FeSIL催化合成2-氨基-3，5-二溴苯甲醛

張寶華，史蘭香，張之奎

（1.石家莊學院 化工學院，河北 石家莊 050035；2.石家莊鵬海制藥有股份限公司，河北 石家莊 050600）

0 引言

鹽酸氨溴索是20世紀80年代中期德國Boehringer Ingelheim公司開發(fā)上市的新藥，為粘液溶解劑，主要用于治療有痰粘液不易咳出的患者，還用于排痰功能不良的急、慢性支氣管肺疾病的祛痰治療.2-氨基-3，5-二溴苯甲醛（產(chǎn)物1）是生產(chǎn)鹽酸氨溴索的關鍵中間體，也是歐洲藥典規(guī)定的鹽酸氨溴索注射液、口服液等制劑中必控的雜質(zhì).馮丹瑛等[1]以2-硝基苯甲醛為原料經(jīng)Fe/HCl還原、NBS溴化制得了產(chǎn)物1，總收率84.3%，純度98.3%.此工藝的缺點是產(chǎn)生大量的鐵泥，污染環(huán)境，使用價格貴的NBS為溴化劑，成本高，產(chǎn)品純度達不到醫(yī)藥生產(chǎn)要求.陳學榮等[2]用Ni/H2代替Fe/HCl進行還原，用HBr/H2O2溴化，使產(chǎn)物1的收率達98%，純度99.3%，降低了成本，提高了產(chǎn)品純度，減少了污染.張衛(wèi)東[3]用三溴化-N-甲基-N-正丁基咪唑為溴化劑，對2-氨基苯甲酸甲酯進行溴化，再用NaBH4還原制備了產(chǎn)物1，收率61.2%.此工藝收率低，所用溴化劑及還原劑NaBH4昂貴，難實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn).王軍平等[4]用溴素對2-氨基苯甲酸甲酯進行溴化反應，再制備成酰肼，最后經(jīng)六氰合鐵酸鉀氧化制備了產(chǎn)物1，收率67%，純度98.3%.此工藝路線較長，收率較低，產(chǎn)品純度不高，不適合工業(yè)化生產(chǎn).王力耕等[5]用溴酸根插層的水滑石/溴化鉀為溴源，對苯胺類化合物進行選擇性氧化溴化反應，以較高收率得到苯胺類化合物的單溴代和多溴代的產(chǎn)物.本研究以SBA-15負載的1-甲基-3-（丙基三氧基硅烷）咪唑-FeBr4離子液體（FeSIL）為催化劑、NH4Br/H2O2原位產(chǎn)生溴，溴化2-氨基苯甲醛（產(chǎn)物2）制備了產(chǎn)物1，收率和含量高，產(chǎn)物1能滿足鹽酸氨溴索藥物生產(chǎn)和作為雜質(zhì)對照品的要求.

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

AC-500型核磁共振儀（Bruker公司），WZZ-2B自動旋光儀（上海精密科學儀器有限公司），Agilent 1100型高效液相色譜儀（安捷倫公司）.產(chǎn)物2按文獻[2]制備，其他試劑均為分析純.

1.2 方法

1.2.1 負載催化劑的制備

選取 FeBr3、ZnBr2、CuBr2和 NiBr2按照文獻[6]的方法分別制備了 FeSIL、SBA-15 支載的 1-甲基-3-（丙基三氧基硅烷）咪唑-ZnBr3離子液體（ZnSIL）、SBA-15支載的1-甲基-3-（丙基三氧基硅烷）咪唑-CuBr3離子液體（CuSIL）和 SBA-15 支載的 1-甲基-3-（丙基三氧基硅烷）咪唑-NiBr3離子液體（NiSIL），F(xiàn)eBr3、ZnBr2、CuBr2和 NiBr2的負載量分別為 0.73，0.80，0.83，0.91 mmol/g.IR（KBr）ν：3 420（SiO—H），3 158（C—H），2 950（C—H），1 635（C=C），1 571（C=N），1 450（C—H），1 085（Si—O—Si），960（Si—OH），804（Si—O—Si），460（Si—O—Si）cm-1.IR數(shù)據(jù)與文獻[6]一致.

1.2.2 2-氨基-3，5-二溴苯甲醛的制備

在反應瓶中，加入60.5 g產(chǎn)物2，147 g NH4Br和250 mL甲醇-水（體積比1：1），攪拌溶解，加入20.5 g FeSIL，在40℃下，滴加125 mL 15%H2O2，保溫反應3 h，冷卻至室溫，過濾，濾餅在索氏提取器中用甲醇洗滌24 h，70℃下進行干燥，用于催化下一輪反應.濾液減壓蒸餾回收甲醇，剩余液用乙酸乙酯萃取（3×100 mL），Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到粗品，合成路線如圖1所示.甲醇重結(jié)晶，制得產(chǎn)物1淡黃色晶體137.3 g，收率98.5%，mp137.5～137.9℃，含量99.7%[HPLC測定條件：Ultimate XB-C18柱，流動相：0.01 mol·L-1NH4H2PO4（用磷酸調(diào) pH7.0）/乙腈（50：50），檢測波長 238 nm，柱溫 40 ℃，流速 1 mL/min]；1H NMR（400 MHz，CDCl3，TMS） δ：4.03（br，2H，NH），7.63（s，1H，ArH），7.68（s，1H，ArH），10.24（s，1H，CHO）.

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑的篩選

表1是按1.2.2所述的方法進行實驗，對負載離子液體FeSIL，ZnSIL，CuSIL和NiSIL催化劑進行篩選.從表1可以看出，以ZnSIL和NiSIL為催化劑時，產(chǎn)物1的收率低；CuSIL有一定催化活性，產(chǎn)物1的收率為47.3%；FeSIL催化活性最好，使產(chǎn)物1的收率達到98.5%.表明與Zn2+、Ni2+和Cu2+相比，F(xiàn)eSIL中負載在SBA-15表面的Fe3+作為催化活性位點，更能很好地通過與H2O2絡合，活化H2O2，促進其對Br-的氧化，同時極化原位生成的Br2產(chǎn)生Br+，促進苯環(huán)的溴化反應，與報道的FeCl3的催化機理相一致[6，7].不加催化劑，反應不進行.

2.2 反應溫度和反應時間的選擇

以FeSIL為催化劑，按1.2.2所述的方法進行實驗，考察不同反應溫度和反應時間對反應的影響，如表2所示.從表2可以看出，反應溫度對反應的速率和產(chǎn)物的收率有較大影響.反應溫度從20℃提高到40℃，反應速率和產(chǎn)物收率提高，但提高到50℃時，雖然反應時間縮短，但產(chǎn)物收率降低.在40℃下，延長反應時間至5 h，產(chǎn)物收率下降.表明反應溫度高于40℃或反應時間大于3 h，對反應不利.原因是產(chǎn)物1的醛基將進一步被氧化成羧基，產(chǎn)生副產(chǎn)物.因此，優(yōu)選反應溫度為40℃、反應時間為3 h.

圖1 產(chǎn)物1的合成路線

2.3 底物量比的影響

以3 mol%FeSIL為催化劑，40℃下反應3 h，考察底物量比對反應的影響，如表3所示.從表3可以看出，反應物量比對產(chǎn)物收率影響顯著.隨著產(chǎn)物2與NH4Br摩爾比增大，產(chǎn)物收率逐漸升高.當n（產(chǎn)物2）：n（NH4Br）=1：3 時，產(chǎn)物收率達 91.4%，再繼續(xù)增大 NH4Br的量，產(chǎn)物收率沒有提高. 當 n（產(chǎn)物 2）：n（H2O2）從1：1變?yōu)?：1.1時，產(chǎn)物收率從91.3%提高到98.5%，再繼續(xù)增大H2O2用量，收率反而降低，這可能與H2O2過量太多，會繼續(xù)氧化產(chǎn)物1 產(chǎn)生羧酸副產(chǎn)物有關. 因此，優(yōu)選 n（產(chǎn)物 2）：n（NH4Br）：n（H2O2）=1：3：1.1.

表1 催化劑的篩選

表2 反應溫度和反應時間對收率的影響

表3 底物量比對收率的影響

2.4 催化劑用量的影響

以 FeSIL 為催化劑，底物 n（產(chǎn)物 2）：n（NH4Br）：n（H2O2）=1：3：1.1 投料，40 ℃下反應 3 h，考察催化劑用量對反應的影響（表4）.從表4可以看出，隨著催化劑用量增大，產(chǎn)物1的收率提高.當n（產(chǎn)物2）：n（FeSIL）=1：0.03時，產(chǎn)物1的收率達98.5%，進一步增大FeSIL的用量，收率沒有提升.因此，優(yōu)選n（產(chǎn)物2）：n（FeSIL）=1：0.03.

表4 催化劑用量對收率的影響

2.5 H 2O2濃度的影響

以 3 mol%FeSIL 為催化劑，底物 n（產(chǎn)物 2）：n（NH4Br）：n（H2O2）=1：3：1.1 投料，40 ℃下反應 3 h，考察H2O2濃度對反應的影響（表5）.從表5可以看出，H2O2對產(chǎn)物1有一定的氧化作用，H2O2濃度高對反應不利.使用濃度為10%～15%的H2O2，產(chǎn)物1的收率較高，但15%的H2O2反應時間更短，因此，優(yōu)選H2O2濃度為15%.

2.6 溴鹽種類的影響

以 3 mol%FeSIL 為催化劑，底物 n（產(chǎn)物 2）：n（溴鹽）：n（15%H2O2）=1：3：1.1 投料，40 ℃反應 3 h，考察溴鹽NH4Br、NaBr和KBr對反應的影響.結(jié)果表明，3種溴鹽反應后，產(chǎn)物1的收率分別為98.5%，98.3%，98.6%，綜合考慮生產(chǎn)成本，優(yōu)選溴鹽NH4Br.

2.7 驗證實驗

最佳反應條件：甲醇-水（1：1）為溶劑，n（產(chǎn)物 2）：n（NH4Br）：n（H2O2）：n（FeSIL）=1：3：1.1：0.03，H2O2濃度為15%，反應溫度為40℃，反應時間為3 h.最佳反應條件下重復實驗3次，產(chǎn)物的平均收率達98.5%，含量達99.7%.

2.8 催化劑的循環(huán)利用

在最優(yōu)反應條件下，考察催化劑FeSIL的循環(huán)利用.反應完畢后，按1.2.2所述方法回收、純化催化劑，用于下一輪反應，結(jié)果見表6.從表6可以看出，催化劑循環(huán)利用7次，催化效率不減.表明負載催化劑性能比較穩(wěn)定.

表5 H 2O2濃度對收率的影響

表6 催化劑的循環(huán)利用

3 結(jié)論

FeSIL催化劑在NH4Br/H2O2為溴源，溴化產(chǎn)物1表現(xiàn)出良好的催化活性.甲醇-水（1：1）為溶劑，n（產(chǎn)物2）：n（NH4Br）：n（H2O2）：n（FeSIL）=1：3：1.1：0.03，H2O2濃度為15%，反應溫度為 40 ℃，反應時間為 3 h 為最優(yōu)反應條件，產(chǎn)物1的平均收率達98.5%，含量99.7%，能滿足鹽酸氨溴索藥物生產(chǎn)和作為雜質(zhì)對照品的要求.較高反應溫度和較高H2O2濃度對反應不利.負載催化劑可以方便地進行回收和循環(huán)利用，催化劑反復利用7次后，催化活性不降低.