西格列汀二甲雙胍治療2 型糖尿病患者的效果及對氧化應激的影響

李居一，張媛媛，倪英群，劉懷珍

(安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，a 老年病中心內(nèi)分泌科，b 內(nèi)分泌科，合肥 230031)

隨著人口的增長，逐漸的老齡化、城市化，以及肥胖患病率增加和缺乏鍛煉的生活方式，糖尿病患者的人數(shù)正在上升，據(jù)估計，患病人數(shù)可能從2017年的4.24 億上升到2045 年的6.29 億[1]。而糖尿病的主要危害來自其慢性并發(fā)癥，良好的血糖控制是延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展一項重要措施。糖尿病中以2 型糖尿病(T2DM)患者居多。T2DM 的特點是胰島素抵抗，胰島素分泌受損以及糖原發(fā)育不良增加。然目前研究認為T2DM 的發(fā)病機制與氧化應激亦具有密切聯(lián)系[2]。二甲雙胍被廣泛接受為T2DM的一線口服藥物，西格列汀則是一種可降低體質(zhì)量、低血糖風險小的新型降糖藥物。本研究觀察了西格列汀二甲雙胍合劑對T2DM 患者的臨床治療效果，以及從氧化應激角度探討其治療T2DM 患者的機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017 年至2019 年于我院內(nèi)分泌科住院的2 型糖尿病患者60 例，其中男41 例，女19 例；年齡(54.83 ±10.83)歲。按隨機數(shù)字表法分為觀察組及對照組各30 例。觀察組予西格列汀二甲雙胍單用或聯(lián)合其他常規(guī)降糖方案，西格列汀二甲雙胍每天2 次，一次550 mg；對照組則予二甲雙胍聯(lián)合其他常規(guī)降糖方案，二甲雙胍每天3 次，每次0.5 g，患者出院后繼續(xù)此降糖方案不變，連續(xù)治療3 個月，門診隨訪。

1.2 納入與排除標準 納入標準：2 型糖尿病的診斷符合1999 年WHO 糖尿病專家委員會指出的診斷標準。排除標準：1 型及妊娠糖尿病，糖尿病合并急性并發(fā)癥，急性心、腦血管事件，嚴重的肝腎功能損害(肝腎功能超過正常值3 倍及以上)，惡性腫瘤等。

1.3 方法 記錄患者性別、年齡；測量身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)；全自動生化儀檢測血糖、血脂；高效液相層析法檢測糖化血紅蛋白；雙抗體夾心酶聯(lián)免疫分析法檢測丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)，鄰苯三酚法檢測超氧化物歧化酶(SOD)。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料組內(nèi)采用配對t 檢驗，組間采用獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。 P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后臨床指標比較 觀察組與對照組治療前血糖、血脂、BMI 等指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)；在治療后，兩組的血糖、血脂、BMI 較治療前明顯改善，且觀察組的空腹血糖(FBG)、餐后2 小時血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、BMI 較對照組均明顯下降(P ＜0.05或P ＜0.01)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖血脂等臨床指標比較()

表1 兩組患者治療前后血糖血脂等臨床指標比較()

治療后與對照組相比，觀察組FBG、2hPG、HbA1c、TC、LDL、BMI 從基線值水平下降明顯(P ＜0.05 或P ＜0.01)。

2.2 兩組治療前后氧化應激指標比較 觀察組與對照組的治療前氧化應激指標差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)；在治療后，兩組的MDA 較治療前明顯下降，而SOD、GSH-PX 則明顯上升；且觀察組的MDA 較對照組下降更明顯，SOD、GSH-PX 上升更明顯(P ＜0.05 或P ＜0.01)，見表2。

表2 兩組患者治療前后氧化應激指標比較()

表2 兩組患者治療前后氧化應激指標比較()

治療后與對照組相比，觀察組MDA 從基線值水平下降明顯，SOD、GSH-PX 從基線值水平上升明顯(P ＜0.01)。

3 討論

T2DM 是一種進展性疾病，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)均持續(xù)上升。人們普遍認為它是由胰島β 細胞分泌缺陷，胰島素抵抗，肝葡萄糖輸出增加，外周組織葡萄糖的使用減少等所致[3]。近年來腸促胰島素功能不全和(或)受損，尤其胰高血糖素樣肽-1，也參與T2DM 的發(fā)生發(fā)展[4]。盡管二甲雙胍被既往糖尿病指南廣泛認為是糖尿病治療的一線口服降糖藥物，但隨著新型抗糖尿病藥物的引入，T2DM 的管理發(fā)生了巨大變化，這些藥物包括二肽基肽酶-4抑制劑(DPP4i)、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑、胰高血糖素樣肽-1 類似物和胰島素類似物。醫(yī)生應該根據(jù)患者的基線特征和血糖控制等情況，在患者血糖控制不佳時選擇第二種和第三種抗糖尿病藥物。DPP4i 是一類公認的具有低血糖風險小，降低體質(zhì)量，降糖療效肯定，改善胰島β 細胞的功能的口服藥物。西格列汀是DPP4i 中的代表藥物，西格列汀二甲雙胍以固定劑量組合使用能達到血糖有效控制，副作用最小的益處[5]。基礎研究顯示西格列汀與二甲雙胍相互作用可改善T2DM 大鼠胰腺β細胞損傷[6]。臨床研究顯示使用西格列汀二甲雙胍治療2 型糖尿病患者可明顯改善血糖血脂、糖化血紅蛋白、BMI，且提高生活質(zhì)量，減少用藥費用[7]，以及改善胰島素抵抗指數(shù)及胰島功能[8-10]，本研究中應用西格列汀二甲雙胍治療2 型糖尿病患者，與對照組治療后相比，亦可明顯改善患者的血糖血脂、降低BMI 等臨床指標。

目前T2DM 的發(fā)病機制仍尚未完全明確，研究發(fā)現(xiàn)，氧化應激與糖尿病及其慢性并發(fā)癥如動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展緊密聯(lián)系，機體內(nèi)過多的氧化產(chǎn)物可損傷胰島β 細胞，表明抗氧化應激治療可防止T2DM 及其慢性并發(fā)癥的進展[11]。多位學者研究表明西格列汀具有抗氧化作用[12]。陳傳綺等[13]檢測T2DM 患者SOD、抗氧化酶谷胱甘肽S 轉(zhuǎn)移酶(GST)水平，發(fā)現(xiàn)明顯低于健康對照組，提示T2DM患者體內(nèi)存在明顯的氧化應激，使用西格列汀干預后，血糖水平下降，SOD、GST 水平明顯上升，提示隨著血糖的改善，機內(nèi)SOD、GST 的抑制作用被解除，從而逐漸恢復至正常水平，表明西格列汀具有抗氧化應激的作用。張惠新等[14]使用西格列汀干預T2DM 大鼠同樣可升高大鼠體內(nèi)SOD、GSH-PX 水平。而西格列汀二甲雙胍合劑同樣可改善T2DM 患者體內(nèi)氧化應激指標，如 3-NT、MDA、8-iso-PGF2α[15-16]。MDA 為脂質(zhì)過氧化物，其含量增多反映體內(nèi)脂質(zhì)過氧化程度。SOD 是一種強效抗氧化劑，可清除超氧陰離子自由基從而抑制脂質(zhì)過氧化；而GSH-PX 是一種過氧化物分解酶，可將有毒的過氧化物還原成無毒物質(zhì)。本研究發(fā)現(xiàn)西格列汀二甲雙胍治療T2DM 患者后丙二醛明顯下降，而超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶則明顯上升，與既往學者的研究結果是一致的。

將一線口服降糖藥物二甲雙胍與西格列汀制成合劑，既簡化了降糖方案，又減少了患者的經(jīng)濟支出，本研究表明，西格列汀二甲雙胍降糖、降脂、降BMI 療效肯定，同時丙二醛明顯下降，而超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶則明顯上升，可見該藥物可通過抗氧化應激的作用防治糖尿病。