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    丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的相關(guān)因素分析

    2020-06-08 05:42:20劉清揚(yáng)林京玉閆素英
    實(shí)用藥物與臨床 2020年5期
    關(guān)鍵詞:戊酸血藥濃度程度

    唐 靜,劉清揚(yáng),2,林京玉,閆素英

    0 引言

    在世界范圍內(nèi)大約有5 000萬人患有癲癇,其中1/4的患者在使用抗癲癇藥物治療[1],歐洲一項(xiàng)研究對接受抗癲癇藥物治療的患者進(jìn)行調(diào)查,有88%的患者至少經(jīng)歷過1次藥物不良事件[2]。丙戊酸通過多種作用機(jī)制發(fā)揮抗癲癇作用,是臨床上常用的廣譜抗癲癇藥,由于其具有穩(wěn)定心境的作用,還適用于輕躁狂、雙相抑郁等雙相情感障礙的單藥或聯(lián)合治療[3-4]。丙戊酸常見的不良反應(yīng)包括神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、內(nèi)分泌和代謝系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等[3-5]。前期工作中,我們對北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2004-2017年接收到的614例丙戊酸相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行了分析,血液系統(tǒng)不良反應(yīng)占22.2%,僅次于皮膚和皮下組織不良反應(yīng),位列第2位。與其他不良反應(yīng)相比,丙戊酸相關(guān)的血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)多數(shù)僅為實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的異常而不易被患者發(fā)現(xiàn)[6],但可以導(dǎo)致出血性卒中、嚴(yán)重感染等臨床事件[7-8]。臨床上通常認(rèn)為,當(dāng)血小板低于50×109/L、纖維蛋白原低于1 g/L時,嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)較高,粒細(xì)胞低于1.0×109/L時,易出現(xiàn)感染[6,9-11]。丙戊酸作為各種類型癲癇和雙相情感障礙的一線治療藥物,通常要求患者堅(jiān)持長期服藥,對于出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者是否都需要減量或者停藥,值得進(jìn)一步研究和探討。目前,幾乎還沒有關(guān)于丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的相關(guān)研究,本文旨在分析并探討影響丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的相關(guān)因素,為臨床安全使用丙戊酸類藥物以及出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)時的處置提供指導(dǎo)。

    1 資料來源和研究方法

    1.1 資料來源 北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心主要負(fù)責(zé)本市藥品不良反應(yīng)資料和報(bào)告的收集、整理、分析、上報(bào),發(fā)布藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測信息,調(diào)取其2004年1月至2017年9月接收的丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn):服藥前血常規(guī)檢查基線水平已經(jīng)低于正常值的不良反應(yīng)報(bào)告。剔除標(biāo)準(zhǔn):在進(jìn)行丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度相關(guān)因素分析時,剔除其中未報(bào)告實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果而無法進(jìn)行嚴(yán)重程度分級的報(bào)告。

    1.2 不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn) 參考WHO抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[12],對血小板減少、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少等各類型血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度進(jìn)行分級。分級標(biāo)準(zhǔn)為:血小板減少(單位L-1),Ⅰ度75×109≤PLT<100×109,Ⅱ度50×109≤PLT<75×109,Ⅲ度25×109≤PLT<50×109,Ⅳ度PLT<25×109;白細(xì)胞減少(單位L-1),Ⅰ度3.0×109≤WBC<4.0×109,Ⅱ度2.0×109≤WBC<3.0×109,Ⅲ度1.0×109≤WBC<2.0×109,Ⅳ度WBC<1.0×109;粒細(xì)胞減少(單位L-1),Ⅰ度1.5×109≤NEU<2.0×109,Ⅱ度1.0×109≤NEU<1.5×109,Ⅲ度0.5×109≤NEU<1.5×109,Ⅳ度NEU<0.5×109,其中Ⅰ、Ⅱ度定義為輕度,Ⅲ、Ⅳ度定義為中重度。目前臨床纖維蛋白原減少嚴(yán)重程度尚無明確的分級方法,但研究認(rèn)為,纖維蛋白原水平可以用來評估出血風(fēng)險(xiǎn)[13],研究中通常認(rèn)為纖維蛋白原低于正常值2.0 g/L,一般無出血風(fēng)險(xiǎn),為輕度減少;而當(dāng)纖維蛋白原低于1.0 g/L時,可出現(xiàn)出血征象,為中重度減少[6,14]。

    2 結(jié)果分析

    2.1 丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)總體分析 2004年1月至2017年9月,北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心接收到丙戊酸相關(guān)的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)告136例,排除服用丙戊酸前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果基線水平已經(jīng)低于正常值報(bào)告2例,得到實(shí)際有效不良反應(yīng)報(bào)告134例。

    2.1.1 人口學(xué)信息特點(diǎn) 134例血液系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)告中,年齡最大117歲,最小1.67歲,中位數(shù)37.8(22.2,58.1)歲,按年齡劃分為兒童組(<14歲)、青中年組(≥14歲且<65歲)和老年組(≥65歲);其中男62例,女72例;漢族130例,滿族2例,苗族1例,1例不詳。

    2.1.2 疾病和藥品信息特點(diǎn) 134例血液系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)告中,原發(fā)病主要為癲癇和雙相情感障礙,其中丙戊酸用于治療癲癇70例,用于治療雙相情感障礙62例,其他1例用于止痛,1例不詳。所用藥品包括丙戊酸鈉和丙戊酸鎂,其中使用注射劑型12例,口服緩釋劑型94例,口服常釋劑型23例,有5例未報(bào)告劑型;由于3例未報(bào)告劑量、10例未報(bào)告患者體重,因此選取劑量、體重信息完整的121例計(jì)算單位體重劑量,最高171.2 mg/(kg·d),最低3.63 mg/(kg·d),中位數(shù)16.7(13.3,22.9)mg/(kg·d)。根據(jù)丙戊酸說明書,其常規(guī)日劑量為20~30 mg/kg,本研究中日劑量低于常規(guī)劑量的有75例(62.0%),在常規(guī)劑量范圍內(nèi)的34例(28.1%),高于常規(guī)劑量的12例(9.9%)。有12例報(bào)告了血藥濃度,最高168.3 mg/L,最低33.0 mg/L,中位數(shù)94.2(75.5,123.6)mg/L。丙戊酸有效血藥濃度范圍根據(jù)目前臨床的指導(dǎo)方案定為50~100 μg/ml[14],其中5例(41.7%)大于有效血藥濃度范圍,6例(50.0%)在有效血藥濃度范圍內(nèi),1例(8.3%)低于有效血藥濃度范圍。

    2.1.3 不良反應(yīng)情況 134例報(bào)告中有嚴(yán)重不良反應(yīng)12例,一般不良反應(yīng)122例。由于1位患者可同時存在多種不良反應(yīng),因此共涉及162例次不良反應(yīng),包括血小板減少60例次(37.0%)、白細(xì)胞減少60例次(37.0%)、粒細(xì)胞減少24例次(14.8%)和纖維蛋白原減少18例次(11.1%)。不良反應(yīng)出現(xiàn)時間最短1 d,最長28年,中位數(shù)16.5(7.0,31.0)d;出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中約85%痊愈或有所好轉(zhuǎn),不良反應(yīng)處理方式及轉(zhuǎn)歸情況見表1。

    表1 丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)處理措施及預(yù)后

    2.2 丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的單因素分析 162例次丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中,8例次報(bào)告中未詳細(xì)描述實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果而無法進(jìn)行嚴(yán)重程度分級,故剔除,對剩余154例次進(jìn)行嚴(yán)重程度分級。各類型血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級結(jié)果見表2,不良反應(yīng)嚴(yán)重程度單因素分析結(jié)果見表3(計(jì)數(shù)資料)和表4(計(jì)量資料)。

    表2 丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級(例)

    表3 丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度單因素分析結(jié)果[(計(jì)數(shù)資料,例(%)]

    表4 丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度單因素分析結(jié)果(計(jì)量資料)

    2.3 丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度多因素分析 對性別、年齡分組和原發(fā)疾病3個變量采用二元Logistic回歸進(jìn)行多因素分析。年齡分組與血液系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度單因素分析結(jié)果提示,兒童組和老年組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,故多因素回歸時將二組合并為“特殊人群組”,青中年組為“非特殊人群組”。最終年齡、性別兩項(xiàng)進(jìn)入方程,其中特殊人群(OR=2.260,95%CI:0.915~5.441,P=0.071),男性(OR=3.932,95%CI:1.231~8.307,P=0.003)是丙戊酸相關(guān)嚴(yán)重的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。

    3 討論

    3.1 丙戊酸導(dǎo)致的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的表現(xiàn) 丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應(yīng)較為常見,主要包括血小板減少、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少和纖維蛋白原減少、von Willebrand病、維生素K依賴性凝血因子缺乏癥、低纖維蛋白原血癥、凝血因子Ⅷ缺乏、急性早幼粒細(xì)胞白血病等[15-16]。丙戊酸導(dǎo)致血小板減少的發(fā)生率在5%~18%[7],纖維蛋白原減少發(fā)生率為1.3%~59.1%[6],關(guān)于白細(xì)胞減少發(fā)生率的研究報(bào)道較少,一項(xiàng)納入65例癲癇患者的研究中,有57例患者白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞較用藥前降低[17]。此外,多數(shù)研究發(fā)現(xiàn),丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者僅為實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常,而無明顯臨床表現(xiàn),也有研究觀察到患者出現(xiàn)出血等嚴(yán)重的臨床癥狀[18-22],本研究中出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者多數(shù)均無明顯的出血和感染等表現(xiàn)。

    3.2 較低劑量和正常血藥濃度仍可出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 關(guān)于劑量和血藥濃度對丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的影響研究較少,唐靜等[6]納入59例患者進(jìn)行纖維蛋白原減少發(fā)生的相關(guān)因素分析發(fā)現(xiàn),劑量≥13.3 mg/(kg·d)是丙戊酸引起纖維蛋白原降低敏感性和特異性較好的預(yù)測指標(biāo);血藥濃度與丙戊酸相關(guān)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性現(xiàn)有研究結(jié)論不一致,一些研究發(fā)現(xiàn),較多患者血藥濃度在正常范圍內(nèi)依然可以出現(xiàn)不良反應(yīng)[19,22-23]。也有研究認(rèn)為,丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生與血藥濃度相關(guān)[16,24]。曾艷等[15]研究發(fā)現(xiàn),丙戊酸血藥濃度在90~160 μg/ml時,并未出現(xiàn)嚴(yán)重的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。本研究中約62%的患者未超過推薦劑量而出現(xiàn)血液系統(tǒng)的不良反應(yīng),考慮一方面由于患者個體差異及合并用藥等因素,可能造成按照推薦劑量給藥的情況下丙戊酸的血藥濃度已經(jīng)達(dá)到較高水平;另一方面,血液系統(tǒng)不良反應(yīng)可能由多種機(jī)制引起,其中一些可能為非劑量依賴型的不良反應(yīng),藥物少量暴露即可出現(xiàn)[4]。本研究中僅12例患者報(bào)告了血藥濃度,樣本量較小,其中7例在有效血藥濃度范圍內(nèi)或低于有效濃度范圍下限,表明在血藥濃度不高的情況下依然可以出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng),但這12例患者血藥濃度中位數(shù)為94.2 mg/L,接近治療濃度范圍上限,因此,對于血藥濃度較高的患者,應(yīng)密切監(jiān)測有無血液系統(tǒng)檢查結(jié)果異常。

    3.3 丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應(yīng)預(yù)后較好 本研究超過85%患者不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸為痊愈或好轉(zhuǎn),處置措施包括停藥、減量及對癥處理等,對癥處理常用的藥物包括利可君、升白胺、小檗胺、鯊肝醇以及輸注血小板、輸注新鮮冰凍血漿等。多數(shù)患者經(jīng)停藥或減量可逆轉(zhuǎn)丙戊酸所致的血液系統(tǒng)不良反應(yīng),且停藥或減量較僅對癥處理有更高比例的患者痊愈,與其他研究中丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應(yīng)給予停藥減量的處理較對癥治療效果更好的結(jié)論一致[19,25]。因此,當(dāng)發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)檢查結(jié)果異常時應(yīng)引起重視,若患者出現(xiàn)檢查結(jié)果重度異常、出血或感染等伴隨癥狀,建議減量或停藥處理。

    3.4 臨床上應(yīng)更加關(guān)注嚴(yán)重血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的高危人群 本研究中輕度不良反應(yīng)和中重度不良反應(yīng)兩組間年齡(P=0.008)和原發(fā)疾病(P=0.022)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩組患者的性別(P=0.069)也存在一定程度的差異,但“原發(fā)疾病”一項(xiàng)在進(jìn)行二元Logistic回歸時未納入,考慮原因可能為樣本量較小,且患者性別與原發(fā)病間可能存在交互作用,男性患者癲癇發(fā)生率較高所導(dǎo)致[26]。此外,研究中發(fā)現(xiàn),丙戊酸注射劑與口服緩釋劑型相比,有更容易出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的趨勢(P=0.077),與文獻(xiàn)報(bào)道丙戊酸靜脈給藥較口服給藥不良反應(yīng)發(fā)生率高的結(jié)果一致[27]。臨床使用丙戊酸類藥物時,對于男性、兒童或老年、癲癇及應(yīng)用靜脈劑型的患者,要更加密切監(jiān)測血常規(guī)和凝血功能,并觀察患者有無出血、感染等相關(guān)癥狀,當(dāng)這些人群出現(xiàn)血液系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常時應(yīng)謹(jǐn)慎處置,避免嚴(yán)重的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生。

    4 結(jié)論

    丙戊酸血液系統(tǒng)不良反應(yīng)表現(xiàn)多樣但??赡孓D(zhuǎn),臨床在密切監(jiān)測下可較為安全地應(yīng)用該藥。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)通常僅表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常而無明顯癥狀,用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測血常規(guī)和凝血功能。兒童和老年患者、男性患者使用丙戊酸易出現(xiàn)嚴(yán)重的血液系統(tǒng)不良反應(yīng),對于這些人群出現(xiàn)血液系統(tǒng)檢查結(jié)果異常時要謹(jǐn)慎處置,以避免嚴(yán)重臨床事件發(fā)生。

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