兩種不同劑型門(mén)冬酰胺酶在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)治療中的不良反應(yīng)

占詩(shī)貴，張麗娜，黃正剛，張麗娟，吳星恒

(1.東莞市濱海灣中心醫(yī)院兒科，廣東 東莞523000；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，南昌330006)

左旋門(mén)冬酰胺酶(L-Asp)是兒童和成人急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)治療中的重要藥物，對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后有重要意義。但臨床上常因L-Asp的不良反應(yīng)特別是過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致化療中斷，限制了其在臨床中的應(yīng)用。培門(mén)冬酶(PEG-Asp)是采用化學(xué)聚合體聚乙二醇(PEG)和門(mén)冬酰胺酶蛋白共價(jià)連接所產(chǎn)生的門(mén)冬酰胺酶-PEG復(fù)合物。PEG-Asp與L-Asp具有相同的抗腫瘤活性，但其過(guò)敏反應(yīng)較少發(fā)生且半衰期明顯延長(zhǎng)，減少患者的用藥頻率及劑量[1]。國(guó)內(nèi)對(duì)PEG-Asp的特點(diǎn)、毒副作用及與L-Asp在兒童ALL治療中的比較進(jìn)行了一系列的臨床研究，在不良反應(yīng)方面，研究結(jié)果不一[2-4]。本研究比較L-Asp和PEG-Asp在兒童ALL誘導(dǎo)治療中的不良反應(yīng)，為臨床合理用藥提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象選自2010年1月至2015年4月南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科收治的60例ALL患兒，年齡1～14歲，男40例，女20例。診斷、分型及危險(xiǎn)度分層遵照CCLG-ALL2008方案?；純航H屬了解研究?jī)?nèi)容和治療風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書(shū)，研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)及分組方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：均為新診斷ALL患兒，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合CCLG-ALL2008方案；年齡1～14歲；誘導(dǎo)治療前未接受糖皮質(zhì)激素等化療藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：誘導(dǎo)治療前合并肝臟疾病、凝血功能障礙者。根據(jù)誘導(dǎo)治療方案中門(mén)冬酰胺酶劑型的不同分為2組：接受肌內(nèi)注射PEG-Asp者為PEG-Asp組，接受靜脈滴注L-Asp者為L(zhǎng)-Asp組。

1.3 誘導(dǎo)治療方案

誘導(dǎo)治療遵照CCLG-ALL2008方案進(jìn)行。L-Asp組于誘導(dǎo)治療第9、11、13、15、17、19、21、23天使用注射用門(mén)冬酰胺酶(商品名：埃希，常州千紅生化制藥股份有限公司，批號(hào)：090826，規(guī)格：1 萬(wàn)U·瓶-1)，共8劑，皮試陰性后靜脈滴注，劑量為7000 U·m-2；若皮試陽(yáng)性或應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)則停用。PEG-Asp組于化療第9、23天使用培門(mén)冬酶注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：12042831規(guī)格：5 mL：3750 U)，共2劑，間隔14 d，肌內(nèi)注射，體表面積≥0.6 m2時(shí)，劑量為2500 U·m-2，體表面積<0.6 m2時(shí)，劑量為82.5 U·kg-1，當(dāng)總劑量>1500 U時(shí)，均分兩部位肌內(nèi)注射，總劑量>3000 U時(shí)，均分三部位肌內(nèi)注射。囑所有患兒在應(yīng)用門(mén)冬酰胺酶前3 d及后1周低脂飲食。其他聯(lián)合化療藥物遵照CCLG-ALL2008方案使用。

1.4 觀察指標(biāo)

所有患兒在予門(mén)冬酰胺酶治療前1 d及停藥后1周行凝血功能、血生化檢測(cè)，監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括凝血功能中的凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(Fbg)、凝血酶時(shí)間(TT)及血生化中的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、血清總蛋白(TP)、血清白蛋白(ALb)、尿素氮(BUN)。記錄應(yīng)用門(mén)冬酰胺酶治療過(guò)程中有無(wú)藥物過(guò)敏反應(yīng)(急性蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫或過(guò)敏性休克)及胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐和/或腹痛)。記錄2組誘導(dǎo)治療住院時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患兒一般情況

L-Asp組30例，男21例，女9例，年齡(6.67±3.51)歲，低危、中危、高危患兒分別為17例、10例、3例。PEG-Asp組30例，男19例，女11例。年齡(5.97±3.58)歲，低危、中危、高危患兒分別為12例、17例、1例。2組患兒年齡(P=0.447)、性別(P=0.785)和危險(xiǎn)度(P=0.210)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組患兒誘導(dǎo)治療前PT、APTT、Fbg、TT、TBil、DBil、ALb、BUN值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，ALT和TP值相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但均在正常參考值范圍之內(nèi)，見(jiàn)表1。

組別nALT/(U·L-1)TBil c/(μmol·L-1)DBil c/(μmol·L-1)TP ρ/(g·L-1)ALb ρ/(g·L-1)L-Asp組3011.78±7.527.46±10.763.39±6.8966.35±7.7639.66±4.42PEG-Asp組3019.82±15.565.73±3.102.73±1.3461.51±5.9438.32±4.43t-2.4600.8340.4912.3150.991P0.0180.4080.6260.0260.328組別nBUN c/(mmol·L-1)PT t/sAPTT t/sFbg ρ/(g·L-1)TT t/sL-Asp組304.56±1.5911.62±2.4029.48±4.443.42±1.1520.85±3.45PEG-Asp組304.18±1.4910.79±1.1831.57±12.17 2.73±1.23 20.48±3.04t0.9091.207-0.6151.6370.328P0.3670.2440.5420.1120.745

2.2 2組誘導(dǎo)治療前后血生化及凝血功能指標(biāo)變化

L-Asp組患兒誘導(dǎo)治療后ALT值升高，TP、ALb、Fbg值降低(P<0.01)，而TBil、DBil、BUN、PT、APTT、TT值誘導(dǎo)治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表2。PEG-Asp組患兒誘導(dǎo)治療后TBil、DBil、BUN、APTT值升高，而TP、ALb、Fbg值降低(P<0.05或P<0.01)，僅ALT、PT、TT值誘導(dǎo)治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

組別ALT/(U·L-1)TBil c/(μmol·L-1)DBil c/(μmol·L-1)TP ρ/(g·L-1)ALb ρ/(g·L-1)誘導(dǎo)前11.78±7.527.46±10.763.39±6.8966.35±7.7639.66±4.42誘導(dǎo)后25.56±21.9810.16±5.334.02±2.3254.84±4.5636.10±3.64t-3.249-1.232-0.4757.0043.405P0.0030.2250.6380.0000.001組別BUN c/(mmol·L-1)PT t/sAPTT t/sFbg ρ/(g·L-1)TT t/s誘導(dǎo)前4.56±1.5911.62±2.4029.48±4.443.42±1.1520.85±3.45誘導(dǎo)后5.23±2.0210.96±1.8931.44±8.042.16±1.4421.11±2.79t-1.4281.183-1.1693.745-0.321P0.1590.2410.2490.0000.749

組別ALT/(U·L-1)TBil c/(μmol·L-1)DBil c/(μmol·L-1)TP ρ/(g·L-1)ALb ρ/(g·L-1)誘導(dǎo)前19.82±15.565.73±3.102.73±1.3461.51±5.9438.32±4.43誘導(dǎo)后31.58±30.4612.45±6.746.23±4.1946.32±5.8230.75±4.58t-1.883-4.961-4.35810.0106.507P0.0660.0000.0000.0000.000組別BUN c/(mmol·L-1)PT t/sAPTT t/sFbg ρ/(g·L-1)TT t/s誘導(dǎo)前4.18±1.4910.79±1.1831.57±12.172.73±1.2320.48±3.04誘導(dǎo)后5.63±2.7313.04±7.9343.76±13.221.11±0.4021.39±4.08t-2.554-1.537-3.7166.860-0.980P0.0140.1350.0000.0000.331

2.3 2組誘導(dǎo)治療后血生化及凝血功能指標(biāo)比較

2組患兒誘導(dǎo)治療后TBil、BUN、PT、TT值相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；誘導(dǎo)治療后PEG-Asp組患兒ALb、Fbg值較L-Asp組患兒低、而DBil、APTT值較L-Asp組患兒高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

組別nTBil c/(μmol·L-1)DBil c/(μmol·L-1)ALb ρ/(g·L-1)BUN c/(mmol·L-1)L-Asp組3010.16±5.334.02±2.3236.10±3.645.23±2.02PEG-Asp組3012.45±6.746.23±4.1930.75±4.585.63±2.73t-1.460-2.5275.009-0.645P0.1500.0150.0000.521組別nPT t/sAPTT t/sFbg ρ/(g·L-1)TT t/sL-Asp組3010.96±1.8931.44±8.042.16±1.4421.11±2.79PEG-Asp組3013.04±7.9343.76±13.221.11±0.4021.39±4.08t-1.398-4.3613.848-0.310P0.1720.0000.0010.758

2.4 2組過(guò)敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)及住院時(shí)間

L-Asp組有1例患兒出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚風(fēng)團(tuán)樣皮疹伴瘙癢及口唇充血紅腫，給予靜脈注射地塞米松及肌內(nèi)注射鹽酸異丙嗪后皮疹消退無(wú)反復(fù)，而PEG-Asp組患兒無(wú)一例出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。L-Asp組和PEG-Asp組分別有9例和13例患兒出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐和/或腹痛)，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.148，P=0.284)，予控制飲食、抑酸護(hù)胃等治療后病情緩解，2組均未合并急性胰腺炎。PEG-Asp組患兒在誘導(dǎo)治療期間有6例接受輸注冷沉淀(2～8 U)支持治療，有1例接受輸注人血白蛋白(20 g)支持治療，而L-Asp組無(wú)一例患兒接受上述支持治療。2組患兒在誘導(dǎo)治療期間均未并發(fā)嚴(yán)重出血事件。誘導(dǎo)治療期間L-Asp組平均住院時(shí)間為(38.27±3.94)d，PEG-Asp組平均住院時(shí)間為(40.47±6.88)d，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.521，P=0.134)。

3 討論

ALL是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，既往統(tǒng)計(jì)資料[5]顯示ALL占兒童急性白血病的67.10%。化療是當(dāng)前兒童ALL最主要的治療手段。CCLG-ALL2008方案治療兒童ALL具有很高的緩解率[6-7]，門(mén)冬酰胺酶是該聯(lián)合化療方案中的重要藥物。門(mén)冬酰胺酶能將血漿中L-天門(mén)冬酰胺水解為L(zhǎng)-天門(mén)冬氨酸和氨，而L-天門(mén)冬酰胺是細(xì)胞合成蛋白質(zhì)所必需的氨基酸，正常組織細(xì)胞有門(mén)冬酰胺合成酶，能夠自身合成天門(mén)冬酰胺，而ALL細(xì)胞通常僅有很低的門(mén)冬酰胺合成酶，不能自身合成天門(mén)冬酰胺。誘導(dǎo)方案中添加L-Asp能夠提高完全緩解率和治愈率[8],對(duì)ALL患兒的長(zhǎng)期預(yù)后具有重要意義。

門(mén)冬酰胺酶是一種蛋白水解酶，對(duì)細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成有負(fù)面影響,因此在應(yīng)用門(mén)冬酰胺酶治療過(guò)程中可并發(fā)骨髓抑制、低蛋白血癥、凝血功能異常等不良反應(yīng)。又因其本身是一種蛋白質(zhì)，應(yīng)用于人體后可能出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng),甚至是超敏反應(yīng)。本研究顯示L-Asp組和PEG-Asp組患兒在誘導(dǎo)治療后均存在TP、ALb、Fbg值降低，提示門(mén)冬酰胺酶對(duì)肝功能及凝血功能有影響。有研究[9-11]顯示L-Asp和PEG-Asp應(yīng)用于ALL治療中的不良反應(yīng)相似。本研究結(jié)果顯示誘導(dǎo)治療后PEG-Asp組患兒ALb和Fbg值較L-Asp組患兒低、而DBil和APTT值較L-Asp組患兒高，表明PEG-Asp在兒童ALL誘導(dǎo)治療中對(duì)肝功能和凝血功能的影響更大，結(jié)果與劉圓圓等[12]的報(bào)道一致，但不同于張羽等[13]的研究結(jié)果。

本研究30例患兒應(yīng)用L-Asp誘導(dǎo)治療過(guò)程中有1例出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，該過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生于第7劑次時(shí)，表現(xiàn)為在靜脈滴注L-Asp約30 min后患兒全身皮膚出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)樣皮疹伴瘙癢及口唇充血紅腫，停止用藥并給予抗炎抗過(guò)敏治療后緩解。而30例PEG-Asp組患兒誘導(dǎo)治療過(guò)程中無(wú)一例發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。PEG-Asp能夠有效減低人體免疫系統(tǒng)的識(shí)別，減低和消除由免疫系統(tǒng)造成的過(guò)敏反應(yīng)。有研究[14]表明，PEG-Asp保持了門(mén)冬酰胺酶的抗腫瘤作用，而過(guò)敏反應(yīng)明顯降低。PEG-Asp給因L-Asp過(guò)敏而中止治療的患兒提供了替代選擇。PEG-Asp雖然免疫原性明顯降低，但仍有發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道[15-16]，臨床應(yīng)用過(guò)程中需密切觀察其過(guò)敏不良反應(yīng)。

有文獻(xiàn)[17]報(bào)道門(mén)冬酰胺酶可導(dǎo)致高脂血癥、急性胰腺炎。本研究中L-Asp組和PEG-Asp組患兒分別有9例和13例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)(主要為腹痛)，發(fā)生胃腸道不適的比例較高，分別為30.00%和43.33%，但兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均為輕度胃腸道不適，予控制飲食、抑酸護(hù)胃等治療后癥狀很快得以緩解，2組均未并發(fā)急性胰腺炎。

有研究[18]顯示PEG-Asp對(duì)Fbg的影響較L-Asp顯著。PEG-Asp對(duì)ALL患者凝血功能的影響具有一過(guò)性和可逆性，通過(guò)補(bǔ)充冷沉淀預(yù)防出血是有效、安全的[19]。本研究中2組患兒在誘導(dǎo)治療后均有Fbg值下降，但PEG-Asp組患兒Fbg值下降更顯著，且在誘導(dǎo)治療期間有6例因Fbg值低于1.0 g·L-1而接受輸注冷沉淀(2～8 U)治療，有1例因低蛋白性浮腫接受輸注人血白蛋白(20 g)治療，而L-Asp組無(wú)一例患兒接受上述支持治療，這提示PEG-Asp對(duì)肝功能和凝血功能的影響較大，可能與PEG-Asp半衰期長(zhǎng)、從而影響機(jī)體蛋白質(zhì)合成時(shí)間更久有關(guān)。雖然2組患兒在誘導(dǎo)治療期間平均住院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PEG-Asp組患兒因輸注冷沉淀和白蛋白支持治療，可能導(dǎo)致總體治療成本更高。

綜上所述，L-Asp和PEG-Asp在兒童ALL誘導(dǎo)治療中對(duì)肝功能及凝血功能均有影響，主要表現(xiàn)為T(mén)P、ALb、Fbg值降低，PEG-Asp對(duì)ALb、Fbg、DBid和APTT值的影響更顯著，且可能引起B(yǎng)UN值的輕度升高。兩者在兒童ALL誘導(dǎo)治療中均有腹痛等胃腸道不良反應(yīng)，但程度均較輕。應(yīng)用PEG-Asp治療時(shí)過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低，但接受輸注冷沉淀、白蛋白等支持治療的概率大，可能導(dǎo)致總體治療成本更高。

病例資料由作者在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院工作時(shí)獲得。