抗NMDAR 腦炎患兒癇性發(fā)作臨床特征及預(yù)后

徐玄玄 靳培娜 馬 威 王懷立

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護(hù)室（河南鄭州 450052）

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalopathies，AE）指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎[1]。其中以抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體（anti N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎最為常見，于2007年Dalamau等[2]首次命名。60%兒童抗NMDAR腦炎主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、運(yùn)動障礙和局限性神經(jīng)功能癥狀[3]，其中癲癇發(fā)作是AE 常見癥狀之一[4]。目前越來越多的抗NMDAR腦炎病例被發(fā)現(xiàn)?，F(xiàn)回顧收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的腦脊液抗NMDAR抗體陽性的腦炎患兒資料，分析其癇性發(fā)作特點(diǎn)、輔助檢查結(jié)果及抗癲癇藥物的使用，并隨訪患兒的預(yù)后，進(jìn)一步提高對本病的認(rèn)識。

1 臨床資料

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年4月至2019年1月收治的腦脊液抗NMDAR抗體陽性腦炎患兒49例，發(fā)病年齡為0～18 歲；均符合自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除隨訪時(shí)間不足半年、其他疾病引起的抗NMDAR 抗體陽性、失訪或家屬拒絕隨訪者。最終納入42例患兒，男20例、女22例，發(fā)病年齡1～14歲。采用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）對患兒進(jìn)行評分[6]。mRS評分越高，提示長期預(yù)后越差。

采用間接免疫熒光法檢測腦脊液抗體滴度，每高倍鏡下≥150 個陽性細(xì)胞且熒光強(qiáng)為強(qiáng)陽性；100～149個陽性細(xì)胞且熒光強(qiáng)為中等陽性；50～99個陽性細(xì)胞且熒光強(qiáng)為陽性；1～49個陽性細(xì)胞，熒光強(qiáng)度弱但清晰可見為弱陽性[7]。

急性期有癇性發(fā)作29例（69%），發(fā)作類型為局灶性發(fā)作9例，全面性發(fā)作17例（58.6%），失張力發(fā)作3例；癇性發(fā)作頻率1次6例，＞3次14例（48.3%），癲癇持續(xù)狀態(tài)15例（51.7%）。無癇性發(fā)作的患兒13例（31%），后期隨訪出現(xiàn)失神發(fā)作1例（7.7%）。

42例患兒均行頭顱磁共振、腦電圖及腰椎穿刺等檢查。按急性期是否有癇性發(fā)作分組，對兩組的年齡，性別，磁共振、腦電圖異常比例，腦脊液抗NMDAR抗體滴度，隨訪期是否有癇性發(fā)作及mRS 評分進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組腦脊液有核細(xì)胞數(shù)目以及有核細(xì)胞異常比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 抗NMDAR腦炎患兒臨床資料分析

42例患兒均隨訪半年，29例急性期有癇性發(fā)作的患兒隨訪期間接受抗癲癇藥物21例（72.4%），至隨訪結(jié)束，9 例（42.8%）已停用抗癲癇藥物，口服藥物時(shí)間為0.5～6個月，中位時(shí)間為2（1～4.5）個月，停藥后未見復(fù)發(fā)。無癇性發(fā)作的13例患兒中1例后期隨訪出現(xiàn)失神發(fā)作，接受三聯(lián)治療后可控制其發(fā)作。

42 例患兒隨訪期間仍有癇性發(fā)作6 例，無癇性發(fā)作36 例，兩組mRS 評分分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 抗NMDAR腦炎患兒隨訪結(jié)果[n(%)]

2 討論

抗NMDAR腦炎是一種拮抗NMDA受體上NR1/NR2B異聚體的免疫性疾病，NMDA 受體主要存在于邊緣系統(tǒng)（海馬、海馬旁回及杏仁核），當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)抗NMDA 受體抗體或亞基基因突變時(shí)會引起癲癇發(fā)作[8]。研究表明，60%兒童抗NMDAR腦炎主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、運(yùn)動障礙和局限性神經(jīng)功能癥狀[3]，最常見的臨床癥狀為癲癇發(fā)作，大多為首發(fā)癥狀，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)[9]。

本研究中，抗NMDAR腦炎患兒急性期有癇性發(fā)作者占69%，與國內(nèi)報(bào)道的發(fā)作比例67.3%大致一致[10]。發(fā)作類型中全面性發(fā)作占58.6%，其中癲癇持續(xù)狀態(tài)占51.7%，發(fā)生頻率較高，可能與本研究樣本量較少有關(guān)。有研究表明，在抗NMDAR腦炎中90%以上的患者腦脊液有輕中度淋巴細(xì)胞增多[11]。本研究中急性期有癇性發(fā)作的患兒腦脊液有核細(xì)胞數(shù)增多占41.4%，無癇性發(fā)作占84.7%，無癇性發(fā)作的患兒腦脊液異常的比例及中位數(shù)明顯較高，提示急性期無癇性發(fā)作的抗NMDAR腦炎患兒的腦脊液有核細(xì)胞數(shù)目增高更為明顯。急性期有癇性發(fā)作和無癇性發(fā)作的患兒比較，兩組的磁共振、腦電圖異常比例，腦脊液抗NMDAR抗體滴度，隨訪期是否有癇性發(fā)作及mRS評分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示抗NMDAR腦炎患兒急性期是否伴有癇性發(fā)作，不僅在磁共振、腦電圖及抗體滴度表現(xiàn)上無差別，對恢復(fù)期是否再次出現(xiàn)癇性發(fā)作及長期預(yù)后也無影響。隨訪期間有和無癇性發(fā)作兩組患兒的mRS評分有明顯差異，提示恢復(fù)期仍有癇性發(fā)作的患兒長期預(yù)后較差。

研究表明，單獨(dú)使用抗癇性藥物（AEDs）對AE相關(guān)性癲癇的效果不佳[12]。而有研究表明，早期給予免疫治療聯(lián)合AEDs可明顯改善抗NMDAR腦炎患兒預(yù)后[13]。因此抗NMDAR腦炎患者是否需在免疫治療期間聯(lián)合使用AEDs以改善預(yù)后需進(jìn)一步研究。本研究中患兒經(jīng)抗癲癇藥物治療后42.8%停藥，停藥后未見復(fù)發(fā)，口服藥物中位時(shí)間為2 個月。無癇性發(fā)作的患兒隨訪期間出現(xiàn)1 例失神發(fā)作，接受三聯(lián)治療后可控制其發(fā)作。然而，本研究隨訪時(shí)間較短，樣本量較少，院外AEDs的使用并不規(guī)范，且缺乏對于AE相關(guān)性癲癇患者院外口服AEDs 的藥物選擇類型、用藥時(shí)間及停藥指征的研究，有待進(jìn)一步研究以闡明AE 相關(guān)性癲癇對于AEDs的選擇。

綜上，抗NMDAR腦炎患兒急性期是否伴有癇性發(fā)作對患兒的腦電圖、頭顱MRI、抗體滴度、恢復(fù)期是否再次出現(xiàn)癇性發(fā)作及長期預(yù)后均無影響，同時(shí)恢復(fù)期仍有癇性發(fā)作的患兒長期預(yù)后較差。