關(guān)節(jié)滑膜炎性微環(huán)境對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展作用的研究進(jìn)展

王 言，吳 虹，鄧 然，戴學(xué)靜，占 翔

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中藥復(fù)方安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230012)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種常見(jiàn)的、以慢性滑膜炎癥為特征的自身免疫性疾病，其病理特征表現(xiàn)為滑膜組織異常炎性增生、血管新生、血管翳形成、關(guān)節(jié)軟骨和骨的不可逆性破壞，甚至引發(fā)畸形病變以及嚴(yán)重的并發(fā)癥[1]。目前為止，全世界約有1%-2%的人口深受RA疾病的困擾，嚴(yán)重影響人們的健康與生活質(zhì)量。然而，RA致病機(jī)制尚未完全明確，但是已經(jīng)有研究表明關(guān)節(jié)滑膜微環(huán)境與RA的發(fā)病過(guò)程緊密相關(guān)。近年來(lái)，大量研究表明血管翳的形成可能是RA的潛在發(fā)病機(jī)制，此特點(diǎn)同惡性腫瘤中血管增生極為相似。RA患者關(guān)節(jié)滑膜微環(huán)境中常常顯示關(guān)節(jié)腔缺氧和眾多炎性因子浸潤(rùn)等[2]。因此，全面闡明RA與關(guān)節(jié)滑膜炎性微環(huán)境之間的具體聯(lián)系有助于拓展對(duì)RA更加深入的認(rèn)識(shí)。

1 RA炎性微環(huán)境

Schofield在1978年第一次提出了“微環(huán)境”的概念，其主要是由各種細(xì)胞、細(xì)胞外部基質(zhì)營(yíng)養(yǎng)成分和生長(zhǎng)因子等因素共同構(gòu)成的一種動(dòng)態(tài)生長(zhǎng)環(huán)境，有利于細(xì)胞的正常存活[3]。在生理狀態(tài)下，微環(huán)境對(duì)滑膜細(xì)胞起保護(hù)作用；在病理狀態(tài)下，微環(huán)境發(fā)送各種應(yīng)激信號(hào)，引起關(guān)節(jié)滑膜周圍細(xì)胞的各種應(yīng)激反應(yīng)。炎癥反應(yīng)是機(jī)體組織受損時(shí)最常見(jiàn)的應(yīng)激反應(yīng)，也是RA的主要病理表現(xiàn)之一。巨噬細(xì)胞、成纖維樣滑膜細(xì)胞(fibroblast synoviocytes，F(xiàn)LS)以及血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cells，VECs)等共同組成了RA關(guān)節(jié)滑膜炎性微環(huán)境的細(xì)胞成員。這些細(xì)胞相互影響，相互作用，通過(guò)機(jī)體產(chǎn)生大量的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子、促炎細(xì)胞因子、促血管生成細(xì)胞因子以及其他多種介質(zhì)進(jìn)入關(guān)節(jié)腔，從而介導(dǎo)RA的病變過(guò)程。

2 巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是一類具有吞噬作用的免疫細(xì)胞，其通過(guò)分泌基質(zhì)細(xì)胞衍生因子和促炎細(xì)胞因子而發(fā)揮機(jī)體免疫調(diào)節(jié)作用和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。人體單核細(xì)胞作為巨噬細(xì)胞主要的來(lái)源者，其經(jīng)過(guò)機(jī)體血液循環(huán)系統(tǒng)而廣泛分布于全身組織，并逐漸分化形成巨噬細(xì)胞?；そM織巨噬細(xì)胞是健康滑膜組織的常駐細(xì)胞，其細(xì)胞不同的表現(xiàn)形式和RA具有相關(guān)聯(lián)系。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞在慢性疾病模型中占主導(dǎo)地位并驅(qū)動(dòng)炎癥，這些巨噬細(xì)胞可能決定著慢性疾病或者炎癥的發(fā)生以及消退[4]。

2.1 RA發(fā)病機(jī)制與巨噬細(xì)胞極化相關(guān)在復(fù)雜的細(xì)胞微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞根據(jù)外界所受刺激產(chǎn)生迅速的反應(yīng)，活化成不同的形態(tài)，該過(guò)程稱為極化。正?；そM織巨噬細(xì)胞可被關(guān)節(jié)滑膜炎性微環(huán)境中某些細(xì)胞因子所極化，極化的巨噬細(xì)胞主要包括兩種亞型：經(jīng)典活化型巨噬細(xì)胞(classically activated macrophages，CAMs or M1)和替代性活化型巨噬細(xì)胞(alternatively activated macrophages，AAMs or M2)。M1擁有很強(qiáng)的自我促炎免疫能力以及抗原呈遞能力，對(duì)促進(jìn)機(jī)體刺激物的清除和自我免疫功能的調(diào)節(jié)具有關(guān)鍵作用。M1型巨噬細(xì)胞在炎性介質(zhì)的刺激作用下，使適應(yīng)性免疫系統(tǒng)傾向于Th1反應(yīng)；M2型巨噬細(xì)胞可能參與炎癥的解決，使免疫傾向于Th2反應(yīng)。這兩種功能迥異甚至拮抗的不同極化類型的巨噬細(xì)胞分別反映著Th1/Th2免疫應(yīng)答(Fig 1)。在RA疾病相關(guān)研究中已有結(jié)果顯示，M1/M2比值升高可以打破關(guān)節(jié)滑膜微環(huán)境中的炎性動(dòng)態(tài)平衡[5]。因此，針對(duì)M1/M2不平衡的比例，探尋更多的方法將M1型巨噬細(xì)胞重新極化成M2型巨噬細(xì)胞，可能會(huì)成為RA有效的治療策略。

2.2 信號(hào)途徑與巨噬細(xì)胞的極化相關(guān)

2.2.1Notch途徑 Notch途徑在RA以及其他自身免性疫疾病中扮演一個(gè)重要的角色。DAPT作為Notch的抑制劑，能有效的改善RA關(guān)節(jié)損傷。Notch信號(hào)在巨噬細(xì)胞中也發(fā)揮了重要的促炎作用，如LPS信號(hào)刺激活化的巨噬細(xì)胞，在炎癥狀態(tài)下伴有Notch信號(hào)活化和巨噬細(xì)胞極化以及炎癥因子產(chǎn)生的現(xiàn)象。Sun[6]發(fā)現(xiàn)，滑膜巨噬細(xì)胞在炎性微環(huán)境下變得異常活躍并且伴有Notch途徑的激活和趨向M1型極化的現(xiàn)象。接著也有研究發(fā)現(xiàn)，Notch和TLR4信號(hào)途徑存在交叉串?dāng)_，Notch能夠有效提高IRF8蛋白的表達(dá)，通過(guò)激活TLR4途徑增強(qiáng)Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[7](Fig 2)。當(dāng)Notch1信號(hào)被激活時(shí)，能明顯促進(jìn)巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中相關(guān)炎癥介質(zhì)的釋放。因此，以早期激活Notch信號(hào)的M1型巨噬細(xì)胞為治療對(duì)象，可能會(huì)逐漸成為治療RA和其他多種炎癥疾病的一種新的治療方法和策略。

Fig 1 Role of macrophages in RA

Macrophages derived from synovium of the joint are polarized toward M1 and M2 under the stimulation of different signals in the microenvironment. Polarized macrophages secrete different cytokines and chemokines, which regulate the balance of Th1/Th2 immunity and induce other cells to participate in inflammatory response.

Fig 2 Function of Notch pathway

Activation of Notch signaling promotes RA development. DAPT acts as an inhibitor of Notch, which blocks the Notch pathway and relieves RA symptoms. NICD regulates the expression of Notch target genes(Hes, Hey) by linking to the RBP-J protein. Meanwhile, RBP-J can activate TLR4 pathway by up-regulating IRF8, increase the number of M1, and promote the development of inflammation.

2.2.2MAPKs途徑 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可通過(guò)外部信號(hào)激活并誘導(dǎo)下游炎癥基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[8]。MAPKs家族成員主要有ERK、p38、JNK，并且在RA和其他炎癥疾病中高度表達(dá)。MAPKs通過(guò)自身磷酸化水平進(jìn)行活性調(diào)節(jié)，同時(shí)伴有相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)的激活，發(fā)揮促炎作用。Tian[9]等人發(fā)現(xiàn)，CXCR4在急性肺損傷ALI模型小鼠巨噬細(xì)胞中呈現(xiàn)高度表達(dá)狀態(tài)，可能具有調(diào)控巨噬細(xì)胞的功能，使用siRNA干擾RAW 264.7中CXCR4表達(dá)，發(fā)現(xiàn)MAPKs和NF-κB通路中關(guān)鍵蛋白的磷酸化水平被顯著降低，同時(shí)也降低了巨噬細(xì)胞相關(guān)炎性介質(zhì)(IL-6和TNF-α)的釋放，緩解了炎癥損傷。Zhao[10]等人發(fā)現(xiàn)，IL-4對(duì)氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, ox-LDL)所誘導(dǎo)p-ERK和p-JNK的表達(dá)以及CD86/CD206(M1/M2)的比值均具有顯著的下調(diào)作用，提示IL-4對(duì)于MAPKs途徑的抑制作用與M2巨噬細(xì)胞的極化相關(guān)。目前還有新的研究顯示，JNK信號(hào)通路在調(diào)節(jié)脂肪性肥胖引起的炎癥反應(yīng)和巨噬細(xì)胞極化以及代謝功能障礙的發(fā)展過(guò)程中均具有重要調(diào)控作用。因此，進(jìn)一步全面了解MAPKs途徑與巨噬細(xì)胞極化之間的聯(lián)系，對(duì)于早期炎癥的控制具有重要作用。

2.2.3JAK/STAT途徑 JAK-STAT通路是一類由細(xì)胞因子所刺激激活的信號(hào)途徑，廣泛參與機(jī)體的各種生理病理過(guò)程，尤其在炎癥反應(yīng)中具有重要作用[11]。JAK-STAT途徑具有多種信號(hào)因子的靶點(diǎn)，主要有IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-15、IL-23和GM-SCF等，這些細(xì)胞因子被認(rèn)為在RA炎癥反應(yīng)中具有重要的生物學(xué)作用。例如，IL-6可以通過(guò)JAK-1、JAK-2、TYK-2激酶激活JAK/STAT途徑，其主要是通過(guò)影響STAT1和STAT3蛋白表達(dá)，發(fā)揮基因調(diào)控作用[12]。同時(shí)有研究表明，JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活與巨噬細(xì)胞的極化過(guò)程具有密切關(guān)聯(lián)。IFN-γ作為巨噬細(xì)胞最強(qiáng)的免疫激活劑之一，其主要負(fù)責(zé)激活STAT1，從而有效增強(qiáng)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)作用和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)以及M1型極化。IL-4作為典型的抗炎細(xì)胞因子，其通過(guò)與IL-4Rα結(jié)合，激活JAK/STAT6途徑，從而促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化[13]。不同JAK/STAT途徑的激活對(duì)巨噬細(xì)胞的極化具有不同的調(diào)控作用，全面深入了解JAK/STAT途徑與RA巨噬細(xì)胞極化之間的具體聯(lián)系，可為RA新的藥物研制提供有力的理論支撐。

3 FLS

滑膜細(xì)胞是一類具有基質(zhì)重塑作用的關(guān)節(jié)腔常駐細(xì)胞，其通過(guò)異?；罨閷?dǎo)關(guān)節(jié)破壞和炎癥反應(yīng)。FLS作為滑膜細(xì)胞的主要亞型，是滑液和滑膜基質(zhì)中關(guān)鍵成分的主要制造者，在維持正常關(guān)節(jié)平衡中具有重要作用。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，異常激活的FLS在RA中占據(jù)主導(dǎo)地位并驅(qū)動(dòng)炎癥發(fā)生，其可能決定疾病的進(jìn)程。

3.1 RA發(fā)病機(jī)制與FLS異常增殖相關(guān)滑膜組織異常炎性增生主要是由FLS和巨噬細(xì)胞所驅(qū)動(dòng)的結(jié)果。FLS作為關(guān)節(jié)滑膜間充質(zhì)細(xì)胞以及效應(yīng)細(xì)胞，在RA發(fā)病中具有重要作用。FLS具有類癌細(xì)胞的生長(zhǎng)特性，在RA病理狀態(tài)下FLS可以被促炎因子和其他炎性信號(hào)所刺激激活，呈現(xiàn)出細(xì)胞增殖異常和凋亡能力不足，同時(shí)還伴有大量、多種促炎介質(zhì)的釋放。產(chǎn)生的促炎介質(zhì)又可以直接或間接作用于FLS自身使其持續(xù)活化，兩者不間斷反復(fù)循環(huán)，促使滑膜組織異常增生，關(guān)節(jié)腔出現(xiàn)缺氧現(xiàn)象，加重滑膜炎癥不良反應(yīng)。因此，深入了解FLS增殖異常和凋亡不足的具體機(jī)制，可為RA治療提供新的思路。

3.2 信號(hào)途徑與FLS的異常增殖相關(guān)

3.2.1Wnt/β-catenin途徑 Wnt途徑廣泛參與人體細(xì)胞的增殖和分化過(guò)程，嚴(yán)重影響機(jī)體的多種生理和病理。盡管Wnt途徑在RA中研究相對(duì)較晚，但是已經(jīng)有很多證據(jù)表明該通路可以通過(guò)多種方式廣泛作用于RA，并在RA的發(fā)生及發(fā)展演變過(guò)程中發(fā)揮主導(dǎo)作用。根據(jù)激活方式的不同，Wnt通路主要被劃分為4條:① Wnt/β-catenin；② Wnt/c-JNK；③ Wnt/Ca2+；④ Wnt/PCP。目前研究最多、最全面的Wnt途徑是Wnt/β-catenin，其主要通過(guò)一種細(xì)胞因子(Wnt配體)與受體配對(duì)結(jié)合，形成二聚體形式而得到激活，并通過(guò)β-catenin與轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物調(diào)控下游基因的表達(dá)。

Wnt/β-catenin途徑在RA發(fā)病的過(guò)程中具有雙重作用，一方面可以通過(guò)調(diào)控FLS的異常增殖、影響TNF-α和IL-1等炎性因子的分泌；另一方面也可以調(diào)控骨代謝/骨破壞等途徑，對(duì)骨的形成具有促進(jìn)作用[14]。有研究表明，Wnt1、Wnt5a、Wnt7在FLS異常增殖的過(guò)程中均有較高的表達(dá)，通過(guò)下調(diào)這些配體的表達(dá)可以顯著抑制FLS的異常增殖。Wnt10在FLS和VEC中均有較高的表達(dá)，且與炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)程度具有相關(guān)聯(lián)系(Fig 3)。Wnt1配體通過(guò)激活Wnt/β-catenin途徑來(lái)調(diào)控纖維連接蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶3的生成，從而促進(jìn)FLS的生存和黏附能力，誘導(dǎo)RA炎癥的發(fā)生。Wnt3主要在骨形成方面具有重要促進(jìn)作用，其主要是通過(guò)激活經(jīng)典Wnt途徑從而打破成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的形成平衡。FLS產(chǎn)生Wnt5a配體，其通過(guò)與Frz5結(jié)合形成復(fù)合物直接或間接作用于FLS自身，導(dǎo)致PKC途徑激活，有效加劇RA炎癥反應(yīng)。Wnt7b在RAFLS中被發(fā)現(xiàn)存在異常表達(dá)，通過(guò)體外研究實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)上調(diào)FLS中Wnt7b的表達(dá)能夠有效促進(jìn)炎性因子產(chǎn)生，加重RA癥狀[15]。鑒于Wnt基因在滑膜炎癥和成骨細(xì)胞分化方面存在不同的作用，只有尋找或者

Fig 3 Function of Wnt pathway

Wnt signaling plays a dual role in the pathogenesis of RA. The different ligands of Wnt signaling activate Wnt pathway by binding to the receptor, increase the expression of β-catenin in cytoplasm, and regulate the expression of Wnt target genes(MMP7, c-Myc, c-Jun). The activation of Wnt signal promotes abnormal synovial proliferation and inflammatory factor secretion, and regulates bone metabolism/bone destruction, which can promote bone formation.

設(shè)計(jì)對(duì)FLS異常增殖具有選擇性抑制而不影響成骨細(xì)胞分化的藥物，對(duì)RA的治療才能起到更加顯著的效果。

3.2.2P13K/AKT途徑 3-磷酸肌醇激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B, PI3K/AKT)途徑是目前被認(rèn)為與細(xì)胞凋亡最相關(guān)的信號(hào)途徑之一，其在RA滑膜組織中被發(fā)現(xiàn)異常表達(dá)，可能對(duì)FLS增殖和凋亡的失衡具有重要主導(dǎo)作用。有研究表明，PI3K/AKT途徑與RA的發(fā)生及其發(fā)展過(guò)程具有密切關(guān)聯(lián)。TNF-α作為該通路的正向激活調(diào)控因子，其通過(guò)刺激激活該途徑，進(jìn)一步降低Bax/Bcl-2的比值，抑制FLS凋亡反應(yīng)。同時(shí)也有研究顯示，通過(guò)PI3K/AKT/mTOR途徑可以抑制FLS自噬，從而促進(jìn)FLS存活，加重RA炎癥反應(yīng)[16]。胰島素生長(zhǎng)因子1受體(insulin like growth factor 1 receptor, IGF-1R)作為該途徑的另外一個(gè)正向調(diào)控因子，其具有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的作用。Chen[17]等人闡明了RA患者FLS中IGF-IR/PI3K/AKT/m-TOR信號(hào)通路的異?；罨瘜?duì)于FLS異常增殖的可能具體機(jī)制，并通過(guò)下調(diào)IGF-1的表達(dá)水平，抑制該通路的活化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FLS的G2/M細(xì)胞周期受到阻滯，導(dǎo)致FLS增殖受到抑制。到目前為止，對(duì)于PI3K/AKT途徑與FLS異常增殖的機(jī)制仍然需要進(jìn)一步深入全面了解，從而為RA的治療提供新的理論基礎(chǔ)。

4 VEC

內(nèi)皮細(xì)胞也稱VEC，是一類覆蓋血管內(nèi)膜表面的連續(xù)單層扁平或多角形的細(xì)胞，其通過(guò)異常增殖和遷移介導(dǎo)血管新生。作為血管壁與血液之間的分界細(xì)胞，是新生血管形成的形態(tài)基礎(chǔ)，在維持血管的功能中發(fā)揮重要作用。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，VEC既是感應(yīng)細(xì)胞又是效應(yīng)細(xì)胞，其不僅能感知血液中的炎性信號(hào)、激素水平和壓力等信息，而且能通過(guò)分泌多種血管活性物質(zhì)對(duì)這些信息做出反應(yīng)。

4.1 RA發(fā)病機(jī)制與VEC增殖和遷移相關(guān)血管新生是目前治療RA的主要假說(shuō)機(jī)制之一，其既是引起血-關(guān)節(jié)腔屏障的間質(zhì)通透性加大的原因，又是RA血管翳產(chǎn)生和維持的重要標(biāo)志[18]。在RA中，關(guān)節(jié)滑膜處存在著大量微血管的新生。VEC作為血管結(jié)構(gòu)的主要構(gòu)成細(xì)胞，其增殖和遷移功能的改變對(duì)于新血管的形成都具有重要調(diào)控作用。就RA來(lái)說(shuō)，血管新生是由促進(jìn)血管新生和抑制血管新生兩類不同的介質(zhì)共同調(diào)控的過(guò)程。因此，進(jìn)一步了解血管新生的調(diào)控機(jī)制，干預(yù)VEC，抑制RA血管新生是治療RA新的方向。

4.2 信號(hào)途徑與VEC增殖和遷移相關(guān)

4.2.1VEGF/VEGFR-2途徑 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)與其受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)組成的信號(hào)途徑被普遍認(rèn)為是RA血管新生的中央調(diào)控系統(tǒng)。VEGF對(duì)RA血管新生具有顯著的刺激作用，其表達(dá)含量可被用來(lái)衡量疾病的嚴(yán)重程度。而主要表達(dá)在VEC細(xì)胞膜上的VEGFR-2則被認(rèn)為是促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移、血管新生以及改變血管滲透性的關(guān)鍵媒介。VEGF/VEGFR-2是一條對(duì)機(jī)體血管新生整個(gè)過(guò)程都具有正向調(diào)控作用的途徑，其特點(diǎn)可以通過(guò)串聯(lián)反應(yīng)過(guò)程活化下游所介導(dǎo)的其他信號(hào)途徑(p38、ERK、PI3K/AKT)從而誘導(dǎo)VEC增殖、遷移，調(diào)控機(jī)體血管新生[19]。目前也有研究表明，VEGF/VEGFR-2途徑和Dll4/Notch途徑在RA血管新生過(guò)程中存在一定的相關(guān)聯(lián)系(Fig 4)。VEC在低氧的環(huán)境下容易受到VEGF的強(qiáng)烈刺激，一方面通過(guò)激活VEGFR-2受體可以促進(jìn)血管生成；另一方面VEGF也可以通過(guò)調(diào)控Notch配體Dll4的信號(hào)表達(dá)，激活Dll4/Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路從而減弱血管生成。從而揭示了VEGF對(duì)Dll4具有正向調(diào)控作用，而Dll4對(duì)VEGF具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用[20]。因此，RA滑膜血管新生并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的過(guò)程，而是在VEGF/VEGFR-2和Dll4/Notch以及其它相關(guān)信號(hào)途徑之間相互協(xié)調(diào)共同完成的過(guò)程。

Fig 4 Correlation between VEGF/VEGFR-2 and Dll/Notch pathways

VEGF has a significant stimulating effect on RA angiogenesis. Activation of the VEGF/VEGFR-2 pathway stimulates downstream signaling pathways(p38, ERK, PI3K/AKT) to promote VEC proliferation, migration, and regulate angiogenesis. However, VEGF also has a positive regulatory effect on Dll4. The activation of Dll/Notch pathway can inhibit the proliferation and migration of VEC. Finally, the VEGF/VEGFR-2 and Dll/Notch pathways interact with each other to regulate RA angiogenesis.

4.2.2Ang/Tie2途徑 血管生成素(angiopoietin，Ang)和酪氨酸激酶受體2(angiopoietin-tyrosine kinase receptor 2，Tie2)組成的途徑對(duì)毛細(xì)血管的成熟和維持功能的穩(wěn)定具有重要作用[21]。目前了解較多的是Ang1和Ang2，Ang1主要是由周細(xì)胞產(chǎn)生，其通過(guò)旁分泌的方式傳遞并作用于VEC胞膜上的Tie2，促進(jìn)連接蛋白的連接，降低血管通透性；而Ang2是由VEC分泌產(chǎn)生，其通過(guò)與Ang1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到Tie2，促進(jìn)連接蛋白連接的解離，提高局部血管的通透性并促進(jìn)血管新生[22]。同時(shí)也有研究顯示，在缺氧狀態(tài)下VEGF與Ang2存在緊密聯(lián)系。當(dāng)VEGF存在時(shí)，Ang2可以促進(jìn)VEC的增殖和遷移，從而促進(jìn)血管的新生；當(dāng)VEGF表達(dá)受到抑制時(shí)，Ang2可以引起VEC的死亡，以及血管退化。因此，深入了解HIF-VEGF-Ang信號(hào)軸參與RA血管新生的調(diào)控機(jī)制，對(duì)于RA疾病的防治具有重要的作用。

5 炎癥細(xì)胞因子

關(guān)節(jié)滑膜炎性浸潤(rùn)是RA疾病的主要特征表現(xiàn)之一，其主要是由微環(huán)境中細(xì)胞因子信號(hào)網(wǎng)絡(luò)紊亂所造成的結(jié)果，對(duì)巨噬細(xì)胞的極化、FLS的異常增殖、VEC的血管新生等過(guò)程都具有重要影響作用。RA中較典型的炎癥因子主要有：TNF-α、IL-6、VEGF、GM-CSF等。TNF-α主要來(lái)源于滑膜巨噬細(xì)胞和FLS，其通過(guò)與TNFR1結(jié)合直接激活下游的MAPK和NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)眾多炎癥介質(zhì)的釋放，開(kāi)啟一系列的促炎反應(yīng)[23]。IL-6也是巨噬細(xì)胞和FLS的產(chǎn)物之一，其通過(guò)與sIL-6R形成復(fù)合物介導(dǎo)下游信號(hào)通路(MAPK、JAK/STAT3、RANKL/NF-κB)的激活，誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞異常增殖以及促進(jìn)VEC分泌VEGF和MMP，激活微血管新生[24]。而由巨噬細(xì)胞和FLS產(chǎn)生的另一細(xì)胞因子VEGF主要受到缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α) 的調(diào)控，其組成的HIF-VEGF-Ang信號(hào)軸對(duì)RA滑膜血管新生具有重要調(diào)控作用。眾多細(xì)胞在多種促炎細(xì)胞因子的刺激下均可以表達(dá)GM-CSF，而過(guò)表達(dá)的GM-CSF也可以激活其下游介導(dǎo)的JAK/STAT/SOCS、MAPK、PI3K以及其他的信號(hào)途徑，參與調(diào)控RA炎癥反應(yīng)[25]。關(guān)節(jié)滑膜微環(huán)境中的這些炎癥細(xì)胞因子相互交錯(cuò)、相互聯(lián)系，共同刺激加速了RA的產(chǎn)生以及發(fā)展。

6 結(jié)語(yǔ)

關(guān)節(jié)滑膜炎性微環(huán)境同腫瘤炎性微環(huán)境相似，是一個(gè)由多種細(xì)胞以及生長(zhǎng)因子組成的復(fù)雜整體，它們共同調(diào)控著RA疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。微環(huán)境中某些炎性細(xì)胞因子能夠直接刺激激活巨噬細(xì)胞的極化，極化后的細(xì)胞又間接促進(jìn)特定炎性因子的釋放，進(jìn)一步加重機(jī)體炎癥免疫反應(yīng)。FLS具有類腫瘤樣生長(zhǎng)特性，使滑膜正常組織過(guò)度增生肥大，耗氧量增加而滑膜組織產(chǎn)生急性缺血缺氧現(xiàn)象，導(dǎo)致滑膜微血管過(guò)度生成，新生的微血管又可以為滑膜組織的生長(zhǎng)提供大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，在FLS異常增殖和VEC的血管新生協(xié)同作用下共同促進(jìn)RA特征性的血管翳的形成。因此，RA關(guān)節(jié)滑膜炎性微環(huán)境影響著RA疾病的發(fā)生發(fā)展各個(gè)階段，重視RA關(guān)節(jié)滑膜炎性微環(huán)境的研究有助于拓展對(duì)RA疾病更加全面的認(rèn)識(shí)并為探索RA的治療提供參考。