中藥丹參治療骨質(zhì)疏松的作用及其機(jī)制

摘要：丹參為唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根及根莖，廣泛用于治療心腦血管疾病，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)丹參可通過(guò)RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路、FoxO/Wnt信號(hào)通路、作為組織蛋白酶K抑制劑等作用，促進(jìn)骨骼的生長(zhǎng)與愈合，預(yù)防個(gè)體骨骼的損傷和壞死，有效降低老年人或絕經(jīng)期婦女骨吸收生物指標(biāo)，達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的作用。本文現(xiàn)就丹參及其活性成分、對(duì)骨質(zhì)疏松的治療作用及其機(jī)制研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：丹參;骨質(zhì)疏松;作用機(jī)制

中圖分類號(hào)：R285.5? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.09.014

文章編號(hào)：1006-1959（2020）09-0044-04

Study on the Treatment of Osteoporosis with Salvia Miltiorrhiza

XIONG Yi-bo

（The 924th Hospital of the Joint Logistics Support Force of the PLA，Guilin 541001，Guangxi，China）

Abstract：Salvia miltiorrhiza is the dried root and rhizome of（Salvia miltiorrhiza Bge.），which is widely used in the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases. In recent years， it has been found that salvia miltiorrhiza can pass the RANK/RANKL/OPG signaling pathway， FoxO/Wnt signaling pathway As a cathepsin K inhibitor， it can promote the growth and healing of bones， prevent the damage and necrosis of individual bones， effectively reduce the biological indicators of bone resorption in elderly or menopausal women， and achieve the effect of treating osteoporosis. This article now reviews the research on salvia miltiorrhiza and its active ingredients， its therapeutic effect on osteoporosis and its mechanism.

Key words：Salvia;Osteoporosis;Mechanism of action

人類骨骼的變化始終處于一種不斷更新的動(dòng)態(tài)的平衡系統(tǒng)中，主要包括骨骼形成和骨吸收兩個(gè)重要組成部分。當(dāng)個(gè)體的骨吸收大于骨骼形成就會(huì)出現(xiàn)骨量流失，甚至是骨質(zhì)脆性等現(xiàn)象，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥狀 [1，2]。骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是個(gè)體身上的一種全身性慢性疾病，由于年齡的增長(zhǎng)或某些因素的影響導(dǎo)致骨量減少，個(gè)體的骨結(jié)構(gòu)就容易被破壞從而導(dǎo)致骨骼的脆性增加、骨密度逐漸降低，骨折風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高的全身性骨骼性疾病[3，4]。該病常發(fā)生在老年人、絕經(jīng)后的婦女群體中，且發(fā)病率非常高，據(jù)WHO的統(tǒng)計(jì)分析[5]，預(yù)計(jì)到2050年，骨質(zhì)疏松患者總數(shù)將達(dá)到2.21億。骨質(zhì)疏松引起個(gè)體的不適、疼痛以及疲乏無(wú)力等癥狀嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量和主觀幸福感，增加患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和壓力，成為一個(gè)亟待關(guān)注和解決的重要問(wèn)題。丹參是我國(guó)著名的傳統(tǒng)中藥之一，其提取物具有抗氧化抗疲勞、能夠顯著改善微循環(huán)，防止血栓形成等多種功能，同時(shí)可以用于心悸胸悶、心肌缺血、腦梗死等風(fēng)險(xiǎn)疾病的治療。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)丹參既可以促進(jìn)骨骼的生長(zhǎng)與愈合，預(yù)防個(gè)體骨骼的損傷和壞死，同時(shí)能夠有效降低老年人或絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松血中骨吸收生物指標(biāo)[6]，還可以起到養(yǎng)心靜氣、調(diào)補(bǔ)氣血等作用，在一定程度上改善股骨生物力學(xué)及血鈣、骨鈣的含量等，可能是預(yù)防糖皮質(zhì)激素等導(dǎo)致骨代謝不良反應(yīng)和骨質(zhì)疏松的有效良藥。本文現(xiàn)就丹參及其活性成分、對(duì)骨質(zhì)疏松的治療作用及其機(jī)制研究進(jìn)行綜述。

1丹參及其活性成分

丹參為唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.），經(jīng)過(guò)加工后成為干燥根、根莖或提取液等，最初記載在《神農(nóng)本草經(jīng)》，在民間被稱為“靈丹妙藥”，其藥性微寒，味略苦，具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)及養(yǎng)心靜氣等功效，臨床上廣泛用于治療偏頭痛、心悸胸悶、心絞痛、心肌梗死、中風(fēng)等疾病。丹參等藥品的活性化學(xué)成分主要包括脂溶性的二萜醌類化合物和水溶性的酚酸類成分。此外，隨著研究技術(shù)的不斷深入還發(fā)現(xiàn)含有多糖類物質(zhì)及揮發(fā)油類成分等。脂溶性二萜醌類化學(xué)化合物中大部分的成分是丹參酮型的二萜醌類化合物，水溶性酚酸類成分則大多以丹參素為基本的單元，組成了多種多樣的衍生物等，如丹參酸丙、迷迭香酸、丹酚酸 A、B 及其鹽和酯化衍生物、丹酚酸 C、紫草酸二甲酯等[7]，在一定程度上具有降低血壓、消腫止痛的功效。

2丹參對(duì)骨質(zhì)疏松的治療作用

2.1去勢(shì)大鼠骨質(zhì)疏松? 大鼠雙側(cè)卵巢切除模型是骨質(zhì)疏松研究中的經(jīng)典模型，較好地模擬及驗(yàn)證了絕經(jīng)后婦女由于生理原因刀子雌激素降低，從而容易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的病癥。屈濤等[8]研究發(fā)現(xiàn)，丹參素能夠提高去勢(shì)大鼠的骨密度和免疫力，同時(shí)增強(qiáng)大鼠的生物力學(xué)性能及股骨形態(tài)學(xué)計(jì)量參數(shù)，促進(jìn)大鼠血清骨形成相關(guān)因子的表達(dá)以及進(jìn)一步增加成骨細(xì)胞數(shù)量等，從而提高老鼠的骨質(zhì)量和活力。Liu YY等[9]研究發(fā)現(xiàn)，去卵巢的大鼠口服丹酚酸B 4周后，大鼠的骨密度/含量和體重顯著升高;去氧吡啶啉及骨鈣素等骨標(biāo)志物以及IL-1β、TNF-α等炎性標(biāo)志物在給藥12周后呈現(xiàn)顯著下降的趨勢(shì)，而骨的生物力學(xué)穩(wěn)定性顯著提高。Zhang JM等[10]研究發(fā)現(xiàn)，丹參如果能與青蛾丸聯(lián)合使用能顯著增加女性子宮的濕重、增強(qiáng)子宮壁的厚度和韌性以及子宮內(nèi)膜上皮和腺上皮等，改善骨小梁，擁有顯著的雌激素受體β（ERβ）和雌激素受體α（ERα）受體激動(dòng)劑活性。楊芳芳[11]研究證明，口服丹參酮ⅡA能夠促進(jìn)生長(zhǎng)期大鼠骨密度的保持，提高骨骼的質(zhì)量并能防治去卵巢大鼠的骨質(zhì)疏松癥的產(chǎn)生。

2.2糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松? 患者長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素引起的股量流失或骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)病率僅僅次于絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松、老年人的骨質(zhì)疏松癥等。楊亞軍[12]研究顯示，丹參素在個(gè)體體內(nèi)可以通過(guò)增大BMD來(lái)發(fā)揮抵抗骨質(zhì)疏松的作用，同時(shí)具有防治氧化的功能。王秉義等[13]研究表明，實(shí)驗(yàn)中給大鼠連續(xù)14周進(jìn)行灌胃醋酸潑尼松5 mg/kg，丹參素用量為10 ml/kg時(shí)大鼠骨密度（BMD）就出現(xiàn)降低的現(xiàn)象，大鼠的骨細(xì)胞的凋亡呈現(xiàn)增加的趨勢(shì);連續(xù)給予丹參素治療后，通過(guò)抑制凋亡相關(guān)蛋白 Bax、AIF、cyto-C 的表達(dá)，拮抗醋酸潑尼松誘導(dǎo)氧化應(yīng)激所致骨質(zhì)疏松大鼠中成骨細(xì)胞的凋亡，并且在體外通過(guò)活化 PI3k/Akt 通路而減少成骨細(xì)胞的凋亡，使個(gè)體的BMD呈現(xiàn)升高趨勢(shì)。

2.3肝纖維化性骨質(zhì)疏松? 丹參不僅使原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的患者容易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，其它原因的肝臟疾病也可引起骨質(zhì)疏松。另有研究在小鼠皮下注射40%四氯化碳花生油，第1次劑量加倍，隔5 d注射1次，連續(xù)注射6周后可能造成小鼠肝臟出現(xiàn)典型肝纖維化的表現(xiàn)，同時(shí)還可以發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p害后小鼠骨的重量和骨鈣的總量及骨羥脯胺酸的含量在明顯地減少，而丹參治療組能夠明顯地增強(qiáng)個(gè)體體內(nèi)骨細(xì)胞的ALP活性、進(jìn)而護(hù)胃護(hù)肝及對(duì)抗骨損傷丟失作用。

2.4類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎致骨質(zhì)疏松? 丹參在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的研究中表明，在疾病發(fā)生發(fā)展和治療修養(yǎng)的過(guò)程中會(huì)引起個(gè)體身體的不適及并發(fā)骨質(zhì)疏松，人體內(nèi)的骨礦密度減少在RA病程早期就已經(jīng)顯現(xiàn)出來(lái)，在個(gè)體抗骨質(zhì)疏松的治療過(guò)程中，在疾病早期即應(yīng)給予及時(shí)地治療和多方位加以關(guān)注。林民貴等[14]研究發(fā)現(xiàn)，患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型小鼠經(jīng)丹參骨寶藥物（主含丹參酚酸）治療之后，體內(nèi)的骨保護(hù)素含量明顯提高、RANKL表達(dá)顯著呈下降趨勢(shì)，表明丹參酚酸治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可以使骨質(zhì)疏松的病狀減輕。

2.5維甲酸誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松? 維甲酸是維生素A的一類衍生物，是醫(yī)學(xué)上用于腫瘤和銀屑病等重大疾病治療的藥物，但其對(duì)人體的骨質(zhì)健康具有明顯負(fù)面影響，容易導(dǎo)致骨密度降低和骨質(zhì)疏松的副作用。在維甲酸誘導(dǎo)下大鼠骨質(zhì)疏松癥的模型中表明，維甲酸造成體內(nèi)生殖系統(tǒng)的明顯損傷，從而引起個(gè)體體內(nèi)雌激素水平下降，進(jìn)一步容易導(dǎo)致骨量流失、進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的產(chǎn)生，這與人類絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的產(chǎn)生（PMOP）具有極大的相似性。雒志恒等[15]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA對(duì)維甲酸誘導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松大鼠，其健康狀態(tài)穩(wěn)步提升，且生殖系統(tǒng)損傷得以修復(fù)作用。

2.6其它? 曹子君等[16]研究表明，精氨酸加壓素聯(lián)合丹參素使用，可以有效抑制骨質(zhì)疏松患者的成骨細(xì)胞凋零和衰亡，同時(shí)還可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖，而且效果明顯優(yōu)于單獨(dú)干預(yù)和治療，是值得應(yīng)用的一種干預(yù)和治療的首選方案。另有研究顯示，灌注潑尼松處理對(duì)B6.MRL-Fas/J狼瘡小鼠骨形成具有明顯的抑制作用，經(jīng)過(guò)丹參多酚酸鹽治療后能顯著減弱成骨的抑制，同時(shí)這樣抑制了過(guò)度活躍的骨吸收，有利于身體的健康，同時(shí)還可以恢復(fù)狼瘡小鼠和經(jīng)潑尼松處理過(guò)的小鼠骨量和骨的力學(xué)活力。證實(shí)丹參多酚酸鹽可以作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)骨丟失的治療，是一種潛在的治療首選藥物。

3丹參治療骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制

3.1抑制RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路? Kwak HB等[17]研究證實(shí)，丹參酮ⅡA可以抑制RANKL誘導(dǎo)的c-Fos和NFATcl表達(dá)和呈現(xiàn)，從而抑制體內(nèi)的破骨細(xì)胞分化，進(jìn)而達(dá)到治療個(gè)體骨質(zhì)疏松的作用。Wang J等[18]研究表明，丹酚酸B能夠抑制破脂多糖誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的形成和產(chǎn)生，抑制抗酒石酸磷酸酶5b，RANKL和TNF-α，c-src等的闡述，說(shuō)明丹酚酸B通過(guò)抑制RANK/RANKL相關(guān)破骨細(xì)胞的形成來(lái)抑制脂多糖誘導(dǎo)的骨量丟失和骨骼的損傷。

3.2促進(jìn)細(xì)胞增殖與成骨分化? Xu D等[19]研究顯示，丹酚酸A能夠顯著增加經(jīng)灌注潑尼松導(dǎo)致地骨質(zhì)疏松大鼠的Ⅰ型膠原和脂蛋白脂肪酶基因表達(dá)和呈現(xiàn)，證明丹酚酸A可以通過(guò)刺激骨髓基質(zhì)細(xì)胞成骨和抑制脂肪生成來(lái)保護(hù)骨髓免受灌注的潑尼松誘導(dǎo)的骨髓損傷。丹參水提液治療組大鼠高密度脂蛋白（HDL）的含量呈現(xiàn)明顯上升的趨勢(shì)，大鼠體內(nèi)的膽固醇（CH）含量變化并不明顯，而且骨髓中的脂肪組織也在不斷地減少，證明丹參水提液抗?jié)娔崴尚灾率勾笫蠊橇縼G失的作用可能與丹參改善脂質(zhì)代謝是存在顯著相關(guān)的。同時(shí)，丹參及丹參水提液治療組的研究顯示，大鼠的血漿ALP含量呈現(xiàn)顯著升高的趨勢(shì)，這也許是丹參具有促進(jìn)成骨骼細(xì)胞功能的作用。

3.3抑制FoxO/Wnt信號(hào)通路? Yang YJ等[20]研究證明，灌注潑尼松14周的大鼠Kruppel-like factor 15（KLF15），peroxisome proliferator-activated receptor γ2（PPARγ2）表達(dá)和活動(dòng)與益增加，從而導(dǎo)致脂肪細(xì)胞分化，進(jìn)而抑制成骨所需的Wnt信號(hào)。丹參素通過(guò)抑制KLF15/PPARγ2/FoxO3a/Wnt通路來(lái)治療潑尼松所導(dǎo)致大鼠的骨質(zhì)疏松。楊亞軍[12]研究證明，丹參素具有防治氧化、抗衰老和骨質(zhì)疏松的作用，其可能的機(jī)制是：通過(guò)體內(nèi)身體激素下調(diào)p66shc/ROS/Fox03a/caspase3信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗氧化的應(yīng)激作用;同時(shí)，丹參及丹參素相關(guān)化合物可以進(jìn)一步直接上調(diào)經(jīng)典Wnt/β-catenin/Tcf信號(hào)通路，或者通過(guò)抑制Fox03a信號(hào)通路來(lái)間接促進(jìn)Wnt通路的激活、反應(yīng)和活動(dòng)，從而調(diào)控骨骼分化的功能和作用，同時(shí)發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的功效。

3.4抑制組織蛋白酶K? 組織蛋白酶K（Cat K）是一種破骨細(xì)胞的主要蛋白酶，其功能室專門負(fù)責(zé)降解骨中I型膠原。Panwar P等[21]研究證實(shí)，多種丹參酮在不抑制非膠原基質(zhì)水解的條件下，表現(xiàn)出較高效的抗膠原酶活性，選擇性地阻斷組織蛋白酶K的膠原酶活性和能力，從而達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的作用。

3.5激活ERK信號(hào)通路? 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是一種非造血細(xì)胞物質(zhì)，可以從骨骼中分離而得到，具有分化為多種其它細(xì)胞類型的能力和功效。ERK信號(hào)通路在調(diào)控MSCs分化中具有極其重要的作用，丹酚酸B通過(guò)激活ERK信號(hào)通路可以促進(jìn)人體內(nèi)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨[22]。

3.6其他? 甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）可以同時(shí)促進(jìn)體內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化和破骨細(xì)胞的生成和繁殖。短期或間斷灌注 PTH 可明顯刺激體內(nèi)成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨骼的形成，但是持續(xù)性的高水平PTH灌注，可能會(huì)使骨吸收大于骨形成，最終導(dǎo)致骨量丟失。也有研究表明，PTH 對(duì)個(gè)體骨骼形成的促進(jìn)作用大于對(duì)骨吸收促進(jìn)作用，但其對(duì)骨形成或骨吸收作用的調(diào)節(jié)機(jī)制是極其復(fù)雜，同時(shí)值得進(jìn)一步研究探索。丹參水提物能夠?qū)褂蓾娔崴梢鸬纳鲜霎惓Ｇ闆r進(jìn)行診治，同時(shí)能增加骨干重和骨有機(jī)質(zhì)含量[23]。降低血鈣及骨鈣，由此可以推測(cè)丹參水提物進(jìn)一步糾正了由潑尼松引起的繼發(fā)性PTH，增加導(dǎo)致破骨細(xì)胞功能升高而引起血鈣骨鈣的增加。

4總結(jié)

骨質(zhì)疏松癥是一種常見的發(fā)病原因呈多樣化、發(fā)病機(jī)制呈復(fù)雜化的全身性疾病。目前臨床上有多種不同的治療骨質(zhì)疏松的有效藥物，其中大多數(shù)是以抗再吸收為主要的治療，包括激素替代療法、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、狄諾塞麥和雙磷酸鹽等。大多數(shù)抗再吸收藥物具有共同特點(diǎn)是抑制個(gè)體體內(nèi)破骨細(xì)胞數(shù)量。但是這些藥物都存在或多或少的副作用，個(gè)體不適合長(zhǎng)期服用此類藥物，如激素類藥物，女性如長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)增加乳腺癌的機(jī)會(huì)、增大子宮癌的風(fēng)險(xiǎn)，降鈣素長(zhǎng)時(shí)間使用甚至?xí)霈F(xiàn)惡心、嘔吐、低血鈣等不良身體反應(yīng);臨床上常用的藥物狄諾塞麥長(zhǎng)時(shí)間的使用也會(huì)破壞個(gè)體內(nèi)部骨重建過(guò)程，甚至?xí)绊懝趋拦δ?。丹參作為?guó)內(nèi)著名中藥，被廣泛用于治療心腦血管等重大疾病，近年來(lái)又發(fā)現(xiàn)丹參可以促進(jìn)個(gè)體骨骼的愈合，用于治療骨質(zhì)疏松并發(fā)癥。丹參水提液、醇提液、丹參素、丹酚酸、丹參酮等通過(guò)抑制RANK/RANKL/OPG信號(hào)通路、抑制FoxO/Wnt信號(hào)通路、抑制組織蛋白酶K、激活ERK信號(hào)通路、促進(jìn)細(xì)胞增殖與成骨分化、調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素等途徑，對(duì)去勢(shì)大鼠骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松、肝纖維化性骨質(zhì)疏松、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎致骨質(zhì)疏松、維甲酸誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松等骨質(zhì)疏松癥都具有一定的治療作用。因此，可作為新的骨質(zhì)疏松藥物進(jìn)行深入開發(fā)和研制。

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收稿日期：2020-01-19;修回日期：2020-03-25

編輯/肖婷婷

基金項(xiàng)目：廣西壯族自治區(qū)桂林市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2016012702-6）

作者簡(jiǎn)介：熊義博（1984.9-），男，湖南道縣人，本科，主治醫(yī)師，主要從事骨質(zhì)疏松等老年慢性疾病研究工作