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    臨床藥師對1例席漢綜合征患者使用糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)精神異常的藥學(xué)監(jiān)護

    2020-06-08 05:42:20冉婭娟龍恩武
    實用藥物與臨床 2020年5期
    關(guān)鍵詞:氫化皮質(zhì)激素藥師

    冉婭娟,龍恩武,錢 妍*

    0 引言

    席漢綜合征(Sheehan′s syndrome,SS)系指產(chǎn)后大出血引起垂體缺血壞死,導(dǎo)致部分或全垂體功能減退的綜合征,主要累及的腺體包括性腺、甲狀腺及腎上腺皮質(zhì)。目前主要針對缺乏的靶腺激素進行替代治療,通常應(yīng)先補充糖皮質(zhì)激素,再補充甲狀腺激素,以防止腎上腺危象的發(fā)生,且應(yīng)激情況下需要適當(dāng)增加糖皮質(zhì)激素劑量[1]。但糖皮質(zhì)激素可能會引起營養(yǎng)物質(zhì)、水、電解質(zhì)等系統(tǒng)的紊亂;還會引起興奮、煩躁不安、言語雜亂等精神異常表現(xiàn)。本文就1例席漢綜合征患者使用糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)精神異常的病例進行分析,提出相關(guān)藥學(xué)建議。

    1 病例資料

    患者,女,44歲,因“產(chǎn)后畏寒、乏力22年,加重半月”入院。22年前患者于家中順產(chǎn)5 kg男嬰后,陰道持續(xù)流血,于當(dāng)?shù)卦\所治療后陰道流血停止,后無乳汁分泌,逐漸出現(xiàn)畏寒、乏力、停經(jīng)、陰毛腋毛脫落等癥狀,未予重視。21年前癥狀加重,外院診斷為“席漢綜合征”,予相關(guān)治療后癥狀緩解,患者繼續(xù)服藥半年后自行停藥,未再規(guī)范治療,癥狀逐漸加重。半月前患者受涼后干咳,伴乏力,納差,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,診斷為“急性支氣管炎、席漢綜合征、貧血”,予頭孢噻肟鈉3.0 g q12h靜滴抗感染,聯(lián)合黃芪注射液30 ml,2次/d靜滴,對癥支持治療,患者咳嗽緩解,但納差、乏力癥狀加重,2 d未進食。為求進一步診治來我院就診,門診以“席漢綜合征”收入我科。患者既往體質(zhì)差,易感冒,有產(chǎn)后大出血史,其余個人史、婚育史、家族史無特殊。入院查體:T 36.0 ℃,P 59次/min,R 18次/min,BP 132/81 mmHg,身高160 cm,體重42 kg,BMI 16.41 kg/m2。發(fā)育正常,神志清楚,表情淡漠,反應(yīng)遲緩,扶入病房。皮膚黏膜色澤蒼白,中度貧血面容,頭發(fā)稀疏,腋毛缺如,陰阜上見2~3根陰毛。皮溫低,皮膚干燥,結(jié)膜蒼白,乳房正常對稱,乳暈色淡。心、肺、腹(-),四肢肌力,肌張力正常。

    輔助檢查:入院隨機血糖3.1 mmol/L;血皮質(zhì)醇(08∶00、16∶00、24∶00):78.1、51.0、40.9 nmol/L;血ACTH(08∶00、16∶00、24∶00):2.95、2.53、1.86 pmol/L;TSH 0.98 mIU/L,TT3 0.38 nmol/L,F(xiàn)T3<1.54 pmol/L,TT4<12.87 nmol/L,F(xiàn)T4<5.15 pmol/L;性激素:FSH 6.11 mIU/ml,LH 1.01 mIU/ml,P<0.3 nmol/L,E2<37 pmol/L,T<0.45 nmol/L,GH 0.053 ng/ml,PRL 20.42 mIU/L;血常規(guī)、電解質(zhì)見表1。肝腎功基本正常。

    表1 患者實驗室指標(biāo)檢查結(jié)果變化情況

    入院診斷:席漢綜合征、三系血細胞減少、中度貧血、低鈉血癥、低氯血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、低磷血癥。

    治療過程:患者入院后第1天予氫化可的松琥珀酸鈉100 mg,1次/d靜滴,補充糖皮質(zhì)激素;利可君片20 mg,3次/d口服升白治療;碳酸鈣D3片600 mg,1次/d,聯(lián)合阿法骨化醇軟膠囊0.25 μg,1次/d口服補鈣;靜脈補鈉、補鉀、補糖等治療,監(jiān)測生命體征。血液內(nèi)科會診建議行骨髓穿刺,血清免疫球蛋白+補體+自身抗體檢測;第2天患者精神狀態(tài)較入院時好轉(zhuǎn),可少許進食,治療同第1天。查血脂異常,心肌酶譜升高,心包有積液。頭顱CT:空泡蝶鞍?第3天患者精神狀態(tài)較前好轉(zhuǎn),輔助檢查結(jié)果見表1。調(diào)整激素替代方案為口服潑尼松片07∶00時7.5 mg,15∶00時2.5 mg,停止補鈉補鉀方案。第4天患者家屬訴患者昨夜間興奮,失眠。10∶00患者出現(xiàn)妄想、胡言亂語、煩躁不安等癥狀。急行頭顱MRI:未見明顯異常,空泡蝶鞍表現(xiàn),垂體明顯縮小變扁。請神內(nèi)科會診評估為輕度的精神異常,考慮為原發(fā)病或藥物誘發(fā)。遂請臨床藥師會診,考慮為糖皮質(zhì)激素劑量過大引起的精神異常,建議調(diào)整激素方案為氫化可的松片07∶00時5 mg,15∶00時2.5 mg,并加用左甲狀腺素鈉片12.5 μg,1次/d,早餐前30 min口服,告知醫(yī)護人員和家屬加強看護,臨床采納。第5天患者妄想、幻聽、煩躁等癥狀減輕。營養(yǎng)科會診后予腸外營養(yǎng)支持治療。第7天患者夜間可入睡,復(fù)查心肌酶譜指標(biāo)較前明顯下降,骨髓穿刺等結(jié)果未見明顯異常。臨床藥師再會診調(diào)整氫化可的松片07∶00時10 mg,15∶00時5 mg,左甲狀腺素鈉片25 μg,1次/d口服。第10天患者神志清楚,對答切題,進食睡眠可,大小便無異常。血常規(guī)示三系較入院升高,病情平穩(wěn),囑患者院外繼續(xù)激素替代治療,2周后門診隨訪。2周后患者訴精神食欲可,實驗室檢查結(jié)果見表1,調(diào)整方案為氫化可的松片07∶00時15 mg,15∶00時7.5 mg,左甲狀腺素鈉片50 μg,1次/d口服。

    2 討論

    2.1 該患者治療中出現(xiàn)精神異常的原因分析與關(guān)聯(lián)性評價

    2.1.1 席漢綜合征及并發(fā)癥 腺垂體功能減退癥可出現(xiàn)靶腺激素的缺乏,而激素水平的降低可直接或間接引起腦組織的損傷和神經(jīng)化學(xué)功能的障礙,中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害后可有癲癇樣發(fā)作、嗜睡、淡漠等精神癥狀[2]。該患者入院時神志清楚,血糖、血壓均正常,故暫不考慮疾病本身及并發(fā)癥引起的精神異常。

    2.1.2 低鈉血癥與補鈉情況 低鈉血癥時由于細胞外液滲透壓下降,水順滲透壓梯度進入腦細胞,導(dǎo)致腦水腫,患者入院時伴低鈉血癥,但不伴精神異常,而在血鈉接近正常時出現(xiàn)相應(yīng)癥狀,從時間上可排除低鈉血癥誘導(dǎo)的精神障礙。在過快糾正低鈉血癥時,可發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變,臨床可有抑郁、易怒或煩躁不安等表現(xiàn)[3]。根據(jù)廖二元《內(nèi)分泌學(xué)》[4]計算該患者需補充的氯化鈉量為28.41 g,加上生理需要量4.5 g,即第1個24 h內(nèi)可補充13.97~18.71 g氯化鈉,患者第1天補充15.3 g氯化鈉,劑量補充合理。補鈉速度在歐洲內(nèi)分泌協(xié)會(ESE)《低鈉血癥診療指南(2014年版)》推薦第1個24 h避免血鈉增加大于10 mmol/L,隨后每24 h小于8 mmol/L[5];中國《老年患者低鈉血癥的診治專家建議(2016年版)》針對慢性低鈉血癥推薦補鈉速度為每日血鈉升高速度為4~8 mmol/L,24 h小于10 mmol/L,48 h小于18 mmol/L,直至血鈉濃度達到130 mmol/L[6]?;颊叩?個24 h內(nèi)血鈉升高7 mmol/L,第2個24 h內(nèi)升高6 mmol/L,補鈉速度合理,可排除因補鈉速度過快致中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變誘發(fā)的精神異常。

    2.1.3 藥物不良反應(yīng) 患者入院后使用糖皮質(zhì)激素,其說明書中明確指出可出現(xiàn)精神癥狀,且易發(fā)生于慢性消耗性疾病患者?!吨袊窦膊》诸惙桨概c診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)》也列出類固醇類激素所致精神障礙類別。研究顯示,潑尼松日劑量超過40 mg(或其他糖皮質(zhì)激素等效劑量)時發(fā)生精神異常的風(fēng)險增加[7],但在腺垂體功能減退患者中,有小劑量糖皮質(zhì)激素(潑尼松龍2.5 mg)可誘發(fā)精神異常的報道[8-9],其原因可能是機體長期糖皮質(zhì)激素不足,對外源性糖皮質(zhì)激素敏感性增強所致[10]。糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的精神異常可在治療中任何時間出現(xiàn),但大多數(shù)發(fā)生在開始治療的第1周,其主要癥狀有焦慮、興奮、欣快或抑郁、失眠、性格改變等[7,11]。該患者病史已有22余年,一直未正規(guī)治療,入院時2 d未進食,臨床癥狀較重,處于應(yīng)激狀態(tài),故給予氫化可的松琥珀酸鈉100 mg,1次/d靜滴,癥狀好轉(zhuǎn)。第3天調(diào)整為潑尼松片07∶00時7.5 mg,15∶00時2.5 mg口服。第4天患者出現(xiàn)妄想、胡言亂語、失眠等表現(xiàn)。臨床藥師會診后調(diào)整潑尼松片為氫化可的松片,并減少劑量為07∶00時5 mg,15∶00時2.5 mg,之后患者精神癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。因此,該患者出現(xiàn)精神異常表現(xiàn)符合糖皮質(zhì)激素致精神異常的特征,且有明確的時間相關(guān)性,根據(jù)我國不良反應(yīng)事件分析方法遵循的5條原則,判斷導(dǎo)致患者出現(xiàn)此次精神異常的藥物為糖皮質(zhì)激素類藥物(氫化可的松,潑尼松),關(guān)聯(lián)性評價為很可能。

    2.2 該患者發(fā)生糖皮質(zhì)激素致精神異常后臨床藥師的處置分析 使用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致患者發(fā)生精神異常后,一般在減少激素劑量或停止使用激素后,患者精神異常表現(xiàn)均會逐漸緩解,可酌情使用抗精神病藥物對癥處理[7-9]。

    2.2.1 是否繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素 對確診席漢綜合征的患者應(yīng)及時補充相應(yīng)靶腺激素,且需終生替代治療,而補充糖皮質(zhì)激素為重中之重[12]。以往報道席漢綜合征患者使用糖皮質(zhì)激素后出現(xiàn)精神癥狀的處理措施主要為減少糖皮質(zhì)激素劑量[10,13]。該患者病史已有22余年,一直未正規(guī)治療,臨床癥狀逐漸加重,此次入院時處于應(yīng)激狀態(tài),予糖皮質(zhì)激素治療后情況好轉(zhuǎn),若此時立即停止使用糖皮質(zhì)激素,可能導(dǎo)致患者病情進一步加重,神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會診評估為輕度的精神異常,無需進一步治療。故臨床藥師建議該患者宜在醫(yī)護和家屬加強監(jiān)護的前提下繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素。

    2.2.2 糖皮質(zhì)激素方案的制定 根據(jù)美國內(nèi)分泌學(xué)會(TES)《成人腺垂體功能減退癥的激素替代療法(2016年版)》[12],首選氫化可的松,日劑量15~20 mg(強烈推薦Ⅱ級證據(jù));在特殊情況下(如無氫化可的松,或依從性特別差的患者)可選擇長效的糖皮質(zhì)激素(建議Ⅲ級證據(jù))。有研究推薦,長期腺垂體功能低下的患者糖皮質(zhì)激素的起始劑量應(yīng)低于常規(guī)治療劑量,根據(jù)患者的血壓、血糖、電解質(zhì)水平調(diào)整,但未推薦具體的調(diào)整方案[13]。臨床藥師考慮以小劑量糖皮質(zhì)激素促使機體逐漸適應(yīng),盡可能模擬生理節(jié)律,縮短藥物半衰期,降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

    2.2.3 甲狀腺激素啟用的時機 研究發(fā)現(xiàn),垂體前葉功能減退患者治療中出現(xiàn)精神異常與甲狀腺激素水平長期低下有關(guān),建議使用糖皮質(zhì)激素后,在沒有垂體危象危險前提下應(yīng)盡可能提早常規(guī)使用小劑量甲狀腺激素[13]。臨床藥師考慮患者病程長,甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)明顯低下,判斷患者長期處于低代謝狀態(tài),大腦的藥物反應(yīng)閾值降低,對替代劑量的糖皮質(zhì)激素異常敏感,而目前患者應(yīng)激狀態(tài)已好轉(zhuǎn),同時伴血脂異常,可聯(lián)用甲狀腺激素;但患者心肌酶譜指標(biāo)異常,伴有心包積液,需要更小的起始劑量,故推薦左甲狀腺素鈉12.5 μg,1次/d,早餐前30 min服用。

    2.2.4 是否加用抗精神病藥物 在出現(xiàn)精神癥狀時,雖然抗精神病藥物可能會暫時緩解癥狀,但是及時調(diào)整激素方案,改善患者各系統(tǒng)功能低下的狀態(tài)才是治療的關(guān)鍵。若減少激素劑量后精神癥狀仍持續(xù)存在,再請神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會診討論進一步方案。

    綜上所述,臨床藥師會診建議:調(diào)整激素替代方案為氫化可的松片07∶00時5 mg、15∶00時2.5 mg口服聯(lián)合左甲狀腺素鈉12.5 μg,1次/d早餐前30 min服用,根據(jù)患者精神癥狀、血壓、血糖、電解質(zhì)等逐漸調(diào)整劑量。

    2.3 治療措施與結(jié)果 臨床醫(yī)師采納臨床藥師建議,入院第7天患者精神癥狀、食欲等明顯好轉(zhuǎn),復(fù)查心肌酶譜指標(biāo)較前下降。醫(yī)師與臨床藥師討論后增加激素劑量,氫化可的松片:07∶00時10 mg,15∶00時5 mg;左甲狀腺素鈉:25 μg,1次/d,早餐前30 min服用。第10天患者精神可,夜間可安睡,無特殊不適,囑院外繼續(xù)治療。2周后門診隨訪患者病情平穩(wěn),調(diào)整方案為氫化可的松片07∶00時15 mg,15∶00時7.5 mg;左甲狀腺素鈉片50 μg,1次/d口服。

    2.4 臨床藥師對該患者的用藥教育 ①告知患者席漢綜合征需終身激素替代治療,勿自行更改劑量、停藥。②囑患者氫化可的松片07∶00、15∶00服用更能模擬正常皮質(zhì)激素的生理節(jié)律;服藥期間注意有無上腹痛、黑便、精神異常、滿月臉等情況的發(fā)生;且在感冒、發(fā)燒、感染等情況時需及時咨詢臨床醫(yī)師或藥師,調(diào)整激素劑量。就診時須告知醫(yī)護人員正在服用糖皮質(zhì)激素類藥物;左甲狀腺素鈉片早餐前至少30 min空腹服用,避免與含鈣、鐵等高價金屬離子,以及豆制品類同服,應(yīng)至少間隔4 h以上。③告知患者可隨身攜帶標(biāo)有疾病的卡片,注意休息,避免勞累、情緒激動以及各種刺激;注意飲食衛(wèi)生,加強營養(yǎng),增強機體免疫功能。

    席漢綜合征臨床病例較少見,臨床醫(yī)生治療經(jīng)驗欠缺,臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮自身藥學(xué)特長,結(jié)合循證藥學(xué)證據(jù),參與藥物不良反應(yīng)辨別與診斷,協(xié)助臨床制定更加有效的治療方案,觀察患者的治療反應(yīng),積極反思患者的診治過程,為今后更多類似患者安全、有效、合理、個體化地使用糖皮質(zhì)激素提供有效的藥學(xué)證據(jù)。

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