細柱五加的化學成分及藥理活性研究概述△

楊建波，蔡偉，李明華，李寧新，馬雙成*，程顯隆，魏鋒*

1.中國食品藥品檢定研究院 中藥民族藥檢定所，北京 100050； 2.湖南醫(yī)藥學院 藥學院，湖南 懷化 418000

細柱五加AcanthopanaxgracilistylusW.W.Smith為五加科五加屬植物，在我國分布較為廣泛，西自四川西部(天全、屏山)、云南的西北部(維西)，東至東部沿海，北至山西西南部(永濟)、陜西北部(延安)，南至云南南部(蒙自)和東南沿海，野生資源蘊藏量較為有限[1]。

細柱五加的干燥根皮為中國傳統(tǒng)中藥五加皮，習稱“南五加皮”，味辛、苦，溫，歸肝、腎經，具有除風除濕、補益肝腎、利水消腫等功效，臨床上常用于風濕痹病、筋骨萎軟、小兒行遲、體虛泛力、水腫和腳氣等疾病[2]。目前，細柱五加僅以根皮入藥，而其他部位，比如果實、葉子、莖皮等均為非藥用部分，造成資源的極大浪費。為了進一步對細柱五加品種的綜合開發(fā)利用提供參考，本研究從化學成分與藥理活性兩方面進行詳細闡釋。

1 化學成分

1.1 揮發(fā)油

文獻報道[3-5]，采用水蒸氣蒸餾等方法，分別對細柱五加的葉、莖和根皮進行揮發(fā)油提取，然后運用氣相色譜-質譜聯(lián)用(GC-MS)技術對其進行成分分析，共鑒定出60余個化學成分，具體見表1。

1.2 萜類成分

近年來，除對細柱五加的藥用部位——五加皮進行系統(tǒng)的化學成分研究外，還對其非藥用部位進行研究。文獻報道[6-16]，從細柱五加的葉、莖和根皮中，分離或在線鑒定出66個萜類成分，分別為2個倍半萜類、41個二萜類及23個三萜及其苷類。細柱五加中倍半萜和二萜類化合物見圖1，三萜及其苷類化合物見圖2，具體詳見表2。

表1 細柱五加揮發(fā)油的化學成分

續(xù)表1

圖1 細柱五加中倍半萜和二萜類化合物

圖2 細柱五加中三萜及其苷類化合物

表2 細柱五加中的萜類成分

編號化合物名稱分子式相對分子量參考文獻61gracilistone AC17H26O3278[6]62gracilistone BC17H26O3278[6-7]63五加酸C20H30O2302[4,7]64貝殼烯酸C20H30O2302[4]6516-α-羥-19-貝殼杉烷酸C20H32O3320[7]6616αH,17-isovaleryloxy-ent-kauran-19-oic acidC25H40O4404[7-8]67kaurane acid glycoside AC32H52O14660[7]68ent-16α,17-dihydroxy-kauran-19-oic acidC20H32O4336[8-9]697,11-dioxo-ent-pimara-8(9),15-dien-19-oic acidC20H26O4330[10]707α-hydroxy-14-oxo-ent-pimara-8(9),15-dien-19-oic acidC20H28O4332[8,10]7114β,16-epoxy-15α-hydroxy-ent-pimara-8-en-19-oic acidC20H30O4334[8,10]7216α-ethoxy-17-hydroxy-ent-kaur-19-oic acidC22H36O4364[8,10]7317,17-dihydroxy-ent-kaur-15-en-19-oic acidC20H30O4334[8,10]7416α-hydroxy-17-methylbutanoate-ent-kaur-19-oic acidC25H40O5420[8,10]7511,14-dihydroxy-7-oxo-16-devinyl-ent-pimara-8,11,13-trien-17-oic acidC18H22O5318[10]767-oxo-16-devinyl-ent-pimara-8,11,13-trien-17-oic acidC18H22O3286[10]7715β,16β-epoxy-17-hydroxy- ent-kaur-19-oic acidC20H30O4334[8,10]787-oxo-ent-pimara-8(14),15-dien-19-oic acidC20H28O3316[10]79ent-kaur-16-en-19-oic acidC20H30O2302[8,11-12]80ent-16αH,17-isovalerate-kauran 19-oic acidC25H40O4404[8,11]81ent-16αH,17-methylbutanoate-kauran 19-oic acidC25H40O4404[8,11]82methyl-17-oxo-ent-kaur-15-en-19-oateC21H30O3330[10]8314β-hydroxy-(-)-pimara-8,15-dien-19-oic acidC20H30O3318[8]847-keto-ent-pimara-8,15-dien-19-oic acidC20H28O3316[8]8517-nor-ent-kaur-16-oneC19H28O3304[8]8616α-(-) kauran-17,19-dioic acidC20H30O4334[8]87ent-kaur-15-en-17,19-dioic acidC20H28O4332[11]8816α-hydroxy-17-nor-ent-kaur-19-oic acidC19H30O3306[8]89methyl 17-hydroxy-kaur-15-en-18-oic acid esterC21H32O3332[11]90(-)-16α-hydroxy-(-)-kaur-19-oic acidC20H32O3320[8,13]9117-hydroxy-ent-kaur-15-en-19-oic acidC20H32O3318[8]9216α-hydroxy-17-isovaleroyloxy-ent-kaur-19-oic acidC25H40O5420[8]9316αH-17-hydroxy-ent-kaur-19-oic acidC20H32O3320[8]947β-hydroxy-(-)pimara-8(14),15-dien-19-oic acidC20H30O3318[8]95(16S)-17-hydroxy-ent-kauran-19-oic acidC20H32O4336[8]96ent-19-hydroxykaur-5,16-dieneC20H32O288[11]97ent-18-hydroxy-kaur-6-en-19-oic acidC20H30O3318[11]98ent-14-oxopimara-7(8),15-dien-19-carboxylic acidC20H28O3316[11]99ent-6-hydroxy-pimara-8(9),15-dien-14-oxo-19-carboxylic acidC20H28O4332[11]100ent-14-hydroxy-pimara-5(6),9(11),15-trien-7-oxo-19-carboxylic acidC20H26O4330[11]101ent-7,11-dioxopimara-15-en-19-carboxylic acidC20H28O4332[11]102ent-7,11,14-trihydroxy-pimara-8(9),15-dien-19-carboxylic acidC20H30O5350[11]103ent-7,14-dihydroxy-pimara-8(9),15-dien-11-oxo-19-carboxylic acidC20H28O5348[8,11]104Acankoreanogenin(Acankoreagenin)C30H46O5486[9,11-12,14]105acankoreoside AC48H76O19956[4,7,9,11-12,14-15]

續(xù)表2

1.3 甾醇類成分

文獻報道，從細柱五加中，共分離鑒定出6個甾醇成分，分別為：豆甾醇(stigmasterol，127)[7，17-18]、膽固醇(cholesterol，128)[7，18]、菜油甾醇(campesterol，129)[7，18]、β-谷甾醇(β-sitosterol，130)[7，17-18]、Stigmast-5，22-dien-3-O-α-D-glucopyranoside(131)[7，12，18]和β-胡蘿卜苷(daucosterol，132)[7，18]。

1.4 有機酸類成分

宋洋等[19]采用超高效液相色譜-串聯(lián)質譜(UPLC-MS/MS)技術，對細柱五加根皮中的化學成分進行在線分析，結果顯示，其含有8個有機酸類成分，分別為1-咖啡?？鼘幩?1-caffeoylquinic acid，133)、對香豆酰奎寧酸(coumaroyl acid，134)、阿魏?？鼘幩?feruloyl acid，135)、1，3-二咖啡?？鼘幩?1，3-dicaffeoylquinic acid，136)、3，4-二咖啡?？鼘幩?3，4-dicaffeoylquinic acid，137)、3，5-二咖啡?？鼘幩?3，5-dicaffeoylquinic acid，138)，紫丁香苷A((+)-syringaresinoside A，139)和酒維寧(savinin，140)；宋洋等[20]還運用高效液相色譜-紫外檢測(HPLC-UV)技術，對細柱五加的根皮進行有機酸類成分的含量測定，結果還發(fā)現(xiàn)其中還含有4種有機酸，分別為綠原酸(chlorogenic acid，141)、新綠原酸(neochlorogenic acid，142)、咖啡酸(caffeic acid，143)和異綠原酸C(4，5-dicaffeoylquinic acid，144)。

1.5 脂肪酸類成分

文獻報道，從細柱五加皮的莖和根皮中還分離鑒定出7個脂肪酸類成分，分別為：棕櫚酸(hexadecanoic acid，145)[7]、油酸(oleic acid，146)[7]、亞油酸(linoleic acid，147)[7]、硬脂酸(stearic acid，148)[7，13，17]、花生酸(arachidic acid，149)[7]、a-亞麻酸(allcis-9，12，15-octadecatrienoic acid，150)[7]和正二十五烷酸(pentacosanoic acid，151)[7]。

1.6 苯丙素類成分

文獻報道，從細柱五加的莖和根皮中，還分離鑒定出6個苯丙素類成分，分別為：紫丁香苷(syringin，152)[7，17]、松柏苷(coniferin，153)[7]、刺五加苷D(eleutheroside D，154)[7]、芝麻素[(d)-sesamin，155][7，13，17]、刺五加苷B1(eleutheroside B1，156)[7]和刺五加苷B(eleutheroside B，157)[7]。

1.7 黃酮類成分

安士影等[12]從細柱五加的葉中，分別得到3個黃酮類成分，分別為槲皮素(quercetin，158)、山柰酚(kaempferol，159)和蘆丁(rutin，160)。

1.8 神經酰胺類成分

相關文獻[7，21]從細柱五加的莖皮中，分離鑒定出7種神經酰胺類成分，分別為：(2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-羥基-二十二碳酰胺基]-二十碳-1，3，4-三羥基-8烯((2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-hydroxy-docosanoylamino]-eicosane-1，3，4-triol-8-ene，161)、(2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-羥基-十五碳酰胺基]-二十七碳-1，3，4-三羥基-8烯((2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-hydroxy-pentadecanoylamino]-heptaco-sane-1，3，4-triol-8-e-ne，162)、(2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-羥基-二十一碳酰胺基]-二十一碳-1，3，4-三羥基-8烯((2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-hydroxy-heneicosanoyl amino]-heneicosane-1，3，4-triol-8-ene，163)、(2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-羥基-十八碳酰胺基]-二十四碳-1，3，4-三羥基-8烯((2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-hydroxy-octadecanoylamino]-lign-ocerane-1，3，4-triol-8-ene，164)、(2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-羥基-二十三碳酰胺基]-十九碳-1，3，4-三羥基-8烯((2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-hydroxy-tricosanoylamino]-nonadecane-1，3，4-triol-8-ene，165)、(2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-羥基-二十四碳酰胺基]-十八碳-1，3，4-三羥基-8烯((2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-hydroxy-lignocera-noylami-no]-cctadecane-1，3，4-triol-8-ene，166)和1-O-β-D-葡萄糖-(2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-羥基-十五碳酰胺基]-十九碳-1，3，4-三羥基-8-烯(1-O-β-D-glucopyranosyl-(2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-hydroxy-pentadecanoyl amino]-nonadecane-1，3，4-triol-8-ene，167)。

Zhang等[22]從細柱五加的果實中，還分離鑒定出5種神經酰胺類成分，分別為：1-O-β-D-glucopyranose-(2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-hydroxydocosanosyl amino]-8(E)-eicosene-1，3，4-triol(168)、1-O-β-D-glucopyranose-(2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-hydroxydocosanosylamino]-8(E)-nonadecene-1，3，4-triol(169)、1-O-β-D-glucopyra nose-(2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-hydroxydocosanosylamino]-8(E)-octadecene-1，3，4-triol(momor-cerebroside)(170)、1-O-β-D-glucopyranose-(2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′ hydroxydocosanosylamino]-8(E)-heptadecene-1，3，4-triol(171)和1-O-β-D-glucopyra nose-(2S，3S，4R，8E)-2-[(2′R)-2′-hydroxydocosanosylamino]-8(E)-hexadecene-1，3，4-triol(172)。

1.9 其他類成分

據文獻報道[7]，從細柱五加中，還分離得到三肉豆蔻酸甘油酯(trimyristin，173)、蘇氨酸(threonine，174)、天冬氨酸(aspartic acid，175)、葡萄糖(glucose，176)、維生素A(視黃素)(ophthalmin，177)、維生素B1(aneurine，178)、胸腺嘧啶(thymine，179)、尿嘧啶(uracil，180)、黃嘌呤(xanthine，181)、腺嘌呤(adenine，182)、次黃嘌呤(hypoxanthine，183)、腺苷(adenosine，184)、丙三醇(glycerin，185)及D-甘露醇(D-mannitol，186)。劉喜舞等[23]從細柱五加葉中，運用多糖閃式提取工藝，分離得到多糖(polysaccharides，187)；有學者[12，24]分別從細柱五加的葉和果實中，分離得到原兒茶酸(protocatechuic acid，188)。

2 藥理活性

2.1 降血糖活性

袁文學等[25]研究發(fā)現(xiàn)，細柱五加灌胃給藥100 g·(kg·d)-1，連續(xù)4 d，可明顯抑制四氧嘧啶所致大鼠高血糖，表明細柱五加具有潛在的降血糖作用。另外，細柱五加葉中主要的活性成分三萜類化合物，其中acankoreagenin(104)表現(xiàn)較好的體外降血糖活性[26]，其對α-glucosidase的半數抑制值(IC50)為13.01 μmol·L-1，對α-amylase的IC50為30.81 μmol·L-1，對PTP1B的IC50為16.39 μmol·L-1。

2.2 抗炎活性

Xu等[6]從細柱五加的根皮中，首次分離得到2個倍半萜類成分——Gracilistones A(61)、 B(62)，發(fā)現(xiàn)其能夠抑制脂多糖(LPS)誘導的小鼠單核巨噬細胞白血病細胞(RAW 264.7)巨噬細胞中一氧化氮(NO)的釋放，從而表現(xiàn)一定的抗炎活性，其IC50值分別為1.95、1.21 μmol·L-1。細柱五加根皮中部分二萜類化合物：14β，16-epoxy-15α-hydroxyl-ent-pimara-8-en-19-oic acid(71)、methyl-17-oxo-ent-kaur-15-en-19-oate(82)、17-nor-ent-kaur-16-one(85)、ent-kaur-15-en-17，19-dioic acid(87)和16α-hydroxyl-17-nor-ent-kaur-19-oic acid(88)，在LPS刺激的外周血單核細胞的模型中，對白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的釋放，有一定的潛在抑制作用，從而表現(xiàn)一定的抗炎活性[10]。

文獻報道[27-28]，細柱五加葉的50%甲醇提取物，能夠抑制LPS誘導的RAW 264.7巨噬細胞中NO的釋放，從而表現(xiàn)一定的抗炎活性；其中acankoreanogenin(104)和impressic acid(114)2個三萜類化合物的抗炎活性明顯優(yōu)于細柱五加葉中的其他羽扇豆烷型三萜，且表現(xiàn)較弱的細胞毒性[11]。細柱五加的根皮水煎酒沉針劑對大鼠急、慢性炎癥具有明顯的抑制作用，進一步研究表明，五加皮的正丁醇提取物對小鼠熱板法鎮(zhèn)痛和對大鼠角叉菜膠性足腫脹，均有明顯的抑制作用(P<0.001)。

2.3 抗腫瘤活性

徐建國[29]研究表明，五加皮水提取物在24 d內，可殺死早幼粒白血病細胞株(HL-60)。相關研究[30-31]表明，五加皮提取物中的1種蛋白質成分具有較強的抗腫瘤活性，且僅抑制腫瘤細胞增殖，并不會導致細胞死亡。

錢士輝等[32]研究發(fā)現(xiàn)，細柱五加葉中的三萜類成分，即五加酸(63)和acankoreagenin(104)在質量濃度為60 μmol·L-1時，可抑制人乳腺癌細胞(MDA-MB-231細胞)的生長，其存活率分別為36%和52%；當細柱五加酸質量濃度為50 μmol·L-1時，MDA-MB-231和肺癌細胞(A549細胞)存活率分別為58%和75%，同時與化療藥物聯(lián)合使用，具有較好的協(xié)同作用，結果表明，五加酸(63)和acankoreagenin(104)均具有一定的抗腫瘤活性。

2.4 抗衰老活性

文獻報道[33-34]，細柱五加根皮的水提液和總苷均能夠明顯延長小鼠游泳時間及在常壓缺氧和寒冷條件下的生存時間，同時也能顯著抑制中老齡大鼠體內過氧化脂質的生成，提示其具有顯著的抗衰老作用。

2.5 抗疲勞活性

張正光[9]研究發(fā)現(xiàn)，細柱五加果實乙醇提取物對小鼠負重游泳時間的研究，在低劑量組(0.7 g·kg-1)、中劑量組(1.4 g·kg-1)及高劑量組(2.8 g·kg-1)與空白組和陽性對照組(冬蟲夏草組，劑量為2.0 g·kg-1)相比，差異均有統(tǒng)計學意義，提示該提取物能夠顯著延長小鼠的負重游泳時間，具有較強的抗疲勞作用。細柱五加中糖苷類提取物，進行小鼠腹腔注射時，能協(xié)同戊巴比妥鈉對小鼠的抑制作用，還能拮抗苯丙胺的中樞興奮作用，從而表現(xiàn)一定的抗疲勞作用[35]。

2.6 對免疫系統(tǒng)的作用

張正光[9]研究發(fā)現(xiàn)，細柱五加果實乙醇提取物對免疫抑制小鼠的胸腺指數和脾臟指數影響差異無統(tǒng)計學意義，但可以提高其校正吞噬指數、碳粒廓清指數和血清溶血素含量，結果表明，其對免疫抑制小鼠的非特異性免疫功能和特異性免疫功能均有顯著的提升作用。細柱五加總皂苷采用小鼠灌胃給藥方式，能夠促進小鼠網狀內皮系統(tǒng)的吞噬功能，從而提高小鼠血清抗體濃度；其醇提物還可拮抗環(huán)磷酰胺所致白細胞減少作用[36]。

2.7 保肝活性

匡朝[37]研究發(fā)現(xiàn)，細柱五加葉的總苷元提取物能夠抑制D-半乳糖(D-GA1N)所導致的急性肝損傷引起的血清谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)含量升高及超氧化物歧化酶(SOD)含量降低，還可緩解肝細胞壞死、變性，從而有效改善急性肝損傷，具有明顯的保肝作用。細柱五加果實乙醇提取物能夠顯著降低四氯化碳造成的急性肝損傷小鼠體內血清中的ALT、AST的活性及肝組織中MDA的含量，還可提高SOD的活性，結果表明其具有較好的保肝作用[9]。

2.8 其他作用

張守仁[38]從南五加中分離得到的三萜類化合物——南五加萜酸，在劑量為50～100 mg·kg-1時，對大鼠幽門結扎型、消炎痛型和無水乙醇型潰瘍模型，均具有較好的保護作用，其可顯著提高幽門結扎大鼠胃液中氨基已糖的含量，對胃液分泌和胃蛋白酶活性無明顯影響，提示其可增加胃黏膜的保護作用。南五加提取物I(含總糖苷部分)，一方面能有效促進未成年大鼠副性腺發(fā)育；另一方面對幼年小鼠肝、脾核糖核酸(RNA)的合成均有明顯的促進作用，提示南五加能夠影響機體的核酸代謝過程[39]。細柱五加水煎劑對綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌均有較強的抑制作用，并有一定的利尿和強抗凝作用[36]。

2.9 毒副作用

《神農本草經》中將五加皮列為上品，無毒[40]；《名醫(yī)別錄》記載：“五茄，味苦，微寒，無毒，具有補中益精，強筋骨等作用”[18，41]。文獻報道[35-36]，細柱五加注射液，采用小鼠腹腔注射給藥方式，其半數致死量(LD50)為(81.85±10.40) g·kg-1，也提示其基本無毒。

3 展望

3.1 有助于區(qū)別五加皮與香加皮。

據文獻報道[42-44]，五加皮的混淆品主要為蘿藦科植物杠柳PeriplocasepiumBge.的根皮，習稱香五加，也稱為“北五加皮”。王蘆笛等[45]報道香加皮中已經發(fā)現(xiàn)94個單體成分，主要含甾體類成分，其中C21甾體類化合物有43個(含5個強心苷類化合物)，三萜類化合物僅12個；五加皮中主要含有二萜類成分，由此可見五加皮和香加皮中的主要化學成分差異較大。

文獻還報道[46-47]，香加皮具有較強的毒性作用(豚鼠腹腔注射給予香加皮水提物，其LD50值為186～465 mg·kg-1；小鼠腹腔注射給藥香加皮中杠柳毒苷的LD50值為15.2 mg·kg-1)，而五加皮基本無毒，所以兩者絕對不可混用。

3.2 有助于細柱五加資源的綜合開發(fā)利用

本綜述結果表明，細柱五加不同部位均具有一定的藥理活性，比如細柱五加果實具有保肝、抗衰老、抗疲勞和免疫調節(jié)等功效[9]；細柱五加葉具有保肝、抗炎和降糖等功效，其中葉中三萜類成分——acankoreagenin(104)，表現(xiàn)較好的體外降血糖活性，acankoreanogenin(104)和 impressic acid(114)2個羽扇豆烷型三萜類化合物，表現(xiàn)較好的抗炎活性[6，11，26]；細柱五加莖皮具有抗腫瘤和免疫調節(jié)作用等功效[7，48]；細柱五加根皮具有抗炎、抗衰老、抗疲勞、抗腫瘤和免疫調節(jié)等功效[6，29，33-35]。

但是，目前細柱五加僅以根皮入藥，且采用挖根扒皮毀滅性的方式進行采收，對資源是一種極大的浪費。所以，基于同一植物不同藥用部位常含有相同或相似的藥用成分和藥理活性等情況，可以進一步擴大藥用資源，避免資源的浪費，從而促進細柱五加的綜合開發(fā)與利用。

3.3 有助于化學成分的針對性研究

本綜述結果表明，細柱五加的葉中含有大量三萜類成分、根皮中含有大量二萜類成分，可見細柱五加不同部位的化學成分存在一定的差異。另外，相關研究[19-20]通過在線檢測等方法，發(fā)現(xiàn)細柱五加的根皮中含有約10余個奎寧酸類成分，而未有學者從中分離鑒定該類成分。

文獻報道[49-50]，奎寧酸類成分具有多種藥理活性，比如抗氧化、抗炎、免疫調節(jié)作用、降血糖、降血脂、抗腫瘤以及細胞保護等功效?？鼘幩犷惓煞值墓πc五加皮的功效有一定的相似性，所以有必要對其中奎寧酸類成分進行進一步深入系統(tǒng)研究。