原發(fā)性失眠患者大腦背外側(cè)前額葉的異常靜息態(tài)功能連接

謝東東，程永欣，王憲福，劉暢，崔永婷，田時雨，劉波，喻大華

1.內(nèi)蒙古科技大學信息工程學院，內(nèi)蒙古包頭014010；2.內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古包頭014010

原發(fā)性失眠是臨床研究中最常見的問題之一，全球約有6%～10%的人口患有原發(fā)性失眠，它表現(xiàn)在持續(xù)一個月以上的入睡以及維持睡眠困難。長時間的失眠影響生活質(zhì)量，造成身體損傷以及精神障礙等，并且有研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠與認知有關，包括記憶缺陷、決策、注意力、執(zhí)行功能、情緒和疲勞［1-3］。背外側(cè)前額葉與失眠的主訴有關，在執(zhí)行功能中扮演著重要的角色，原發(fā)性失眠患者也表現(xiàn)出背外側(cè)前額葉的萎縮。靜息態(tài)功能連接作為一種無偏的腦功能連接分析技術被廣泛應用，主要用于探討人大腦的自發(fā)神經(jīng)元活動［4-5］。因此，本研究選取33 例原發(fā)性失眠患者和33例正常對照者進行靜息態(tài)腦功能連接的研究，探討背外側(cè)前額葉異常的功能連接與原發(fā)性失眠患者病理生理機制之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究經(jīng)內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。參加本研究的所有原發(fā)性失眠患者選自2016年9月至2018年9月內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診，33例被試均符合美國精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊第5 版（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，5th Edition,DSM-V）中對睡眠障礙的定義。

原發(fā)性失眠組的入組主要標準為：①漢族，右利手；②符合DSM-V 中睡眠障礙的標準且持續(xù)3 個月以上；③匹茲堡睡眠量表分數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI）≥8 分；④證實無其他藥物成癮；⑤本人及一級親屬目前及既往無嚴重身體疾病，無腦損傷史，無癲癇或癲癇家族史；⑥近三個月內(nèi)未服用精神類藥物，近兩周未服用血管活性藥物；⑦無磁共振禁忌（無心臟起博器、胰島素泵、人工心臟瓣膜及其他體內(nèi)帶有金屬者；無幽閉恐懼癥）。

原發(fā)性失眠組的排除標準為：①精神發(fā)育遲緩、合并精神障礙（如癲癇等）或慢性疼痛類疾病的疾患；患有嚴重原發(fā)疾病者，如癌癥、心臟、肝臟、肺臟、腎臟、造血系統(tǒng)等疾?。蝗焉锘虿溉槠趮D女，過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者。②磁共振檢查經(jīng)影像科醫(yī)生判斷發(fā)現(xiàn)大腦出現(xiàn)器質(zhì)性占位、高亮信號或其他結(jié)構(gòu)異常者。③依從性不好及難隨訪者。

與原發(fā)性失眠組同期招募33例性別、年齡、受教育程度等匹配的正常睡眠者作為對照組。入組標準：①睡眠正常，無入睡啟動或維持困難；②PSQI＜5分；其余標準與失眠組入組標準及排除標準同。被試的人口統(tǒng)計學信息見表1所示。

表1 被試人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)Tab.1 Demographic characteristics of subjects

1.2 數(shù)據(jù)采集

被試的所有功能磁共振成像（fMRI）數(shù)據(jù)均來自內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院影像科MRI室，掃描儀器為帶有8 通道頭顱線圈的飛利浦3.0T 磁共振儀。所有被試在實驗開始之前均簽署知情同意書。掃描時每個被試均仰臥，頭部保持舒適、固定，并使用耳塞降低機器掃描時的噪音，囑咐被試在掃描過程中保持平靜，盡量不產(chǎn)生思維活動。首先進行全腦結(jié)構(gòu)像的掃描，包括T1W-FFE 序列（重復時間TR/回波時間TE=500 ms/50 ms）、T2W-TSE 序列（TR/TE=1 000 ms/80 ms）、T2W-FLAIR 序列（TR/TE=11 000 ms/121 ms），排除顱腦器質(zhì)性病變。fMRI掃描采用Echo-Planar Imaging（EPI）序列，掃描層數(shù)32，層厚5 mm，翻轉(zhuǎn)角=90°，TR為2 000 ms，TE為30 ms，F(xiàn)OV=（224×224）mm2，矩陣64×64。在掃描結(jié)束時，詢問被試是否保持清醒的狀態(tài)，如果該被試睡著，則再次掃描。在所有被試的掃描期間，兩名放射科醫(yī)生對所有圖像進行檢查，以排除受試者在任何方面的臨床病理變化。

1.3 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計學分析

采用Matlab 2013b 軟件中基于DPABIV4.0（http：//rfmri.org/dpabi）的DPARSFA 4.4 Advanced Edition 對fMRI數(shù)據(jù)進行預處理。為避免磁共振機器的均勻化效應，應首先去除fMRI數(shù)據(jù)的前10 個點圖像。一般來說，fMRI的預處理流程包括：（1）時間校正，（2）頭動校正，（3）空間歸一化，（4）平滑帶寬濾波，（5）去線性漂移，（6）帶寬濾波。時間校正主要用于校正一個時間間隔內(nèi)每個三維圖像的采集時間差。為了消除頭部過度運動的對象，設定3個線性坐標和3 個軸向坐標的運動閾值為1 mm 和1°，然后將fMRI圖像配準到蒙特利爾神經(jīng)研究所（MNI）模板中，重采樣體素大小為（3×3×3）mm3。將歸一化后的圖像采用高斯平滑核進行平滑和降噪處理，最后利用0.01～0.08 Hz的帶寬去除高頻信號。

使用DPABI軟件進行數(shù)據(jù)分析，分別提取雙側(cè)背外側(cè)前額葉的時間序列平均值以及大腦其余體素計算功能連接值，相關系數(shù)經(jīng)過FisherZ值轉(zhuǎn)換得到每個被試的Z值圖像，對兩組Z值圖進行雙樣本T檢驗，選取體素簇個數(shù)≥100，通過FDR 校正，使用DPABI軟件自動識別出功能連接異常腦區(qū)。

使用SPSS 20.0統(tǒng)計學分析軟件。影像學數(shù)據(jù)與臨床量表分數(shù)做皮爾遜相關分析。計量資料使用均數(shù)±標準差表示，兩組間使用獨立樣本T檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

以背外側(cè)前額葉為種子點，發(fā)現(xiàn)失眠患者左側(cè)背外側(cè)前額葉與左側(cè)枕下回、右側(cè)枕下回、右側(cè)枕中回、右側(cè)顳葉、左側(cè)額中回、左側(cè)額下回以及右側(cè)梭狀回之間的功能連接增強（P＜0.05,FDR 校正），見表2和圖1；與左側(cè)前扣帶皮層、右側(cè)海馬旁回、右側(cè)腦島、右側(cè)背外側(cè)額上回、右側(cè)頂上回、右側(cè)中央后回以及右側(cè)中央前回之間的功能連接減弱（P＜0.05,FDR校正），見表3和圖2。左側(cè)背外側(cè)前額葉與左側(cè)枕葉下回的功能連接值與睡眠狀況自評量表分數(shù)成正相關（r=0.367,P=0.035），見圖3。

表2 原發(fā)性失眠組患者左側(cè)背外側(cè)前額葉功能連接增強腦區(qū)Tab.2 Brain regions with increased functional connectivity with the left dorsolateral prefrontal lobe in primary insomnia patients

3 討論

本研究利用靜息態(tài)fMRI研究原發(fā)性失眠患者大腦背外側(cè)前額葉功能連接的改變，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠患者左側(cè)背外側(cè)前額葉功能連接增強腦區(qū)集中在枕葉與顳葉，然而與左側(cè)前扣帶皮層、右側(cè)海馬旁回、右側(cè)腦島、右側(cè)背外側(cè)額上回、右側(cè)頂上回、右側(cè)中央后回以及中央前回之間的功能連接減弱。

圖1 原發(fā)性失眠組患者左側(cè)背外側(cè)前額葉功能連接增強腦區(qū)Fig.1 Brain regions with increased functional connectivity with the left dorsolateral prefrontal lobe in primary insomnia patients

表3 原發(fā)性失眠組患者左側(cè)背外側(cè)前額葉功能連接減弱腦區(qū)Tab.3 Brain regions with decreased functional connectivity with the left dorsolateral prefrontal lobe in primary insomnia patients

圖2 原發(fā)性失眠組患者左側(cè)背外側(cè)前額葉功能連接減弱腦區(qū)Fig.2 Brain regions with decreased functional connectivity with the left dorsolateral prefrontal lobe in primary insomnia patients

圖3 左側(cè)背外側(cè)前額葉-左側(cè)枕下回的功能連接強度與睡眠狀況自評量表分數(shù)的顯著相關性Fig.3 The functional connectivity of left dorsolateral prefrontal lobe and left inferior occipital gyrus was significantly correlated with the score of self-rating scale of sleep

之前的腦影像研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠患者存在大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變?；隗w素的形態(tài)學分析發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠患者在背外側(cè)前額葉的灰質(zhì)體積減少［6］。背外側(cè)前額葉與執(zhí)行功能密切相關，控制著工作記憶以及思維等高階認知活動［7］。背外側(cè)前額葉的異常與失眠的主訴有關，研究發(fā)現(xiàn)失眠患者在記憶能力、執(zhí)行能力等認知功能任務中的表現(xiàn)比正常對照組弱［8-10］，這些研究為失眠與前額葉功能異常之間的關聯(lián)提供間接的證據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)背外側(cè)前額葉與枕葉、右側(cè)顳葉、梭狀回功能連接增強，這些腦區(qū)涵蓋視聽覺、語言皮層以及共同參與在睡眠各個階段意識與認知水平的變化過程。枕葉是視覺認知網(wǎng)絡的重要組成部分,主要作用于視覺信息的接收和整合以及面部和情緒的識別等［11］。顳中回是組成背側(cè)注意網(wǎng)絡的重要腦區(qū)，被認為是情感性情景記憶的編碼和檢索過程中的一個關鍵區(qū)域［12-13］，并且與快速眼動和非快速眼動睡眠中的夢編碼和回憶有關，也被認為與失眠的病理學有關［14］。腦形態(tài)學結(jié)果進一步證實，顳中回在失眠患者中的功能異常具有解剖學基礎。梭狀回屬于視覺認知網(wǎng)絡，發(fā)揮調(diào)節(jié)并參與情緒活動的作用，可以用作索引失眠特征和情緒狀態(tài)的程度［15］。原發(fā)性失眠患者的高度覺醒反應也可能會導致梭狀回活動的增加。前額葉與顳葉以及枕葉的功能連接增強可能是因為視聽覺相關腦區(qū)存在過度激活，大量生理心理活動產(chǎn)生了大量感覺信息處理［15］，從而阻礙了睡眠的起始或維持，支持高度覺醒理論。

最近的神經(jīng)心理學和記憶研究表明，與良好的睡眠者相比，原發(fā)性失眠患者在睡眠中表現(xiàn)出記憶形成缺陷［16］，這可能與前額葉和海馬之間異常的功能連接有關。海馬屬于邊緣系統(tǒng)的一部分，參與記憶儲存等認知功能的調(diào)節(jié)。在睡眠剝奪的動物實驗中，發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)元激活被抑制。近年來，睡眠與學習的關系受到了廣泛關注。睡眠能促進夜間記憶的鞏固，長期的清醒能防止這種鞏固［17］。因此，前額葉海馬減弱的功能連接可能與原發(fā)性失眠患者認知學習功能下降有關。

右側(cè)腦島是凸顯網(wǎng)絡的一個中樞節(jié)點，參與了對外部和內(nèi)部顯著刺激和事件的檢測和定向，可以調(diào)節(jié)健康個體在執(zhí)行控制網(wǎng)絡和默認網(wǎng)絡中的活動，從而抑制認知需求任務的執(zhí)行［18-19］，具有情感調(diào)節(jié)、自我意識以及感覺加工等功能。根據(jù)本研究的結(jié)果，可推測原發(fā)性失眠患者前額葉-腦島回路的功能連接異常可能是決策障礙的理論基礎。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠患者背外側(cè)前額葉與前扣帶皮層的功能連接減弱。前額葉和扣帶皮層是大腦情緒回路的一部分［20］?？蹘泳哂谢旌闲投喙δ苣X區(qū)，與情緒處理和自我控制有關，而且已有研究證明其與睡眠有關［21］。原發(fā)性失眠患者在清醒至非快速眼動睡眠期間，前扣帶回對葡萄糖的利用率呈現(xiàn)下降的趨勢，并且前扣帶回的新陳代謝水平與覺醒時間和覺醒次數(shù)等覺醒指標具有相關性［22］。鑒于這兩個區(qū)域功能受損的描述，區(qū)域間連接可能構(gòu)成一個重要的額葉邊緣網(wǎng)絡，負責情緒的調(diào)節(jié)和控制。扣帶回激活的改變可能是一種補償性的腦功能改變，這種補償機制可能阻止了失眠患者負面情緒癥狀的發(fā)展。考慮到抑郁、焦慮和精神疾病導致的繼發(fā)性失眠的排除，我們推測情緒回路中的功能分化可能是原發(fā)性失眠潛在機制的一個重要因素。

本研究的不足有：（1）樣本量較少；（2）沒有分析左右側(cè)背外側(cè)前額葉與全腦功能連接存在差異的原因，右側(cè)背外側(cè)前額葉的魯棒性較低，關于左、右側(cè)背外側(cè)前額葉連接腦區(qū)的差別原因有待進一步研究。