連續(xù)性腎臟替代治療對重度急性胰腺炎療效的Meta分析

王 喆 魏 芳 陳海燕 于海波 張瑞寧 盧 志 姜埃利

重度急性胰腺炎（SAP）是臨床上常見的急腹癥，發(fā)病突然，進展迅速，病死率高[1]。連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）作為重度急性胰腺炎的一種搶救治療措施，能有效清除炎癥介質(zhì)、保護臟器功能，已在臨床上逐漸推廣應(yīng)用，盡管有一些臨床研究評價了CRRT對SAP的療效，但相關(guān)研究的Meta分析少見。本文通過系統(tǒng)評價CRRT對SAP預(yù)后的影響，探討CRRT是否為治療SAP的必要方式，為SAP的治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索MEDLINE（1966—2013.9）、Em?base（1974—2013.9）、中文萬方數(shù)據(jù)庫（1996—2013.9）、CNKI（1979—2013.9）、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫，手工檢索已發(fā)表或未發(fā)表的相關(guān)文獻，包括會議摘要等。中文檢索詞：連續(xù)性腎臟替代治療、連續(xù)性血液凈化、連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過、重度急性胰腺炎/重癥急性胰腺炎。英文檢索詞：continuous renal replacement therapy，continuous blood purification，continuous veno-venous hemofiltration，severe acute pancreatitis。通過查到文獻的參考文獻進行回溯性檢索和引文檢索作為補充。根據(jù)PICO原則確定檢索策略：（1）目標(biāo)人群。SAP 患者。（2）干預(yù)。CRRT 治療。（3）對照。CRRT治療和常規(guī)治療比較。（4）結(jié)局。SAP治療后血清淀粉酶、腫瘤壞死因子（TNF）-α、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平、APACHEⅡ評分以及存活率。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型。隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法，納入中文和英文文獻。（2）研究對象。符合SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。（3）干預(yù)措施。對照組采用常規(guī)治療，給予禁水、禁食、胃腸減壓、抑酸、抑酶、導(dǎo)瀉、止痛、抗感染及營養(yǎng)支持，必要時機械通氣、抗休克等對癥治療。CRRT組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）治療。所有患者均未進行手術(shù)治療。（4）結(jié)局測量指標(biāo)。SAP患者存活率，治療后血清淀粉酶、TNF-α、CRP水平，治療后APACHEⅡ評分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重心血管疾病，合并妊娠及其他嚴(yán)重的慢性疾病或合并嚴(yán)重感染。不是CRRT治療和常規(guī)治療相比較。結(jié)局指標(biāo)不包含上述主要結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻質(zhì)量評價及資料提取 兩位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。兩位研究者交叉核對納入試驗的結(jié)果，對有分歧而難以確定其是否納入的試驗通過討論或由第3位研究者決定其是否納入。缺乏的資料通過電話或信件與作者進行聯(lián)系予以補充。提取資料主要包括：（1）一般資料。題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源。（2）研究特征。研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預(yù)措施。（3）結(jié)局測量指標(biāo)。方法同1.2。

1.5 質(zhì)量評價 依據(jù)Cochrane評價手冊[3]對RCT的質(zhì)量進行評估。包括6個方面：隨機方法、分配隱藏、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報告結(jié)果、其他潛在影響真實性的因素。若納入研究中失訪人數(shù)超過10%，要進一步分析失訪可能的原因，并進行意向治療（ITT）分析。針對每個納入研究，對上述6條分別作出低偏倚風(fēng)險、高偏倚風(fēng)險、不清楚3種評價。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 由2名評價員將各觀察組與對照組數(shù)據(jù)獨立輸入RevMan5.2。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為療效分析統(tǒng)計量。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性（Pgt;0.1，I2lt;50%）時，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（Plt;0.1，I2gt;50%），分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析，若2個研究組之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學(xué)意義時，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的質(zhì)量評價

2.1.1 納入研究 根據(jù)檢索詞共檢索文獻449篇，閱讀題目和摘要排除非RCT 345篇、綜述58篇、不是CRRT與傳統(tǒng)內(nèi)科療法的比較15篇，體外實驗4篇，初篩獲得27篇文獻，進一步閱讀全文排除非RCT11篇，重復(fù)數(shù)據(jù)1篇，最終納入15個研究[4-18]，包括652例患者，其中CRRT組334例，對照組318例。見表1。

2.1.2 納入研究的質(zhì)量評價 （1）隨機方法。許國斌[14]、伍煜倫[16]、楊麗敏[18]等3篇文獻采用隨機數(shù)字表或隨機字母表進行隨機化，判斷為低風(fēng)險；其余12篇文獻僅有“隨機”字樣，但無具體隨機方法，沒有足夠信息判斷高風(fēng)險或低風(fēng)險。（2）分配方案隱藏均未描述。（3）盲法。均未提及，沒有足夠信息判斷高風(fēng)險或低風(fēng)險。（4）不完整資料偏倚。無缺失數(shù)據(jù)，均判斷為低風(fēng)險。（5）選擇性報告結(jié)果。沒有足夠信息判斷高風(fēng)險或低風(fēng)險。（6）其他潛在影響真實性的因素。沒有足夠信息判斷高風(fēng)險或低風(fēng)險。

Tab.1 Characteristics of included literature表1 納入文獻的基本情況

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 存活率 納入9項研究[4-5,7,12-15,17-18]，包括381例患者，其中CRRT組195例，對照組186例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示，CRRT組存活率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.35，95%CI1.19～1.52，Plt;0.001），見圖1。

2.2.2 血清淀粉酶、TNF-α、CRP水平 （1）9項研究[8-13,16-18]分析了CRRT組及對照組對血清淀粉酶的清除作用，異質(zhì)性較大（I2=66%），采用隨機效應(yīng)模型分析，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-140.76，95%CI-212.42～-69.11，P=0.000 1），見圖2。為了解異質(zhì)性來源，進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除楊麗敏[18]后，異質(zhì)性明顯降低（I2=44%），但異質(zhì)性來源未明確。剔除該研究后采用固定效應(yīng)模型分析，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-179.85，95%CI-223.39～-136.32，Plt;0.001）。（2）3項涉及TNF-α的研究中[12,15,18]，CRRT可有效清除TNF-α，療效優(yōu)于對照組。各研究間異質(zhì)性較大，但異質(zhì)性來源未明確，敏感性分析發(fā)現(xiàn)該研究的穩(wěn)定性較好，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-23.41，95%CI為-50.74～3.91，P=0.09），見圖3。（3）5項研究[12-15,18]分析了CRRT在降低CRP的作用中，CRRT優(yōu)于對照組，各研究間異質(zhì)性較大（I2=95%），采用隨機效應(yīng)模型分析，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-26.44，95%CI-50.34～-2.54，P=0.03），見圖 4，進行敏感性分析，剔除楊朝暉[12]后，異質(zhì)性明顯降低（I2=0%），剔除該研究后采用固定效應(yīng)模型分析，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-12.82，95%CI-14.44～-11.2，Plt;0.001）。

2.2.3 APACHEⅡ評分 見圖5。8項研究[4-5,7,11,14-15,17-18]比較了CRRT組及對照組對APACHEⅡ評分的影響，由于異質(zhì)性較大（I2=70%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-3.09，95%CI-4.37～-1.45，P=0.000 2）。敏感性分析，如剔除許國斌[14]，異質(zhì)性明顯降低（I2=35%），考慮該研究未寫明治療后APACHEⅡ評分的時間，可能與其他研究的結(jié)局終點不一致，故剔除該研究，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=-2.97，95%CI-4.01～-1.93，Plt;0.001）。

Fig.1 Comparison of forest plot of overall survival rate between CRRT and control groups圖1 CRRT組和對照組對SAP患者存活率比較

Fig.2 Comparison of forest plot of serum amylase between CRRT and control groups圖2 CRRT組和對照組對血清淀粉酶的清除效果比較

Fig.3 Comparison of forest plot of TNF-α clearance effect between CRRT and control groups圖3 CRRT組和對照組對TNF-α的清除效果比較

Fig.4 Comparison of forest plot of CRP clearance effect between CRRT and control groups圖4 CRRT組和對照組對CRP的清除效果比較

Fig.5 Comparison of forest plot of APACHEⅡscore between CRRT and control groups圖5 CRRT組和對照組APACHEⅡ評分的比較

2.3 偏倚評估 CRRT組和對照組血清淀粉酶的清除效果比較，利用RevMan 5.2軟件繪制漏斗圖顯示散點分布近似左右對稱，不存在明顯偏倚，見圖6。

Fig.6 Funnel plot of serum amylase圖6 納入研究的漏斗圖

3 討論

SAP病死率高達36%～50%[19]。SAP發(fā)病后常伴全身炎癥反應(yīng)，研究表明，在SAP發(fā)病過程中，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等可產(chǎn)生TNF-α、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8等多種細(xì)胞因子或炎癥介質(zhì)，并通過級聯(lián)反應(yīng)使各種炎癥介質(zhì)產(chǎn)生明顯增加，形成瀑布效應(yīng)，并存在促炎因子和抗炎因子失衡[20-21]，造成全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），甚至出現(xiàn)肺、肝、腎等器官炎性細(xì)胞浸潤和間質(zhì)水腫，導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS），嚴(yán)重影響預(yù)后。

CRRT是采用低阻力、高效能濾過器，以緩慢、連續(xù)的溶質(zhì)和水清除為特點的一組血液凈化方法。由于絕大多數(shù)炎癥介質(zhì)的相對分子質(zhì)量為6～60 ku,CRRT使用濾器的截流相對分子質(zhì)量為60 ku左右，因此CRRT可通過對流、彌散和吸附作用清除大部分炎癥介質(zhì),從而改善機體的免疫狀態(tài)，阻止炎癥級聯(lián)反應(yīng)，阻斷SIRS，減少MODS等并發(fā)癥的發(fā)生，同時可以糾正水電解質(zhì)紊亂，維持酸堿平衡，改善免疫功能紊亂[22]。CRP可作為評估胰腺炎病情改善或進展的監(jiān)測指標(biāo)[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，和常規(guī)治療方法比較，CRRT組患者血CRP、TNF-α、淀粉酶水平均明顯降低。

CRRT還具有穩(wěn)定血流動力學(xué)的作用，既能迅速清除體內(nèi)多余的水分，又能補足有效循環(huán)的血容量，保持內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定，預(yù)防或減輕SAP的并發(fā)癥，縮短病程，改善預(yù)后，提高搶救的成功率。對SAP患者進行早期CRRT可以降低病死率，早在2006年JPN Guideline就將CRRT寫入SAP的治療[24]。研究表明，CRRT能有效降低MODS的發(fā)生率，并能延緩甚至阻斷MODS的進程[25-26]。Aleksan?drova等[27]將106例SAP患者分為CRRT治療劑量＜30 mL/(kg·h)、＞30 mL/(kg·h)組和未接受CRRT組，結(jié)果顯示，第1組從入院到死亡的中位時間為14 d，而未接受CRRT組僅5 d，治療劑量＞30 mL/(kg·h)組病死率最低。謝逢春等[28]研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者經(jīng)CRRT治療后的存活率可達80%。

本研究尚存在以下不足：（1）納入文獻在隨機方法的描述上比較簡單，雖然都進行了組間基線狀態(tài)的比較，但部分尚無法確定其隨機方法是否合理，納入研究未進行隨機分配方案的隱藏，可能存在選擇偏倚，未采用盲法，可能導(dǎo)致測量偏倚。（2）納入的文獻數(shù)量和患者數(shù)量相對較少，尚需大樣本的RCT研究支持。（3）由于未檢索到此方面的英文文獻，研究結(jié)論不一定能代表其他種族。

[1]Xiping Z，Ruiping Z，Binyan Y，et al.Protecting effects of a largedo?se of dexamethasone on spleen injury of rats with severe acute pan?creatitis[J].J Gastroenterol Hepatol,2010,25(2):302-308.

[2]中華醫(yī)學(xué)會外科分會胰腺外科學(xué)組.中國急性胰腺炎診治指南（2013年，上海）[J].臨床肝膽病雜志,2013,29(9):656-660.

[3]Higgins JPT,Green S(editors).Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0[updated March 2011].The Cochrane Collaboration,2011.Available from www.cochrane-hand?book.org.

[4]徐驊,朱濱,劉寧.CRRT治療重癥急性胰腺炎的療效分析[J].江蘇醫(yī)藥,2009,35(10):1175-1176.

[5]吳灝,孫婧,蘇紅,等.連續(xù)性腎臟替代療法治療重癥急性胰腺炎合并急性腎損傷患者的臨床分析[J].內(nèi)科急危重癥雜志,2011,17(2):84-87.

[6]張鵬,劉志紅,陳朝紅,等.連續(xù)性血液凈化對重癥急性胰腺炎患者免疫內(nèi)穩(wěn)狀態(tài)影響的臨床對照研究[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2007,16(4):308-315.

[7]彭治香.連續(xù)性血液凈化治療重癥急性胰腺炎18例臨床觀察[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè),2011,8(9):102.

[8]林海,唐尚偉.連續(xù)性血液凈化治療重癥胰腺炎患者療效機制的研究[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2012,9(15):14-15.

[9]龍少根.連續(xù)性血液凈化治療重癥胰腺炎患者臨床觀察[J].右江醫(yī)學(xué),2012,40(5):622-624.

[10]黃克剛,梁燁,李天資,等.連續(xù)性血液凈化治療對糾正重癥急性胰腺炎患者氧化應(yīng)激紊亂的觀察[J].右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2012,2:131-133.

[11]Zhang J,Yuan C,Hua G,et al.Early gut barrier dysfunction in pa?tients with severe acute pancreatitis:Attenuated by continuous blood purification treatment[J].Int J Artif Organs,2010,33(10):706-715.

[12]楊朝暉,楊軍,汪勇俊.連續(xù)性血液濾過對重癥急性胰腺炎誘發(fā)組織器官損害的保護作用[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué),2004,16(4):232-234.

[13]朝亞.連續(xù)血液凈化治療老年重癥急性胰腺炎患者的療效[J].中國老年學(xué)雜志,2012,32(18):4003-4004.

[14]許國斌,張近波,董美平,等.連續(xù)性腎臟替代療法治療重癥急性胰腺炎效果分析[J].中國基層醫(yī)藥,2013,20(17):2561-2563.

[15]劉曉政,樊宏偉.持續(xù)血液濾過治療老年重癥急性胰腺炎的療效觀察[J].中國老年學(xué)雜志,2010,30(11):1509-1510.

[16]伍煜倫,陳桂寶,陳素文.持續(xù)血液濾過治療重癥急性胰腺炎42例療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2012,14(10):1691-1694.

[17]黃漢紅,雷震云,李平,等.連續(xù)性血液凈化治療重癥急性胰腺炎療效分析[J].兵團醫(yī)學(xué),2011,27(1):1-2.

[18]楊麗敏,陳兵,劉毅,等.連續(xù)性血液濾過治療重癥急性胰腺炎臨床評價[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2012,21(6):633-637.

[19]中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺疾病學(xué)組,中華胰腺病雜志編輯委員會,中華消化雜志編輯委員會.中國急性胰腺炎診治指南[J].中華消化雜志,2013,33(4):217-222.

[20]Kakafika A,Papadopoulos V,Mimidis K.Coagulation,platelets,and acute pancreatitis[J].Pancreas,2007,34(1):15-20.

[21]Andersson B,Andersson R,Ohlsson M,et al.Predicton of severe acute pancreatitis at admission to hospital using artificial neural net?works[J].Pancreatology,2011,11(3):328-335.

[22]王質(zhì)剛.血液凈化學(xué)[M].第2版.北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社,2003:319-322.

[23]劉柏林,龔杰,方艷秋,等.診斷急性胰腺炎的生化檢測指標(biāo)評析[J].中國實驗診斷學(xué),2013,17(10):1850-1852.

[24]Takeda K,Takada T,Kawarada Y,et al.JPN Guidelines for the man?agement of acute pancreatitis:medical management of acute pancre?atitis[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg,2006,13(1):42-47.

[25]蘇勇,姚越峰.連續(xù)性血液凈化在重癥急性胰腺炎中的作用[J].中國醫(yī)藥指南,2011,9(15):16-18.

[26]Chu LP,Zhou JJ,Yu YF,et al.Clinical effects of pulse high-volume hemofiltration on severe acute pancreatitis complicated with multi?ple organ dysfunction syndrome[J].Ther Apher Dial,2013,17(1):78-83.

[27]Aleksandrova IV,Il'inski? ME,Re? SI,et al.Permanent venovenous hemofiltration in the complex therapy of severe acute pancreatitis[J].Anesteziol Reanimatol,2011,(3):54-58.

[28]謝逢春,黃彬,劉鳳鳴,等.連續(xù)性血液凈化治療重癥急性胰腺炎的研究[J].河北醫(yī)藥,2013,35(14):2161-2162.