基于蒙特卡羅模擬的直腸癌術(shù)前容積調(diào)強(qiáng)放射治療計(jì)劃劑量驗(yàn)證

姚凱寧，岳海振，王若曦，王美嬌，弓健，龔麗青，張藝寶，吳昊

1.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所放療科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100142；2.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所營(yíng)養(yǎng)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100142

前言

自2012年開(kāi)始，不斷有人將機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)應(yīng)用到放射治療計(jì)劃的設(shè)計(jì)，瓦里安的RapidPlan 就是其中之一。RapidPlan 自應(yīng)用到放療計(jì)劃中以來(lái)，在計(jì)劃設(shè)計(jì)的質(zhì)量、效率以及一致性等方面顯示出優(yōu)勢(shì)。文獻(xiàn)［1-2］提示基于先驗(yàn)知識(shí)的RapidPlan 模型的直腸癌術(shù)前計(jì)劃相對(duì)于人工計(jì)劃在靶區(qū)適形度、靶區(qū)均勻性和危及器官限量等方面使患者獲益。直腸癌術(shù)前所采用容積調(diào)強(qiáng)放射治療（VMAT）計(jì)劃包含較多影響劑量計(jì)算和劑量傳遞精度與效率的因素，如各向異性解析算法（AAA）精度、劑量率、機(jī)架或MLC等機(jī)械到位精度、調(diào)制指數(shù)等［3-4］。鑒于VMAT 計(jì)劃的復(fù)雜性和AAA 在極限條件下，如骨和空腔區(qū)域的劑量計(jì)算精度較低，患者治療計(jì)劃方案在治療前的驗(yàn)證顯得尤為重要［5-6］。研究表明蒙特卡羅模擬是驗(yàn)證臨床治療計(jì)劃的金標(biāo)準(zhǔn)，可以對(duì)臨床治療計(jì)劃進(jìn)行術(shù)前和術(shù)后的驗(yàn)證［7-8］。本研究目的在于比較蒙特卡羅驗(yàn)證模擬與基于RapidPlan 模型的直腸癌術(shù)前VMAT 計(jì)劃三維劑量和劑量體積直方圖（DVH）統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，以綜合評(píng)價(jià)智能計(jì)劃的劑量傳遞精度。

1 材料與方法

1.1 RapidPlan模型VMAT計(jì)劃

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院直腸癌術(shù)前同步推量SIB VMAT模型的建立方法、統(tǒng)計(jì)確認(rèn)及驗(yàn)證結(jié)果詳見(jiàn)文獻(xiàn)［9-10］報(bào)道和中文核心期刊報(bào)道［11-12］，現(xiàn)簡(jiǎn)要總結(jié)如下：（1）81 例計(jì)劃經(jīng)高年資物理師逐一精修后導(dǎo)入RapidPlan系統(tǒng)進(jìn)行模型訓(xùn)練，其中處方劑量、解剖結(jié)構(gòu)、布野方式、劑量分布等關(guān)鍵數(shù)據(jù)被自動(dòng)提取并擬合成DVH 預(yù)測(cè)模型；（2）所有計(jì)劃均設(shè)置為單?。?79°～181°）、10 MV光子線、準(zhǔn)直器旋轉(zhuǎn)角度設(shè)置為5°，在TrueBeam 加速器（Millenium 120 MLC）上完成計(jì)劃，95%的計(jì)劃腫瘤靶區(qū)（PGTV）及計(jì)劃靶區(qū)（PTV）分別滿足50.6 和41.8 Gy 的處方劑量，劑量分次為22次。PTV 和PGTV 體積分別為（1 112.20±205.05）、（172.88±93.88）cc。

1.2 蒙特卡羅模擬

本研究蒙特卡羅模擬系統(tǒng)采用BEAMnnc/DOSXYZnrc軟件模擬，文獻(xiàn)［9-10］描述了建模過(guò)程和模型訓(xùn)練、絕對(duì)劑量刻度及其應(yīng)用相關(guān)信息。為了提高模擬效率，本研究BEAMnrc程序采用Varian公司官網(wǎng)提供的TrueBeam加速器鉛門(mén)以上的機(jī)模型生成的相空間文件作為BEAMnrc程序SOURCE 21的入射源，DOSXYZnrc程序采用SOURCE 9（機(jī)頭BEAM模型）輸入源這種共享程序庫(kù)（shared library）的方式，避免因相空間文件內(nèi)粒子數(shù)較少而被重復(fù)使用所造成的非完全獨(dú)立事件誤差［11-12］。由CTcreate產(chǎn)生的egsphant文件中體素大小為0.3 cm×0.3 cm×0.3 cm，入射粒子數(shù)設(shè)置為5×109，保證劑量計(jì)算結(jié)果的不確定度控制在＜1%以內(nèi)。

1.3 實(shí)驗(yàn)流程

在Eclipse 13.6 治療計(jì)劃系統(tǒng)中將由AAA 計(jì)算完成的20 例患者VMAT 計(jì)劃的RT Plan、RT Dose、RT Image、RT Structure 等以DICOM RT 格式導(dǎo)出并輸入蒙特卡羅模擬系統(tǒng)，將模擬得到三維劑量（3D Dose）格式的文件通過(guò)Python3.5 程序編輯并存為RT Dose 格式，將RT Dose 文件導(dǎo)入PTW 公司Verisoft（版本號(hào)6.2）軟件與Eclipse治療計(jì)劃的RT Dose文件進(jìn)行Gamma 3D分析，從而得到該治療計(jì)劃的通過(guò)率并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

將蒙特卡羅模擬計(jì)算得到的RT Dose 文件通過(guò)Python3程序編輯后導(dǎo)入到Eclipse計(jì)劃系統(tǒng)并統(tǒng)計(jì)其DVH，將結(jié)果輸出為txt格式。運(yùn)行MATLAB 腳本對(duì)Eclipse和蒙特卡羅模擬的DVH結(jié)果進(jìn)行分析，得到20例病例的平均DVH和標(biāo)準(zhǔn)差，PTV/PGTV的均勻性指數(shù)（HI）、適形度指數(shù)（CI）、Dmax、Dmean、Dmin和膀胱以及股骨頭的Dmean、D50%等數(shù)據(jù)。其流程如圖1所示。

1.4 評(píng)價(jià)策略

對(duì)于VMAT 計(jì)劃的驗(yàn)證，VeriSoft 軟件采用Gamma 3D 分析方法評(píng)估治療計(jì)劃的劑量傳遞精度。按照臨床應(yīng)用的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，劑量誤差設(shè)置為3%，距離誤差標(biāo)準(zhǔn)為3 mm。將蒙特卡羅模擬的RT Dose 文件作為參考分布。假設(shè)γ ≤1 時(shí)，該計(jì)算點(diǎn)通過(guò)；γ ＞1時(shí)，該點(diǎn)不通過(guò)。VeriSoft 軟件提供兩種Gamma 3D評(píng)估分析方法，即Local Dose 和Max Dose。依據(jù)Gamma 分析公式判斷，Max Dose 方法限制條件較為寬松，通過(guò)率相對(duì)較高，尤其是對(duì)于低劑量區(qū)。Local Dose 方法則對(duì)于小區(qū)域的劑量較為敏感。本研究采用Max/Local Dose、3 mm/3%的評(píng)估策略，并且不考慮小于最大劑量10%的低劑量區(qū)。

靶區(qū)的HI、CI分別由以下公式獲得：(D2%-D98%)/D50%，CI=V100%Rx/Vtarget；其中Dx%表示百分之x的體積對(duì)應(yīng)的劑量；V100%Rx表示處方劑量所包括的體積，Vtarget表示靶區(qū)的體積。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用SPSS 21.0軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行均值分析，對(duì)每組數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)（Kolmogorov-Smirnova檢驗(yàn)），P＞0.05為數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，采用配對(duì)樣本T檢驗(yàn)，反之采用相關(guān)樣本非參數(shù)檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。數(shù)據(jù)的圖表統(tǒng)計(jì)學(xué)分析則利用Matlab 2016b和SigmaPlot 10.0軟件完成。

圖1 實(shí)驗(yàn)流程圖Fig.1 Flowchart of the experiment

2 結(jié)果

2.1 Gamma 3D分析結(jié)果

采用PTW公司VeriSoft軟件對(duì)TPS和蒙特卡羅模擬產(chǎn)生的RT Dose文件進(jìn)行Gamma 3D分析，以蒙特卡羅模擬結(jié)果作為參考分布，Max/Local Dose（3 mm/3%）兩種評(píng)估策略結(jié)果及其差值如圖2所示。兩種評(píng)價(jià)策略的均值±標(biāo)準(zhǔn)差分別為97.58%±0.47%、92.46%±1.76%；對(duì)上述數(shù)據(jù)做一致性相關(guān)系數(shù)分析，Kolmogorov-Smirnova正態(tài)性檢驗(yàn)P值分別為0.200、0.177，均大于0.05，服從正態(tài)分布；對(duì)兩組數(shù)據(jù)做配對(duì)樣本T檢驗(yàn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖2 20例計(jì)劃兩種評(píng)估方式通過(guò)率及差值比較Fig.2 Comparison of passing rates and differences among 20 plans evaluated by different methods

2.2 Gamma 3D評(píng)估細(xì)節(jié)

VeriSoft軟件對(duì)于Gamma 3D 分析具有分級(jí)對(duì)比的功能，評(píng)價(jià)區(qū)間分別為10%、30%、50%、70%、80%、85%、90%、95%、100%，其中50%表示劑量值大于最大劑量點(diǎn)50%的所有劑量點(diǎn)；其中小于最大劑量點(diǎn)10%的體素不參與評(píng)估。對(duì)于同一個(gè)病人，兩種評(píng)估方式（Max/Local）各Level 參與評(píng)估的Voxel 相同，結(jié)果如圖3所示。10%～30%的低劑量區(qū)占總評(píng)估體素比值的均值±標(biāo)準(zhǔn)差為48.89%±2.28%，因此低劑量區(qū)的通過(guò)率影響全局通過(guò)率；另一方面，100%的點(diǎn)只有一個(gè)，對(duì)于全局通過(guò)率的影響可以忽略不計(jì)。

2.3 平均DVH

圖4為20 例治療計(jì)劃TPS 與蒙特卡羅模擬結(jié)果的平均DVH 與標(biāo)準(zhǔn)差。根據(jù)RTOG 0822 報(bào)告，兩組治療計(jì)劃的HI、CI、Dmean等參數(shù)詳見(jiàn)表1。對(duì)表中數(shù)據(jù)做正態(tài)性檢驗(yàn)（Kolmogorov-Smirnova檢驗(yàn)），對(duì)于兩組數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布（P＞0.05）的項(xiàng)目行配對(duì)樣本T檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布（P＜0.05）的項(xiàng)目行相關(guān)樣本非參數(shù)檢驗(yàn)，其顯著性如表1所示。

3 討論

圖3 不同等劑量區(qū)參與評(píng)估體素和通過(guò)率對(duì)比Fig.3 Comparison of voxels and passing rates at different isodose areas

圖4 20例患者TPS和蒙特卡羅計(jì)算結(jié)果的平均DVH及標(biāo)準(zhǔn)差對(duì)比Fig.4 Comparison of mean DVH and standard deviations of 20 plans between TPS and Monte Carlo calculation

放射治療計(jì)劃方案的質(zhì)量控制是驗(yàn)證計(jì)劃系統(tǒng)計(jì)算精度和加速器劑量傳遞精度的關(guān)鍵，質(zhì)控方法分為3 類(lèi)：一類(lèi)是基于驗(yàn)證設(shè)備，如基于探測(cè)器的絕對(duì)劑量驗(yàn)證、基于膠片的二維劑量驗(yàn)證、基于二維電離室矩陣（PTW Array/IBA Matrixx 等）的二維或配合4D 模體和劑量重建的三維劑量驗(yàn)證［13］等；另一類(lèi)是基于更為精確的算法驗(yàn)證，如Mobius 利用卷積迭代算法（CCC）重新計(jì)算臨床治療計(jì)劃，還可以根據(jù)計(jì)劃執(zhí)行后產(chǎn)生的logfile 文件重建三維劑量，獲取DVH 對(duì)比和Gamma通過(guò)率［14］等數(shù)據(jù)；第三類(lèi)是基于出口劑量測(cè)量和三維劑量重建的方式，基于Matrixx和/或升級(jí)版Dolphin 等出口劑量測(cè)量工具和基于Compass 軟件與CCC 重建三維劑量的驗(yàn)證方式。以上3 類(lèi)均屬于前瞻性離線劑量驗(yàn)證，目前有關(guān)基于EPID 射野劑量圖像的Portal Dosimetry（PD）技術(shù)做治療計(jì)劃質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的研究較多，主要包括對(duì)患者每日QA自動(dòng)化系統(tǒng)的敏感性研究［15-16］和基于PD 技術(shù)進(jìn)行載體劑量驗(yàn)證軟件的測(cè)試評(píng)價(jià)［17-18］。文獻(xiàn)［19］討論了基于EPID的載體劑量驗(yàn)證軟件的測(cè)試與評(píng)價(jià)，局部劑量測(cè)量點(diǎn)的劑量對(duì)比偏差滿足Gamma 分析3 mm/5%或3 mm/3%的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)率可達(dá)到92%。

表1 20例RapidPlan模型治療計(jì)劃與蒙特卡羅模擬計(jì)算結(jié)果劑量學(xué)統(tǒng)計(jì)分析Tab.1 Dosimetric statistical analysis between RapidPlan plans and Monte Carlo simulations

蒙特卡羅算法是劑量計(jì)算的金標(biāo)準(zhǔn)，是一種前瞻性和回顧性的劑量驗(yàn)證方式，可以利用治療計(jì)劃參數(shù)計(jì)算三維劑量，屬于單純的治療計(jì)劃算法層面的驗(yàn)證；而基于logfile文件的驗(yàn)證加入了機(jī)械到位誤差［20］，屬于回顧性的劑量驗(yàn)證方式，本研究采取第一種驗(yàn)證方式。Gamma 3D 通過(guò)率依賴于評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、低劑量閾值、Max Dose 評(píng)估方式和Local Dose 評(píng)估方式等因素。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)分為3 種：1 mm/1%、2 mm/2%、3 mm/3%，本研究選取標(biāo)準(zhǔn)為3 mm/3%；隨著低劑量閾值的降低，通過(guò)率下降［21］，本研究定義低劑量閾值為小于最大劑量點(diǎn)10%的體素不參與評(píng)估；Max Dose，即全局歸一，指采用全局最大劑量點(diǎn)；Local Dose，即局部歸一，指采用當(dāng)前計(jì)算像素的最大劑量點(diǎn)。本研究利用蒙特卡羅算法對(duì)基于先驗(yàn)知識(shí)的RapidPlan 模型優(yōu)化得到的直腸癌術(shù)前VMAT計(jì)劃進(jìn)行劑量驗(yàn)證，結(jié)果顯示按照Gamma 3D（3 mm/3%，suppress 10%）的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，Max Dose 評(píng)價(jià)策略通過(guò)率均高于Local Dose方式，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中有一例患者Local Dose 方式通過(guò)率低于90%，但是靶區(qū)和危及器官的劑量都可以滿足臨床的治療要求。因此對(duì)于Gamma 3D的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，本研究推薦使用Max Dose的評(píng)價(jià)策略。對(duì)于不同等劑量區(qū)域的通過(guò)率及參與評(píng)估劑量點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)分析表明，低劑量區(qū)所占權(quán)重較大，對(duì)整體通過(guò)率影響也較大。

20 例患者蒙特卡羅模擬和RapidPlan 模型的平均DVH 和標(biāo)準(zhǔn)差以及劑量學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，蒙特卡羅模擬結(jié)果DVH曲線較高，且靶區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)差較大，顯示兩種計(jì)算結(jié)果的差異性較大。蒙特卡羅模擬結(jié)果具有較好的靶區(qū)HI和CI，除靶區(qū)的Dmin外，靶區(qū)的Dmean、Dmax均大于RapidPlan 模型計(jì)劃，表明治療計(jì)劃系統(tǒng)所采用的AAA在對(duì)于靶區(qū)各評(píng)估參數(shù)有不同程度的低估和高估。而對(duì)于危及器官D50%、Dmean等參數(shù)均具有類(lèi)似的差異，但均滿足臨床要求。

本研究進(jìn)一步的研究方向?yàn)槔胠ogfile 文件和治療過(guò)程中得到的CBCT圖像進(jìn)行三維劑量重建，分析靶區(qū)和各危及器官動(dòng)態(tài)的體積變化和劑量分布情況，為臨床治療方案的修訂提供參考。

4 結(jié)論

基于AAA 的Rapidplan 模型智能計(jì)劃基本可以滿足臨床要求，但需重點(diǎn)關(guān)注低劑量區(qū)的劑量精度和由此帶來(lái)的輻射損傷及副反應(yīng)等方面的風(fēng)險(xiǎn)。