肺動脈內(nèi)膜肉瘤2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

胡玉綴 史文松 羅淼

臨床資料

病例一(確診)：患者女性,49歲。2017年6月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳血性痰,量約3mL/d,伴胸悶、胸痛,為持續(xù)性刺痛,休息后不能緩解,伴頭暈、活動后氣促,2017年6月29日行胸部CT示右肺多發(fā)病變,2017年7月3日肺動脈CTPA提示左肺動脈干、右肺動脈干及其上右肺門、下葉分支栓塞,診斷為“慢性肺栓塞”住院,給予“華法林、低分子肝素鈉”抗凝,出院予口服華法林,動態(tài)監(jiān)測INR。2017年9月7日肺動脈CTPA示肺動脈主干、左右肺動脈干級右肺動脈所有分支動脈(完全性栓塞)、左下動脈干廣泛栓塞,繼續(xù)抗凝治療。2017年11月30日因上述癥狀反復(fù),查胸部CT示右肺門旁多發(fā)病灶,入院考慮診斷:1)右肺結(jié)節(jié)性質(zhì)待查；2)慢性肺栓塞。查體雙肺呼吸音粗,未聞及干濕性啰音。血漿D-二聚體0.43mg/L。雙側(cè)下肢靜脈彩超未見血栓征象。心臟彩超示:三尖瓣輕度反流、輕度肺動脈高壓。2017年12月5日肺動脈CTPA:“縱隔至右肺占位性病變并阻塞性肺炎、肺不張、部分支氣管內(nèi)粘液栓形成,考慮惡性腫瘤性病變可能性大,并侵犯右肺靜脈,并肺動脈主干、左右肺動脈干及右肺動脈及分支、左下肺動脈干、左肺上葉舌段動脈廣泛栓塞(腫瘤侵犯可能),較前進(jìn)展”。2017年12月12日支氣管鏡示右中間支氣管新生物阻塞管腔,病理:(右中間支氣管)間葉組織來源惡性腫瘤(肉瘤),傾向未分化多形性肉瘤。2017年12月25日行全身麻醉體外循環(huán)下肺動脈切開術(shù),病理:(肺動脈腫物)間葉組織來源惡性腫瘤,符合低至中度粘液纖維肉瘤；免疫組化:Vim(+),SAM(-),CK(-),CD177(-),Desmin(-),CD56(+),Ki67(+),20%-30%。影像學(xué)資料及氣管鏡(見圖1)。

圖1 顯示肺動脈干瘤體情況,右肺侵犯并肺不張情況明顯增大,附氣管鏡下觀

病例二(疑診)：患者女性,48歲,2019年4月以”間斷胸悶氣短2年,加重20天”為主訴于外院就診,外院心臟超聲提示肺動脈血栓、肺動脈高壓(中度),右心室。既往有長期服用黃體酮病史3年。為進(jìn)一步診療入住呼吸內(nèi)科,測指脈氧88%,動脈血氣分析pH 7.451,氧分壓34mmHg,二氧化碳分壓34.3mmHg,乳酸1.5mmol/L,BNP 471.5pg/mL,D-二聚體952.55ug/L(0～1800),纖維蛋白原4.94g/L,C-反應(yīng)蛋白103.7mg/L,紅細(xì)胞沉降率91mm/h。腫瘤標(biāo)志物(SCC、NSE、CYFP211、CA153、CA199、CA125、CEA、AFP)全陰。行胸部CT增強(qiáng)掃描提示肺動脈主干、左右肺動脈干、左上下肺動脈管腔內(nèi)管充盈缺損,考慮肺栓塞。因家屬擔(dān)憂溶栓并發(fā)癥,給予低分子肝素鈣5000IU抗凝q12h。第2 d因癥狀加重，動脈血氣分析提示I型呼吸衰竭轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)室,詳細(xì)與家屬溝通后加用阿替普酶50mg持續(xù)微量泵泵入、華法林片(1片,po,qd)溶栓治療,5 d后病情相對平穩(wěn)后復(fù)查心臟超聲，提示肺動脈主干有效內(nèi)徑較前無明顯改變,肺動脈壓轉(zhuǎn)換成重度(73mmHg),左側(cè)股總靜脈附壁血栓不除外,溶栓效果差,請心外科等相關(guān)科室會診后轉(zhuǎn)心外科繼續(xù)治療,與家屬商議后繼續(xù)給予華法林口服溶栓,期間應(yīng)用波生坦片口服降肺動脈壓，胸悶氣短癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。10 d后復(fù)查胸部增強(qiáng)CT，提示左肺下葉動脈分支新發(fā)血栓形成。 組織院內(nèi)疑難病例討論,不完全排除腫瘤性病變,后行PET-CT提示SUV值14.7,考慮惡性病變。行PET-CT后出現(xiàn)嘔吐癥狀,病情較前加重,考慮有效循環(huán)血量較前減少,給予充分補(bǔ)液,詳細(xì)與家屬溝通手術(shù)事宜,家屬拒絕。2 d后復(fù)查心臟超聲提示心包大量積液,給予心包穿刺引流出160mL左右暗紅色液體,血氧飽和度較前稍好轉(zhuǎn),但血壓降低,持續(xù)多巴胺微量泵泵入維持,后突發(fā)心臟驟停,搶救無效死亡。死亡原因考慮肺動脈內(nèi)膜肉瘤合并新發(fā)肺栓塞,急性右心功能不全,呼吸心跳驟停。影像學(xué)資料隨訪(見圖2)。

圖2 上圖顯示肺動脈肉瘤隨訪期間變化,左下肺動脈內(nèi)瘤體明顯增大

討 論

軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma,STS)是一類間葉組織來源的惡性腫瘤,可發(fā)生于全身及各年齡段,其發(fā)病率為(2～3)/10 萬,占成年惡性腫瘤的1%和小兒腫瘤的15%[2],病死率占所有腫瘤相關(guān)死亡率的2%[3]。世界衛(wèi)生組織將 STS 分為 50 多種病理組織亞型,常見的亞型包括多形性未分化肉瘤、胃腸道間質(zhì)腫瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤和惡性神經(jīng)鞘瘤等。血管肉瘤 (angiosarcoma,AS)是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤,發(fā)病率較低,可以發(fā)生于皮膚、乳腺、脊柱、小腸、脾臟、腎臟等,占所有軟組織肉瘤的2%左右。肺動脈肉瘤屬于血管肉瘤中的一種,其起源于具有多項分化能力的原始多能間質(zhì)細(xì)胞。肺動脈肉瘤可起源自左、右肺動脈和肺動脈干內(nèi)膜層,形成一個結(jié)節(jié)狀腔內(nèi)生長的腫物,或沿著內(nèi)膜表面擴(kuò)散,向后逆行可累及肺動脈瓣和右心室。發(fā)現(xiàn)時可存在于肺動脈干,亦可單側(cè)或雙側(cè)肺動脈。

PAS是一種罕見的疾病,搜索文獻(xiàn)約見400例左右,大多以病例報道的形式出現(xiàn),其發(fā)生率估計在0.001%至0.003%之間,但由于誤診或發(fā)現(xiàn)較晚,發(fā)生率可能被低估。該病可發(fā)于各個年齡階段,最小的2月,最大的89歲,平均年齡大概在45～54歲[4-6],臨床起病隱匿,表現(xiàn)常無明顯特異性,可有胸悶、呼吸困難、氣促、胸痛、咳嗽、咯血、發(fā)熱、暈厥、乏力、嘴唇紫紺、體重下降等,合并右心功能不全時還可有發(fā)紺、頸靜脈怒張、肝腫大及杵狀指等表現(xiàn)。亦可出現(xiàn)急性癥狀,原因大多考慮合并血栓形成造成肺動脈血流突發(fā)減少甚至消失引起的癥狀。其中位生存時間約17個月,5年平均生存率低于6%[7],死亡通常是由肺動脈阻塞引起右心衰竭所致。

因初期PAS癥狀與慢性肺血栓栓塞癥(Pulmonary thromboembolism,PTE,以下簡稱肺栓塞)極其相似,將近一半人(47%[8])誤診為肺栓塞,一些血液指標(biāo)有鑒別價值,如血D二聚體在鑒別二者之間有一定價值[6,9-10],但需要注意D二聚體亦有不升高或者肉瘤合并血栓的情況,沒有升高時仍不可輕易排除；一般血氣分析主要表現(xiàn)為低氧血癥,提示該病阻塞肺動脈導(dǎo)致通氣血流比失調(diào),存在一定程度的肺換氣功能障礙,對鑒別診斷的價值有限；另因肺動脈肉瘤的罕見性、臨床大多誤診為肺栓塞甚至手術(shù)后方確診,搜索文獻(xiàn)未見肺動脈肉瘤相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的報道。

PSA影像學(xué)主要是與肺栓塞相鑒別。因其臨床癥狀不典型,大多發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)引起肺動脈高壓、右心房、右心室一定程度的擴(kuò)大、三尖瓣反流甚至右心功能衰竭的情況,超聲心動圖的完善對肺動脈高壓程度的評估、肺動脈肉瘤侵犯肺動脈層次的區(qū)分、心功能的評估等，顯得有一定必要性,另因擁有無創(chuàng)、方便快捷、實時、經(jīng)濟(jì)等特性,可作為床旁判斷患者病情的一種方式。PAS超聲影像學(xué)常表現(xiàn)為不均勻中等至強(qiáng)回聲樣改變,部分表面可有完整強(qiáng)回聲包膜,瘤體邊緣常不規(guī)則,多呈分葉或分隔狀,當(dāng)出現(xiàn)壞死時瘤體內(nèi)部可呈現(xiàn)囊狀改變,部分瘤體帶蒂生長,可隨血流擺動[10-11]。另因引起肺栓塞的栓子大多來自下肢,下肢血管超聲對下肢血管靜脈血栓的評估對間接診斷亦有一定價值。

CT在胸部檢查的地位毋庸置疑,平掃時即可清晰顯示肺動脈的范圍,肺動脈血管造影(computed tomographic pulmonary angiogram,CTPA)在PAS和PTE中的影像學(xué)差異對診斷有較高的價值:①PAS多發(fā)生于肺主動脈并向遠(yuǎn)處延伸,部分突向腔外生長,可累及血管周圍組織并向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,發(fā)現(xiàn)時可以僅有肺動脈干的占位無外周栓子,而PTE通常以外周的栓子為首發(fā)征象。檢查發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶亦可對診斷有一定幫助。②另PAS腫塊邊界多不規(guī)則,可呈息肉狀或分葉狀；而PTE多因下肢靜脈血栓脫落引起,邊界相對比較光整；③PAS肺動脈壁常呈缺蝕樣改變,瘤體近端常光滑并凸向血流方向；而PTE動脈壁常光滑,血栓迎向血流方向,常呈杯口狀改變；④PAS瘤體內(nèi)部常伴血管形成及出血、壞死等,因此密度多不均勻,增強(qiáng)CT可有不均勻強(qiáng)化的表現(xiàn),而PTE成分多為血栓栓子,密度相對均勻,增強(qiáng)CT無強(qiáng)化表現(xiàn),慢性PTE可出現(xiàn)鈣化；⑤PTE經(jīng)充分抗凝或溶栓治療后，復(fù)查病灶往往縮小甚至消失,而PAS則無明顯改變,甚至因合并血栓形成有一定程度的增大。磁共振因其無輻射的特點,在二者鑒別也有一定價值,特別是年齡較小時,其中脂肪抑制T2加權(quán)成像和DWI和對比增強(qiáng)的主肺動脈高信號填充缺陷，可能有助于區(qū)分PAS與PTE[6,12],但由于其性價比和檢查時間長(這類患者通常平臥時癥狀加重)的特點,通常不作為首選,但建議對碘造影劑過敏者可作為CTPA的替換方法。正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(PET-CT)是一種將功能代謝顯像和解剖結(jié)構(gòu)顯像相結(jié)合的檢查方式,在腫瘤的診斷中的價值已經(jīng)得到了廣泛認(rèn)可,眾多文獻(xiàn)報道肺動脈肉瘤的氟18脫氧葡萄糖(F-18FDG)最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值明顯高于PTE,當(dāng)溶栓效果差時,及時行PET-CT檢查對PAS的診斷有較高的價值[6,13-14]。

影像學(xué)檢查對PAS的診斷有一定價值,但確診仍需獲取病理,介入血管內(nèi)活檢[15]、內(nèi)鏡下支氣管超聲-經(jīng)支氣管針吸(EBUS-TBNA)[16-19]、CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺活檢(CTGB)[20]、外科手術(shù)中冰凍病理均為獲取病理的方式,但其有創(chuàng)性和出血的風(fēng)險令很多中心望而卻步。相比較介入血管內(nèi)活檢,EBUS-TBNA可以應(yīng)用多普勒超聲探頭顯示血流實時圖像,對于肺動脈完全閉塞沒有血液流動的部位的部位活檢是安全的,可以作為確診的首選。但由于該疾病的罕見性和致命性,診斷工具方面尚未達(dá)成確定的共識[21]。

因肺動脈肉瘤大多被誤診為肺栓塞,溶栓通常會早期應(yīng)用于治療,溶栓能使這類患者受益嗎？臨床工作中不難發(fā)現(xiàn),即使后期病理確診為該病的患者,早期被誤診為肺栓塞應(yīng)用溶栓治療后癥狀通常有一定程度的緩解,考慮因腫瘤很容易合并形成新發(fā)血栓,溶栓治療是溶解了新發(fā)形成的血栓導(dǎo)致肺動脈血流的增加,癥狀才有一些緩解。肺動脈肉瘤因其早期癥狀不典型,大多發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)出現(xiàn)了梗阻、肺動脈高壓的情況,那么針對肺動脈高壓的治療會不會改善患者的癥狀呢？第2例患者的治療中發(fā)現(xiàn),應(yīng)用波生坦(內(nèi)皮素受體拮抗劑,是一類有利的擴(kuò)張血管的藥物,波生坦是第一個研發(fā)并應(yīng)用于臨床的相關(guān)藥物,被廣泛應(yīng)用于臨床治療肺動脈高壓,尤其是先天性心臟病繼發(fā)性肺動脈高壓)降肺動脈壓治療后,患者自覺病情明顯好轉(zhuǎn),監(jiān)測血氧飽和度也明顯升高,考慮為波生坦改善了肺動脈血流動力學(xué)狀態(tài),因病例少,僅為觀察到的臨床現(xiàn)象,有待進(jìn)一步研究。

外科手術(shù)是治療的首選,可行肺動脈內(nèi)膜剝脫或肺切除術(shù)等,無論是慢性肺栓塞還是肺動脈肉瘤[22-23]。且眾多研究[5,20,24-31]表明患者均能從手術(shù)中獲益,所以當(dāng)對于診斷不明確或者溶栓后癥狀無明顯改善者,應(yīng)考慮早期手術(shù),以避免病情隨時加重危及生命失去手術(shù)機(jī)會的情況。近些年，體外膜肺氧合[31](extracorporeal membrane oxygenation ,ECMO)的廣泛應(yīng)用于臨床亦可為此類患者的恢復(fù)保駕護(hù)航。三維定向放療和化療也有應(yīng)用于術(shù)后輔助治療，取得一定的成效的報道[32-35],但因病例較少,具體效果有待更大規(guī)模的研究確定。近些年一些靶向藥物如安羅替尼、阿帕替尼、帕唑帕尼[36-39]和免疫藥物PD-L1/PD-1[40-41]等在廣泛應(yīng)用于臨床后在軟組織肉瘤中的治療獲得了不錯的療效,或許對肺動脈肉瘤也會得到令人預(yù)想不到的效果。

由于臨床廣大醫(yī)師對肺動脈內(nèi)膜肉瘤的認(rèn)識及基礎(chǔ)研究的不足,大多數(shù)肺動脈肉瘤患者預(yù)后極差,上述2例患者起病初期均被誤診為”肺動脈血栓栓塞”,并接受溶栓、抗凝等治療,第1例患者1年后失訪,但經(jīng)手術(shù)取得了不錯的效果,臨床資料比較系統(tǒng)、完整,能為臨床工作者提供很好的參考與借鑒；第2例高度疑診后很快病情惡化死亡,也為我們敲響了警鐘,早期發(fā)現(xiàn)診斷PAS,才能爭取時機(jī)早期手術(shù)以盡可能延長患者生存期。以上整理總結(jié)肺動脈內(nèi)膜肉瘤近年來診斷及治療方面的發(fā)展,供相關(guān)專業(yè)醫(yī)師對此疾病加深了解,以便盡可能早期發(fā)現(xiàn)此種疾病。另肺動脈肉瘤相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)、新藥物的研發(fā)和應(yīng)用等,未來針對此病研究的深入肯定也會使更多的患者受益。建議PAS的診斷治療采取積極的多模式管理,當(dāng)遇到此類疑難病例時可及時的多學(xué)科討論(呼吸內(nèi)科、胸外科、心血管外科、介入科、放療科、腫瘤科、ICU)或許有一定益處。整理肺動脈異物臨床診斷思維(見圖3)。

圖3 肺動脈異物診斷思維導(dǎo)圖