目的在于減少牙膿腫、牙齒脫落、肌腱和肌肉鈣化等并發(fā)癥的發(fā)生。早期識(shí)別診斷并規(guī)范治療對(duì)XLH患者的預(yù)后至關(guān)重要，符合伴X染色體遺傳規(guī)律的佝僂病家族史、與腎磷酸鹽消耗相關(guān)的低磷血癥、血ALP水平升高和(或)PHEX基因突變，可幫助在出生后的最初幾周內(nèi)識(shí)別XLH患者。但應(yīng)注意的是，在出生后3～4個(gè)月內(nèi)，血清磷酸鹽水平也可處于正常范圍內(nèi)[34]。

XLH患者在確診后便可開始予以口服磷酸鹽合劑及足量的骨化三醇治療。磷酸鹽合劑應(yīng)在1～2個(gè)月內(nèi)逐漸引入，以避免磷酸鹽合劑引起的腹瀉，提高腸道對(duì)元素磷的吸收。磷酸鹽合劑的配方為磷酸氫二鈉(Na2HPO4)145 g和磷酸二氫鈉(NaH2PO4)18.2 g加水至1 000 ml，此時(shí)混合液每100 ml含元素磷2.08 g。口服磷酸鹽合劑應(yīng)每日4次，從小劑量15 mg/(kg·d)開始，逐漸增加至50～100 mg/(kg·d)，口服1 h后可監(jiān)測(cè)血磷峰值，并調(diào)整磷酸鹽合劑的劑量，使血磷峰值降至正常范圍[35]。補(bǔ)磷的同時(shí)應(yīng)始終與足量的骨化三醇聯(lián)合治療，因?yàn)閱为?dú)使用磷酸鹽合劑或聯(lián)用不足量的骨化三醇會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，PTH水平升高將加重本來(lái)已經(jīng)過度的尿磷排泄[36-37]。這也是臨床中常碰到XLH患者在使用了大劑量磷酸鹽合劑后，其血磷水平的達(dá)標(biāo)情況仍不盡人意的原因。聯(lián)合骨化三醇應(yīng)每日2次，劑量為25～50 ng/(kg·d)，使PTH水平保持在正常范圍[35]。在治療過程中，還需同時(shí)監(jiān)測(cè)患者的血鈣和尿鈣水平，以協(xié)助評(píng)估骨化三醇的量是否充足，當(dāng)PTH水平升高，無(wú)高血鈣和高尿鈣時(shí)，可增加骨化三醇的劑量；當(dāng)PTH水平正常，而出現(xiàn)高血鈣和高尿鈣時(shí)，應(yīng)考慮存在維生素D中毒的可能，應(yīng)減少骨化三醇的劑量。當(dāng)然，因?yàn)檠诱`治療、患者依從性差和不規(guī)范治療等原因?qū)е碌墓趋阑螄?yán)重或甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥嚴(yán)重的患者還需要相關(guān)科室進(jìn)行手術(shù)治療。

綜上所述，XLH是一種PHEX基因失活突變所致的罕見的遺傳性疾病，致病基因的缺陷使血FGF23水平上調(diào)，通過FGF23信號(hào)通路的調(diào)控，近端腎小管上皮細(xì)胞的膜結(jié)合鈉-磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體NaPi-Ⅱa和NaPi-Ⅱc發(fā)生降解以及1α-羥化酶表達(dá)被抑制、24-羥化酶活性被增強(qiáng)，從而導(dǎo)致腎磷酸鹽丟失、維生素D代謝及骨礦化異常，最終形成佝僂病/骨軟化癥。目前常規(guī)的治療方法是予以口服磷酸鹽合劑及足量的骨化三醇，如果需要改善患者的最終身高可輔以rhGH。近年來(lái)出現(xiàn)的抗FGF23單克隆抗體Burosumab是一種很有前景的新型治療方法，值得持續(xù)關(guān)注。

XLH的罕見性使得早期醫(yī)療工作者對(duì)其了解甚少，導(dǎo)致對(duì)該病漏診、誤診及不規(guī)范治療，從而影響了患者的預(yù)后，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，該病越來(lái)越引起人們的重視，醫(yī)療工作者也對(duì)該病的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)和治療進(jìn)行了深入探討并取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，為該病的臨床診療提供依據(jù)。然而在某些方面仍需要進(jìn)一步研究，如PHEX基因突變導(dǎo)致FGF23上調(diào)的具體機(jī)制、XLH患者的臨床表型與基因型的關(guān)系、以及長(zhǎng)期應(yīng)用Burosumab治療XLH的有效性與安全性。