釓塞酸二鈉增強磁共振和彌散加權成像診斷肝細胞癌TACE術后存活或復發(fā)病灶的價值

劉海峰，許永生，劉釗，盧星如，雷軍強

蘭州大學第一醫(yī)院放射科，甘肅蘭州730000

前言

經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術（Transcatheter Arterial Chemoembolization,TACE）被2018年TACE臨床實踐指南［1］推薦為肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）的一線治療方案，并且作為無法進行手術切除的HCC患者治療的首選方案，但由于HCC由肝動脈及門靜脈雙重血供、側(cè)支循環(huán)形成等因素導致HCC難以完全壞死，存在復發(fā)率高的不足［2］。因此，本研究探討釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）增強磁共振成像（MRI）和彌散加權成像（Diffusion Weighted Imaging,DWI）在TACE術后HCC病灶存活或復發(fā)病灶的診斷價值，為臨床精準診斷、治療效果評價提供影像學依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究經(jīng)蘭州大學第一醫(yī)院倫理委員會審核批準通過。前瞻性連續(xù)納入2016年9月～2018年12月在蘭州大學第一醫(yī)院住院并接受TACE 治療的HCC患者。所有患者均在接受Gd-EOB-DTPA 增強MRI檢查和DWI檢查前簽署知情同意書。

按照納入標準初步納入在蘭州大學第一醫(yī)院行TACE的HCC患者119例，其中23例患者因以下原因滿足排除標準而未納入研究：6 例患者因嚴重呼吸運動偽影導致MRI平掃或增強圖像質(zhì)量較差，4例患者TACE 術后肝內(nèi)和肺內(nèi)出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移、預計生存期短于3 個月，10 例患者接受CT、超聲增強和/或PET/CT等檢查，3 例患者術后隨訪缺乏診斷的金標準（DSA、手術病理及臨床隨訪結(jié)果），故最終納入96 例TACE術后的HCC 患者的129 個病灶，具體資料如表1所示。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準（1）診斷符合2017年中國原發(fā)性肝癌診療規(guī)范指南［3］的HCC患者；（2）患者在蘭州大學第一醫(yī)院首次進行TACE，年齡大于18歲；（3）肝臟功能Child-Pugh 分級為A 或B 級；（4）患者美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）體能狀態(tài)評分［4］≤2分；（5）患者TACE術后1～2個月接受Gd-EOBDTPA 增強MRI和DWI檢查。

表1 納入患者臨床基線資料Tab.1 Clinical baseline data of enrolled patients

1.2.2 排除標準（1）不適宜接受TACE 的患者，包括：門靜脈主干完全被癌栓阻塞或肝內(nèi)存在明顯的動靜脈瘺，肝腎功能嚴重障礙，無法糾正的止凝血功能障礙，嚴重感染和/或活動性肝炎；（2）肝內(nèi)膽管細胞癌、肝轉(zhuǎn)移瘤等肝內(nèi)非HCC 惡性腫瘤；（3）存在碘對比劑嚴重過敏、MRI檢查禁忌癥的患者；（4）HCC彌漫或廣泛遠處轉(zhuǎn)移，預估生存期不大于3個月；（5）患者中途退出、隨訪資料不全；（6）因運動及呼吸偽影導致圖像質(zhì)量較差的患者。

1.3 TACE治療方案

患者仰臥位于腹股溝及會陰部常規(guī)消毒、鋪巾及1%利多卡因局部浸潤麻醉后，采用Seldinger 技術經(jīng)皮穿刺股動脈（穿刺點常規(guī)選擇腹股溝韌帶下方1.0～1.5 cm 股動脈搏動明顯處），置入5F 導管鞘，在Artis Zee DSA 設備監(jiān)視下插入導管置于腹腔動脈干、肝總或肝固有動脈造影，必要時行腸系膜上、右隔下及右腎上腺動脈造影，經(jīng)高壓注射器注入10～25 mL非離子型碘對比劑，注射速率為3～5 mL/s，DSA 采集圖像速率為3幀/s，采集包括肝血管動脈期、實質(zhì)期及靜脈期圖像，以了解HCC病灶數(shù)目及大小、腫瘤供血動脈走行及有無明顯動靜脈畸形等。選擇插管（部分以微導管）至HCC 供血動脈并灌注HCC 化療藥物：奧沙利鉑80～100 mg、5-氟尿嘧啶1 g，后將導管超選擇性插管至肝固有動脈，透視下緩慢注入碘化油與多柔比星的乳化液行栓塞術，最后以聚乙烯醇（PVA）行補充栓塞，PVA 具體用量視HCC 直徑及供血情況而定。

1.4 MRI成像掃描方案

患者在TACE 術后1～2 個月在Simens Magnetom Skyra 3.0T 磁共振成像儀及標準體部相控陣32 通道線圈一次性完成腹部MRI平掃、釓塞酸二鈉（商品名普美顯，德國Bayer-Schering 公司）增強MRI和DWI。患者在接受MRI檢查前空腹6～8 h，取仰臥位、頭先進體位并于檢查前進行呼吸訓練，掃描范圍自膈頂至肝臟下緣。首先行MRI腹部常規(guī)序列，其具體參數(shù)：（1）T1WI：TR 220 ms，TE 1.2 ms（反相位2.5 ms），F(xiàn)OV（320 mm×320 mm）～（380 mm×380 mm），層厚5 mm，層間隔2 mm，激勵次數(shù)（NEX）2，重建同反相位、水相和脂肪相圖像；（2）T2WI采用脂肪抑制技術：

TR/TE 3 000 ms/90 ms，F(xiàn)OV（320 mm×320 mm）～（380 mm×380 mm），層厚5 mm，層間隔2 mm，NEX 2；（3）在3 個分別為50、400、800 s/mm2的擴散敏感梯度系數(shù)（b值）的基礎上完成DWI：TR/TE 5 900 ms/83 ms,層厚5 mm，層間隔2 mm，NEX 1，F(xiàn)OV（320 mm×320 mm）～（380 mm×380 mm）；（4）Gd-EOB-DTPA 多期動態(tài)增強MRI利用高壓注射器經(jīng)患者肘靜脈以劑量（0.1 mL/kg）及1 mL/s 注射造影劑普美顯，然后仍以1 mL/s 速度注射20 mL 生理鹽水沖洗導管以確保造影劑完全進入體內(nèi)。在注射對比劑15、60、120 s后依次分別進行肝動脈期、門脈期、平衡期掃描，于注射對比劑20 min后行肝特異期掃描。

1.5 TACE術后HCC存活及復發(fā)的診斷標準

1.5.1 金標準參考國家衛(wèi)計委2018年公布的原發(fā)性肝癌診療指南［3］，以影像學隨訪半年以上、手術病理結(jié)果作為診斷HCC在TACE術后是否為存活或復發(fā)、壞死病灶的金標準。（1）CT和/或MRI隨訪結(jié)果：CT和MRI增強掃描提示病灶增大，病灶增強掃描動脈期強化；（2）手術病理：病理結(jié)果符合HCC診斷。存活病灶：TACE術后病灶CT和MRI增強掃描結(jié)果提示病灶增大，病灶可見動脈期強化；復發(fā)病灶：肝內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶，影像學檢查提示病灶動脈期強化或隨訪病灶明顯增大；完全壞死病灶：TACE術后病灶整體影像學檢查未見增大、增強掃描均未見強化。

1.5.2 Gd-EOB-DTPA 增強MRI診斷標準由兩名影像學高級職稱醫(yī)師采用雙盲法分析TACE 術后HCC病灶的影像學表現(xiàn)：（1）以肝實質(zhì)作為背景界定病灶信號高低，病灶整體信號較周圍肝實質(zhì)高則定義為高信號，信號等于或低于肝實質(zhì)為等或低信號；（2）特異期病灶呈明顯低信號則定義為無造影劑攝取。以增強掃描動脈期強化、特異期未見造影劑攝取呈低信號作為存活或復發(fā)的Gd-EOB-DTPA 增強MRI及診斷標準。

1.5.3 DWI和ADC 值診斷標準DWI信號高于周圍肝實質(zhì)為高信號，等于或低于周圍肝實質(zhì)為低信號。通過Siemens 后處理工作站在表觀擴散系數(shù)（Apparent Diffusion Coefficient,ADC）圖上選取病灶的最大層面，手工選擇感興趣區(qū)（Region of Interest,ROI），為避免因ROI面積不同造成的測量誤差，ROI面積盡量為150～200 mm2以保持等大等圓，同時避開肉眼可見的肝內(nèi)血管、膽管、肝臟邊緣2 cm 內(nèi)的肝組織及偽影等，在存活或復發(fā)、壞死病灶區(qū)域選擇合適ROI連續(xù)3 個層面測量3 次ADC 值，取其平均值后確定最終ADC值。

1.6 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料用均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料則用百分率（%）表示。以金標準結(jié)果作為對照，分析Gd-EOB-DTPA 增強MRI及DWI診斷TACE術后HCC存活或復發(fā)病灶的敏感度、特異度。采用受試者工作特性曲線下面積（AUC）方法評價ADC 值對診斷存活及復發(fā)的價值。采用卡方檢驗探究影像學征象對TACE 術后HCC 存活及復發(fā)的診斷及鑒別診斷價值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 Gd-EOB-DTPA 增強MRI與金標準結(jié)果一致性分析

金標準證實TACE 術后存活病灶29 個、肝內(nèi)復發(fā)病灶18 個（41 個經(jīng)CT 和/或MRI隨訪證實，6 個經(jīng)手術病理證實），壞死病灶82 個。Gd-EOB-DTPA 增強MRI共檢出診斷存活或復發(fā)病灶44 個，壞死病灶79 個，漏診、誤診病灶存活或復發(fā)的數(shù)目均為3 個，見表2。

2.2 DWI診斷TACE 術后HCC 病灶存活及復發(fā)的價值

DWI診斷TACE 術后HCC 存活或復發(fā)的敏感度和特異度如表2所示。存活或復發(fā)病灶的ADC 值為（1.12±0.23）×10-3mm2/s，明顯低于壞死病灶的ADC值（1.83±0.26）×10-3mm2/s，且差異具有明顯統(tǒng)計學意義（U=-15.29,P＜0.05）。ROC 曲線圖（圖1）分析結(jié)果提示當ADC 值為1.49×10-3mm2/s，ADC值對診斷HCC病灶TACE術后存活或復發(fā)具有最高的診斷效能，此時敏感度和特異度分別為86.6%、100.0%，約登指數(shù)是0.87，AUC為0.977±0.010。

表2 Gd-EOB-DTPA 增強MRI和DWI診斷TACE術后存活及復發(fā)結(jié)果Tab.2 Results of Gd-EOB-DTPA enhanced MRI and DWI in diagnosing residual or recurrent lesions after TACE

圖1 ADC值鑒別診斷TACE術后存活或復發(fā)的ROC曲線Fig.1 ROC curves of ADC in the differential diagnosis of residual or recurrent lesions after TACE

2.3 Gd-EOB-DTPA 增強MRI影像學表現(xiàn)

TACE 術后HCC 存活或復發(fā)病灶多呈現(xiàn)出T1WI低信號、T2WI高信號、DWI信號彌散受限呈高信號的信號表現(xiàn)，增強掃描89.36%（42/47）表現(xiàn)為動脈期強化，肝膽期（特異期）91.49%（43/47）未見造影劑攝取故呈低信號，而壞死病灶動脈期不強化、特異期造影劑不攝取，見圖2～圖3。

2.4 影像學征象判斷存活或轉(zhuǎn)移的獨立因素分析

從影像學征象角度探究其判斷TACE 術后HCC存活或復發(fā)、壞死病灶的價值，結(jié)果提示病灶邊緣有無包膜、DWI信號高低、動脈期增強表現(xiàn)的影像學征象是診斷及鑒別診斷存活或復發(fā)、壞死的重要獨立影響因素（P＜0.05），見表3。

3 討論

MRI為多序列參數(shù)成像，能依靠MRI征象分析病理改變［5-6］。TACE 術后造成HCC 凝固性壞死同時常合并液化、出血、炎性細胞浸潤和囊變等，凝固性壞死T1WI和T2WI均為低信號，液化、囊變T1WI呈低信號而T2WI為高信號，出血可因不同時間而信號混雜，因此TACE 術后病灶常表現(xiàn)出混雜T1WI和T2WI信號的特點，因此從單純T1WI與T2WI信號難以有效鑒別TACE 術后存活或復發(fā)［7-8］，本研究結(jié)果與上述理論相符。由于碘化油和化療藥物栓塞HCC 供血血管導致腫瘤壞死，但隨后的修復過程在病灶邊緣形成防御性和限制性的纖維肉芽組織假包膜，能抑制腫瘤生長、限制腫瘤侵襲及阻斷腫瘤側(cè)支循環(huán)形成，所以腫瘤包膜是否形成有助于判斷TACE 術后療效及患者預后［9］。包膜在T1WI和T2WI表現(xiàn)為腫瘤邊緣低信號，本研究表明TACE 術后壞死、存活或復發(fā)病灶的包膜顯示率分別為75.60%、4.26%，且差異具有統(tǒng)計學意義，提示包膜有助于鑒別診斷TACE 術后壞死病灶。

Gd-EOB-DTPA 增強MRI不僅可依靠三期動態(tài)增強（動脈期、門脈期及延遲期）的強化表現(xiàn)分析病灶血供情況，還能根據(jù)特異期有無造影劑攝取診斷TACE 術后病灶性質(zhì)。研究結(jié)果顯示Gd-EOB-DTPA增強MRI診斷TACE 術后存活或復發(fā)病灶的敏感度和特異度分別為93.62%和96.34%，提示Gd-EOBDTPA 增強MRI具有較高的診斷效能。但存活或復發(fā)灶表現(xiàn)出動脈期強化特點的僅為74.46%（35/47），這主要與TACE 術后存活病灶血供不豐富、側(cè)枝循環(huán)和動靜脈瘺形成、化療導致血管炎及血管閉塞密切相關［10-12］。雖然絕大多數(shù)（43/47）存活或復發(fā)病灶在特異期未見造影劑攝取呈低信號，但特異期是否造影劑攝取較動脈期強化無法有效鑒別診斷TACE 術后存活或復發(fā)、壞死，這主要與存活或復發(fā)、壞死病灶造成正常肝細胞消失從而反映出低信號有關［13］。

圖2 患者女，64歲，肝S5見大小3.1 cm×2.7 cm的團片狀短T1信號影（圖2A，白色箭頭），邊緣見低信號包膜，DWI低信號（圖2B），增強掃描未見明顯強化（圖2C），肝特異期未見明顯造影劑攝取呈低信號（圖2D）。圖2E（CT平掃）、圖2F（CT動脈期）：半年后CT隨訪結(jié)果提示TACE術后病灶碘油沉積良好，未見病灶明顯增大及動脈期強化Fig.2 Images of a 64-year-old female patient.MR showed a 3.1 cm×2.7 cm well-defined lesion with hypointense capsule(Fig.2 A,white arrow)in the S5 of liver,hyperintense on T1WI and hypointense on DWI(Fig.2 B),no obvious enhancement in the enhanced scan(Fig.2 C),and no hypointense of contrast agent uptake in liver-specific phase(Fig.2 D).Fig.2 E(CT plain scan)and Fig.2 F(CT arterial phase)showed that CT scan obtained at her 6-month follow-up displayed iodine oil well-deposited in lesions after TACE,and no obvious enlargement or arterial enhancement was observed in the lesion

圖3 患者男，45歲，肝S6見4.2 cm×4.6 cm的混雜信號影，后緣見片狀以短T1信號影（圖3A），DWI低信號（圖3B），增強動脈期斑片狀強化（圖3C），肝特異期未見造影劑攝取呈低信號（圖3D）。6個月后隨訪：圖3E（T1WI）和3F（動脈期），肝S6內(nèi)見斑片狀短T1信號影較前增大，增強掃描動脈期不均勻強化，最終診斷為存活病灶Fig.3 Images of 45-year-old male patient.A mixed signal lesion of 4.2 cm×4.6 cm was found in the S6 of liver.On the posterior of the lesion,there was an irrregulr and patchy lesion with hyperintense on T1WI(Fig.3 A)and hypointense on DWI(Fig.3 B),and patchy enhancement in arterial phase(Fig.3 C);but no hypointense of contrast agent uptake was displayed in liver-specific phase (Fig.3 D).Images of Fig.3 E(T1WI),Fig.3 F(arterial phase)revealed that at his 6-month follow-up,there were patchy lesion with larger hyperintense on T1WI and nonuniform enhancements in arterial phase.It was eventually diagnosed as residual lesion

表3 影像學征象基線資料及診斷價值的單因素分析Tab.3 Univariate analysis on baseline data and diagnostic value of imaging signs

TACE 術后高濃度化療藥物的細胞毒性作用、碘化油栓塞HCC 供血動脈，能破壞腫瘤細胞的細胞膜或誘導細胞發(fā)生凋亡，不僅導致腫瘤組織內(nèi)細胞壞死崩解、數(shù)量減少、密度減低，還會因細胞間隙增寬從而在病理生理水平出現(xiàn)水分子的彌散運動速度加快、范圍增寬，因此壞死灶由于彌散不受限在DWI圖像上呈低信號，ADC 值較高；而存活或復發(fā)HCC 病灶由于正常肝細胞被癌細胞取代，癌細胞密度高、水分子運動擴散受限，故在DWI呈高信號、ADC值為低信號［14-16］。本研究結(jié)果提示存活或復發(fā)DWI多為高信號，壞死灶多為低信號，而且DWI對診斷存活或復發(fā)灶具有較高的敏感度、特異度。但本研究中存在4例假陽性、假陰性結(jié)果，筆者認為與以下因素相關：（1）DWI圖像分辨率較低造成小病灶檢出較困難；（2）DWI信號受到磁場不均勻和T2穿透效應的影響，易產(chǎn)生偽影及圖像變形［17-18］；（3）TACE術后瘤周的炎性反應也會造成假陽性結(jié)果［6］；（4）囊腫、血管瘤、高級別發(fā)育不良結(jié)節(jié)也會導致誤診［19-20］。但本研究中ADC 值鑒別TACE 術后HCC 存活或復發(fā)較DWI成像特異度高，提示通過測量ADC值能減少假陽性率，這可能與ADC 值不受T2穿透效應的影響有關［21］。但ADC 值的敏感度低于DWI，這主要與部分存活或復發(fā)灶直徑較小而導致ROI包含部分正常肝組織從而出現(xiàn)ADC 值失真有關。通過Gd-EOB-DTPA 增強MRI和DWI聯(lián)合成像對TACE 術后隨訪結(jié)果研究發(fā)現(xiàn)，除1 例直徑0.5 cm 的較小存活灶因周圍炎性反應漏診外，其余46 例存活或復發(fā)灶均明確診斷，提示Gd-EOB-DTPA 增強MRI和DWI聯(lián)合成像可以優(yōu)勢互補，能作為臨床診斷TACE 術后存活或復發(fā)的“金標準”。

雖然本研究在國內(nèi)外較先應用Gd-EOB-DTPA增強MRI和DWI聯(lián)合成像評估TACE術后HCC存活或復發(fā)病灶的診斷價值、影像學征象預測病灶存活或復發(fā)的效能，但也存在以下不足：（1）由于Gd-EOB-DTPA 增強MRI檢查費用較高、患者具有其他影像學資料（如超聲、CT），因此未在TACE 術前進行Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查和DWI檢查，無法對比分析TACE 術前術后ADC 值變化；（2）研究中部分缺乏病理學依據(jù)。

綜上所述，Gd-EOB-DTPA增強MRI較DWI診斷TACE術后HCC存活或復發(fā)病灶的價值高，但兩者聯(lián)合能提高診斷價值，TACE 術后病灶無包膜、DWI高信號、動脈期增強表現(xiàn)有助于預測TACE 術后病灶存活或復發(fā)、壞死。