器官移植術(shù)后乙型肝炎病毒感染診療規(guī)范（2019 版）

中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）是嗜肝雙鏈環(huán)狀DNA 病毒，完整的乙肝病毒顆粒為直徑約42 nm 的球形，由包膜和核心顆粒組成。包膜含乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、糖蛋白和膜脂質(zhì)，核心顆粒內(nèi)含雙鏈環(huán)狀HBV DNA、HBV DNA 聚合酶和乙型肝炎核心抗原（hepatitis B core antigen，HBcAg）。完整形態(tài)的HBV 對(duì)肝細(xì)胞具有強(qiáng)力的感染性，又稱Dane 顆粒。

1 流行病學(xué)

人體對(duì)HBV 普遍易感，非移植患者HBV 主要的傳播途徑包括血液傳播（輸血和血制品）、 母嬰傳播（分娩和哺乳）、性接觸傳播、密切接觸傳播、吸毒者或醫(yī)源性傳播。目前已證實(shí)唾液、汗液、 精液、陰道分泌物、乳汁等體液中均含有HBV。此外，不容忽視的是，對(duì)于器官移植受者，供者來源的HBV 感染以及受者既往有HBV 感染的情況 〔乙型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody，抗-HBc）陽性〕，術(shù)后HBV 再激活的風(fēng)險(xiǎn)高。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2015 年全球約有 2.57 億人感染HBV，占全球總?cè)丝诘?.5%，其中68%的感染者集中在亞洲和非洲［1］。中國在 1979 年、1992 年 和2006 年 分 別 對(duì)HBV 感 染 標(biāo)志物進(jìn)行大規(guī)模抽樣調(diào)查［2］，雖然由于時(shí)代的進(jìn)步采用的檢驗(yàn)方法不盡相同，但是可以發(fā)現(xiàn)中國人群的HBsAg 陽性率呈逐漸下降的趨勢(shì)，似與近年來大規(guī)模新生兒乙型病毒性肝炎（乙肝）疫苗接種有關(guān)。據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心（Chinese Center for Disease Control and Prevention，CDC）的報(bào)告，HBsAg 陽性率和抗-HBc 陽性率已經(jīng)分別從 1992 年 的9.8% 和45.8% 降 至2006 年 的7.2% 和34.1%［3-4］，尤其是年齡＜5 歲兒童的HBsAg 流行率僅為1.0%，比1992 年（9.8%）降低了近 90%［5］，至2014 年，已 降至0.32%［6］。最 新報(bào)道的疾病推算模型表明，我國仍有HBV 攜帶者 8 600 萬人［7］，其中絕大多數(shù)與HBV 感染相關(guān)。據(jù)中國肝移植注冊(cè)系統(tǒng)（China Liver Transplantation Registry， CLTR）2015 年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，肝移植受者中病毒性肝炎占74.79%，其中乙肝占71.25%［8］。 因此，HBV 相關(guān)肝移植術(shù)后面臨的重要問題就是HBV 的再感染，如不加以干預(yù)，再感染率 超過90%［9］。

實(shí)體器官移植（solid organ transplant，SOT）受者是HBV 的易感人群。在我國，腎移植受者HBV 多為術(shù)前感染，終末期腎病患者規(guī)律血液透析是HBV 感染的重要原因。在早期的報(bào)道中， 我國腎移植受者HBV 感染率可高達(dá)77.5%［10］。

2 SOT 術(shù)后HBV 再感染或新發(fā)感染的危險(xiǎn)因素

SOT 術(shù)后HBV 再感染或新發(fā)感染的危險(xiǎn)因素主要包括供、受者的HBV 感染狀態(tài)和圍術(shù)期的處理。肝移植受者HBV 再感染主要與以下因素有關(guān)：① 受者體內(nèi)殘余病毒導(dǎo)致的再感染；② 供肝攜帶HBV；③ 輸血或血液制品存在病毒污染；④ 術(shù)后與感染人群接觸導(dǎo)致的再次感染；⑤ 術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑增加HBV 再感染的風(fēng)險(xiǎn)。此外，HBV 基因突變導(dǎo)致耐藥會(huì)影響抗病毒藥物的治療效果， 以及受者對(duì)預(yù)防性抗病毒治療的依從性不佳亦可增加再感染的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著我國公民逝世后器官捐獻(xiàn)的迅速發(fā)展，對(duì)于肝臟以外的腎臟、心臟、胰腺等其他器官移植受者來說，供體來源的HBV 感染也是十分重要的問題。我國移植腎供者中既往HBV 感染率較高是導(dǎo)致腎移植受者感染HBV 的危險(xiǎn)因素。肝移植術(shù)后HBV 再感染或新發(fā)感染會(huì)影響肝移植受者的長(zhǎng)期存活已經(jīng)得到公認(rèn)，但是腎移植術(shù)后HBV 感染是否顯著降低腎移植受者的長(zhǎng)期存活率還存在 爭(zhēng)議［11］。

3 SOT 術(shù)后HBV 再感染或新發(fā)感染的診斷

SOT 術(shù)后HBV 再感染或新發(fā)感染的診斷有賴于實(shí)驗(yàn)室檢查，這些指標(biāo)是判斷HBV 感染狀態(tài)和肝臟損傷的依據(jù)，主要包括：HBV 病毒學(xué)標(biāo)志物 （包括HBsAg 等，表1）、HBV DNA、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyl transferase，γ-GT）、總膽紅素（total bilirubin，TB）、白蛋白、血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血漿凝血酶原時(shí)間。

3.1 HBV 病毒學(xué)標(biāo)志物

3.1.1 HBsAg 與乙型肝炎表面抗體：HBsAg 陽性是HBV 感染的標(biāo)志，但其不能反映病毒的復(fù)制、傳染性及預(yù)后。乙型肝炎表面抗體（hepatitis B surface antibody，抗-HBs）是一種保護(hù)性抗體，有清除HBV 并防止再感染的作用。接種乙肝疫苗者需長(zhǎng)期保持抗-HBs 滴度≥10 U/L。

3.1.2 乙型肝炎e 抗原與乙型肝炎e 抗體：乙型肝炎e 抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）是HBV復(fù)制和具有傳染性的標(biāo)志，也是HBV 急性感染的早期標(biāo)志。乙型肝炎e 抗體（hepatitis B e antibody，抗-HBe）是HBeAg 的特異性抗體，由HBeAg 陽性轉(zhuǎn)為抗-HBe 陽性，意味著HBV 復(fù)制減弱或停止，以及傳染性降低。

3.1.3 HBcAg 與抗-HBc：HBcAg 主要存在于受感染的肝細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)。抗-HBc 是HBcAg 的特異性抗體，既往有HBV 的感染史的患者，抗-HBc往往終身陽性?？?HBc IgM 是HBV 感染后最早出現(xiàn)的抗體，是急性HBV 感染的重要血清學(xué)標(biāo)志。由于HBcAg 很難檢測(cè)到，且與抗-HBc 具有高度的一致性，因此HBcAg 在臨床上往往不作重復(fù) 檢測(cè)。

以上血清學(xué)指標(biāo)多采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immune absorbent assay，ELISA） 檢測(cè)。

3.1.4 HBV DNA：HBV DNA 位于HBV 內(nèi)部，與HBeAg 幾乎同時(shí)出現(xiàn)于血清中，是HBV 感染最直接、最特異性的指標(biāo)。采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)HBV DNA，不僅能夠診斷是否存在HBV 感染，還能夠評(píng)估抗病毒治療效果。必要時(shí)，可行肝組織病理活組織檢查（活檢）及免疫組化檢查進(jìn)一步明確診斷。

3.1.5 血清HBV 耐藥突變基因：血清HBV 耐藥突變基因檢測(cè)是肝移植手術(shù)前后選擇核苷酸類似物（nucleotide analogs，NAs）抗病毒藥物的依據(jù)。以往主要檢測(cè)YMDD 基因（rtM204 位點(diǎn)）變異以針對(duì)拉米夫定（lamivudine， LAM）耐藥。目前臨床一線的抗病毒藥物為恩替卡韋（entecavir，ETV）或富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate， TDF），HBV 耐藥基因的檢測(cè)均為多基因位點(diǎn)的聯(lián)合檢測(cè)，包括rtL80、rtV173、rtL180、rtA181、rtM204 和rtN236 位點(diǎn)等。

表1 HBV 標(biāo)志物檢測(cè)與結(jié)果分析

3.2 器官移植術(shù)后HBV 的再感染或新發(fā)感染：有下列任何一項(xiàng)陽性即可診斷：① 血清HBsAg 和 （或）HBeAg 陽性；② 血清HBV DNA 陽性；③ 肝組織HBsAg 和（或）HBeAg 陽性；④ 肝組織HBV DNA 陽性。

3.3 乙型肝炎復(fù)發(fā)或新發(fā)：符合HBV 再感染或新發(fā)感染診斷，合并以下情況之一的可以診斷乙肝復(fù)發(fā)或新發(fā)：① 肝功能異常，并排除其他可能的原因；② 有病毒性肝炎的癥狀和體征；③ 肝活檢組織病理符合病毒性肝炎改變。

3.4 HBV 感染引起的臨床病程：HBV 感染引起的臨床病程多樣，可為無癥狀HBsAg 攜帶狀態(tài)，也可以引起急、慢性肝炎，肝硬化，或誘發(fā)肝細(xì)胞癌（肝癌）。病情嚴(yán)重者可因暴發(fā)性肝炎迅速死亡。肝移植術(shù)后乙肝的臨床表現(xiàn)可分為兩種：① 暴發(fā)型，起病急，肝功能迅速惡化；主要表現(xiàn)為黃疸進(jìn)行性加重，AST 和ALT 先升后降，膽紅素升高，且以直接膽紅素為主，而后呈現(xiàn)膽酶分離；乙肝標(biāo)志物（HBsAg 及HBeAg）陽性，HBV DNA 陽性，從肝功能惡化到死亡一般不超過1 個(gè)月。② 遷延型，多在肝移植6 個(gè)月后復(fù)發(fā)，臨床癥狀輕，肝功能惡化緩慢，不易與排斥反應(yīng)和藥物不良反應(yīng)鑒別，若不及時(shí)治療可轉(zhuǎn)為暴發(fā)型。

4 SOT 術(shù)后HBV 再感染或新發(fā)感染的預(yù)防和治療

4.1 藥物選擇：為了預(yù)防和治療肝移植術(shù)后HBV的再感染，過去臨床上多采用LAM 聯(lián)合小劑量乙型肝炎人免疫球蛋白（hepatitis B immune globulin，HBIG）為基礎(chǔ)的治療方案，成功使肝移植術(shù)后HBV 再 感 染 率 由90% 降 至10% 以 下［12-13］。雖然LAM 的療效穩(wěn)定，但是其最大的缺點(diǎn)是可以誘導(dǎo)HBV 基因變異，其中YMDD 基因的變異最為常見。有文獻(xiàn)報(bào)道，在慢性乙肝患者中持續(xù)服用LAM 6 個(gè)月，即可出現(xiàn)YMDD 變異，用藥1 年耐藥率為15%，用藥2 年耐藥率可達(dá)38%［14］。近年來，多種NAs 如ETV、TDF、替比夫定（telbivudine，LDT）、阿德福韋酯（adefovir，ADV）的出現(xiàn)，為防治肝移植術(shù)后HBV 再感染提供了更多選擇。

4.2 評(píng)估供者HBV 感染狀況避免HBV 通過供體器官傳播：在移植術(shù)前明確供者的HBV 感染史并進(jìn)行HBV 病毒學(xué)檢測(cè)，為器官的利用提供HBV評(píng)估依據(jù)。HBV 血清標(biāo)志物（HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc）和HBV DNA 是 判斷供體器官HBV 感染狀態(tài)的最主要指標(biāo)。供者上述指標(biāo)均陰性或僅抗-HBs 陽性時(shí)，供體器官攜帶HBV 的風(fēng)險(xiǎn)低。

除抗-HBs 外的其他標(biāo)志物陽性時(shí)，供者器官不同程度地存在傳播HBV 感染的風(fēng)險(xiǎn)。供者血清HBsAg 陰性而抗-HBc 陽性時(shí)，供肝或供腎攜帶潛在HBV 的風(fēng)險(xiǎn)增加［15］。接受此類器官移植的受者，均應(yīng)在術(shù)后及時(shí)采用抗HBV 藥物（NAs 聯(lián)合HBIG）預(yù)防HBV 感染［16］，只要處理及時(shí)得當(dāng)，此類供體是十分安全的，并不會(huì)引發(fā)受者HBV 的感染［17］。然而，最安全的做法仍是將此類供體器官優(yōu)先分配給存在HBV 感染的受者［18］，其次分配給抗-HBs 陽性的受者，最后為HBV 血清標(biāo)志物陰性的受者。

過去，HBsAg 陽性的供者器官對(duì)于HBsAg 陰性受者的擇期移植是絕對(duì)禁用的，除非在緊急情況下作為一種搶救并延長(zhǎng)生命的有效手段，如急性肝衰竭的危重患者或預(yù)期生存期較短的肝臟惡性腫瘤晚期患者。但近年來有報(bào)道顯示，在有效抗病毒治療的情況下，HBsAg 陽性供者可作為安全的供體移植給HBsAg 陰性受者［19-20］，其在移植物原發(fā)性無功能、排斥反應(yīng)、膽道并發(fā)癥等方面與HBsAg陰性供體無顯著差別［21］。但是受者術(shù)后HBsAg 均轉(zhuǎn)為陽性，并且需要持續(xù)抗HBV 治療［21-22］。接受HBsAg 陽性供肝的受者術(shù)后治療方案采用NAs 聯(lián)合大劑量HBIG 方案：NAs 選用ETV 或ADV 聯(lián)合LAM；術(shù)中無肝期應(yīng)用大劑量HBIG 8 000 U，術(shù)后1 周內(nèi)每日HBIG 2 000 U，此后根據(jù)抗-HBs 滴度調(diào)整劑量及輸注方式，逐漸減量直至低劑量HBIG維持或停藥［21］。

4.3 HBV 相關(guān)移植的HBV 感染預(yù)防方案：HBV相關(guān)的肝移植術(shù)前，對(duì)于HBV DNA 陽性的患者，在決定肝移植后應(yīng)立即開始服用高耐藥基因屏障NAs 藥物，如ETV 或TDF，療程在2 周以上，并最好在HBV DNA 轉(zhuǎn)陰后再行肝移植手術(shù)；對(duì)于HBV DNA 陰性的患者，宜于肝移植術(shù)前1 ～2 周開始服用高耐藥基因屏障NAs 藥物（ETV 或TDF）行預(yù)防性治療。

HBV 相關(guān)的肝移植術(shù)中，應(yīng)用HBIG 中和HBsAg 是阻止HBV 再感染的關(guān)鍵措施。HBIG 的推薦方案為：HBV DNA 陽性受者，術(shù)中無肝期靜脈注射HBIG 不低于4 000 U；HBV DNA 陰性受者，術(shù)中無肝期靜脈注射HBIG 不低于2 000 U。若術(shù)中靜脈注射HBIG 后肝移植受者失血量較大，可適當(dāng)增加劑量。

HBV 相關(guān)的肝移植術(shù)后，應(yīng)用NAs 聯(lián)合小劑量HBIG 方案預(yù)防HBV 再感染。宜選用高耐藥基因屏障NAs 藥物，如ETV 或TDF。薈萃分析顯示，采用該聯(lián)合治療方案的HBV 再感染率僅為1%［23］，顯著優(yōu)于LAM+HBIG 方案。術(shù)后HBIG 的推薦使用方案為：術(shù)后前3 d，1 000 U，靜脈注射，每日1 次；此后400 U，肌肉注射，每日1 次，逐漸減量，并根據(jù)抗-HBs 滴度調(diào)整HBIG 劑量和頻率。肝移植術(shù)后抗-HBs 滴度的谷值水平為：1 周內(nèi)升至 1 000 U/L，3 個(gè)月內(nèi)不低于500 U/L，3 ～6 個(gè)月不低于200 U/L，6 個(gè)月以上不低于100 U/L。術(shù)后隨 訪密切監(jiān)測(cè)HBsAg、HBV DNA 及抗-HBs 滴度，若 抗-HBs 滴度突然降低或難以維持常預(yù)示HBV 再感 染，目前，已有報(bào)道表明術(shù)后采用高耐藥基因屏障的單藥預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)取得滿意的效果［24］。

腎移植等其他器官移植術(shù)后HBV 感染的預(yù)防需根據(jù)患者HBV 血清學(xué)情況制定。如果患者既往無HBV 感染的血清學(xué)證據(jù)，且未接種疫苗，術(shù)前應(yīng)接種HBV 疫苗；已接種過疫苗者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)抗-HBs 滴度。若腎移植受者HBsAg 或HBV DNA陽性，在決定腎移植后應(yīng)立即開始服用高耐藥基因屏障NAs 藥物（ETV 或TDF），提倡在移植前進(jìn)行肝活檢，并在組織學(xué)正常后行移植手術(shù)。

4.4 器官移植術(shù)后HBV再感染或新發(fā)感染的治療：抗HBV 治療的目的是最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV 復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死和肝纖維化，延緩和減少肝衰竭、肝硬化、肝癌以及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間［6］。

對(duì)于診斷明確的肝移植術(shù)后HBV 再感染或新發(fā)感染，首先常規(guī)予以護(hù)肝及營(yíng)養(yǎng)支持等治療。除HBV 再感染導(dǎo)致的暴發(fā)型肝炎考慮再次肝移植外，多數(shù)患者可停用HBIG，并選用高耐藥基因屏障NAs 藥物繼續(xù)治療，如ETV 或TDF 等。肝移植受者HBV 再感染或新發(fā)感染的抗HBV 治療需持續(xù)終生，尚無停藥指征。

腎移植等其他器官移植術(shù)后HBV 再感染的治療與肝移植類似。當(dāng)腎移植等其他器官移植術(shù)后發(fā)現(xiàn)HBV DNA 陽性時(shí)，多采用NAs 進(jìn)行抗病毒治療，直至HBV DNA 轉(zhuǎn)陰。如合并肝功能異常還需進(jìn)一步行護(hù)肝等對(duì)癥治療。同時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBV 耐藥基因突變，一旦發(fā)現(xiàn)耐藥需及時(shí)調(diào)整用藥。

執(zhí)筆作者：李鋼（中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心）；藥晨（中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心）主審專家：石炳毅（中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心）；孫麗瑩（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院）審稿專家：敖建華（中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心）；蔡明（中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心）；陳剛（華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院）； 陳 正（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）；陳靜瑜 （無錫市人民醫(yī)院）；陳忠華（華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院）；豐貴文（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；付紹杰（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院）；傅耀文（吉林大學(xué)第一醫(yī)院）；宮念樵（華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院）；郭 暉（華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院）；黃潔（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院）；黃赤兵（陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院）；霍楓（中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）；鞠衛(wèi)強(qiáng)（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；巨春蓉（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）；李鋼（中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心）；李寧（山西省第二人民醫(yī)院）；李新長(zhǎng)（江西省人民醫(yī)院）；林濤（四川大學(xué)華西醫(yī)院）；劉龍（中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）；馬麟麟（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院）；門同義（山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院）；明長(zhǎng)生 （華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院）；彭龍開（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院）；齊海智（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院）；曲青山（鄭州人民醫(yī)院）；石炳毅（中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心）；眭維國（中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二四醫(yī)院）；孫麗瑩（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院）；孫啟全（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院）；孫煦勇（中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院）；田普訓(xùn)（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；王鋼（吉林大學(xué)第一醫(yī)院）；王莉（四川大學(xué)華西醫(yī)院）；王毅（南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院）；王洪偉（山東大學(xué)第二醫(yī)院）；王彥峰（武漢大學(xué)中南醫(yī)院）；王長(zhǎng)希（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）； 吳建永（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）；武小桐 （山西省第二人民醫(yī)院）；薛武軍（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；張偉杰（華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院）； 藥晨（中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心）； 張小東（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院）；趙明（南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院）；鄭瑾（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院）；周江橋（武漢大學(xué)人民醫(yī)院）。