兒童多發(fā)性大動脈炎10 例臨床分析

邱靈芝 郭翼紅 馬慧慧 黃 娜 樊志丹 馬 樂 俞海國

南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院風濕免疫科（江蘇南京 210008）

多發(fā)性大動脈炎（Takayasu arteritis，TA）是一種病因不明的慢性進行性血管炎，主要累及大血管，尤其是主動脈及其主要分支，其特征是主動脈及其直接分支的跨壁肉芽腫性炎癥。血管炎癥導致血管壁增厚、纖維化、血栓形成，產(chǎn)生多種缺血性癥狀。多見于20～40 歲女性，發(fā)病率高，但兒童罕見，有顯著的早期死亡風險。歐洲及美國的發(fā)病率為（0.4～2.6）/1000000，亞洲國家患病率＞0.003%[1-2]。由于TA 癥狀非特異性，臨床極易漏診或誤診。本文回顧總結(jié)南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院收治的10例TA患兒的臨床特點，探討其臨床特征和遠期預后。

1 臨床資料

回顧分析2014年1月至2019年6月，在南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院住院并確診為TA的10例患兒的臨床資料，包括病史、臨床癥狀、體格檢查、白細胞計數(shù)（WBC）、C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、血液生化、胸片、心臟彩超、核磁血管成像、血管B 超、治療及預后等。

按照2010 年EULAR/PRINTO/PRES 關于TA 分類診斷標準[3]，血管造影異常為必要條件。血管造影、CT 或磁共振成像（MRI）顯示主動脈及其主要分支、肺動脈動脈瘤，動脈壁擴張、狹窄、閉塞或增厚，且非由動脈硬化、纖維肌發(fā)育不良或類似原因引起，同時符合以下5 項標準中的1 項即可診斷：①脈搏短絀或跛行，周圍動脈搏動消失、減弱、不等或跛行，由身體活動引起的局部肌肉疼痛；②血壓差，四肢收縮壓壓差＞10 mmHg；③雜音，大動脈聽診雜音或可觸摸到震顫；④高血壓，收縮壓/舒張壓＞P95；⑤急性炎癥反應物，血沉＞20 mm/h或CRP升高。

按照1996年血管造影新的分類表現(xiàn)，根據(jù)血管病變部位，TA可分為5型[4]：①Ⅰ型，累及主動脈弓分支。②Ⅱa型，累及升主動脈、主動脈弓及其分支；Ⅱb型，累及升主動脈、主動脈弓及其分支、胸主動脈、降主動脈。③Ⅲ型，累及胸主動脈、降主動脈、腹主動脈和/或腎動脈。④Ⅳ型，累及腹主動脈和/或腎動脈。⑤Ⅴ型，廣泛型，包括IIb及Ⅳ型。采用National Institutes of Health 標準[5]，至少2 項新近出現(xiàn)的癥狀或癥狀加重提示疾病活動：①全身癥狀，如發(fā)熱或骨骼肌癥狀（未發(fā)現(xiàn)其他原因）；②血沉增快；③血管缺血或炎癥，如跛行、脈弱或無脈、血管雜音、四肢血壓差；④典型血管造影異常。

10 例患兒中，男性5 例、女性5 例；發(fā)病年齡為3月齡～14.9歲，其中＜1歲1例，～3歲2例，＞3歲7例。所有患兒均無血管炎家族史。確診時病程＜1個月2例，～6 個月4 例，～12 個月3 例，＞12 個月1 例。首次入院至確診時間＜1個月7例，6～12個月2例，＞12個月1例。

4例患兒因反復發(fā)熱、下肢疼痛、虹膜睫狀體炎等收住風濕免疫科；2 例因高血壓、四肢浮腫伴心力衰竭收住心內(nèi)科；3例因頭痛和/或腹脹伴高血壓、嘔吐、精神差收住重癥監(jiān)護室；1例因反復腹痛收住消化科。

本組常見臨床癥狀為高血壓8例、脈壓差7例、血管雜音6例、發(fā)熱6例、脈弱或無脈5例、跛行4例、頭痛3例、腹痛3例。實驗室檢查中紅細胞沉降率增快9例，C反應蛋白升高8例，白細胞計數(shù)升高7例（表1）。3例胸部X線攝片有心影飽滿、心影增大；1例胸部CT可見縱膈及右肺門淋巴結(jié)伴鈣化。10例患兒均行心臟彩超檢查，發(fā)現(xiàn)瓣膜反流4例、心臟擴大3 例、瓣膜脫垂1例、肺動脈高壓1例、主動脈壁毛糙1例。5例患兒行頸部血管B超，均提示血管壁粗糙、增厚、狹窄。

10 例患兒均行血管造影檢查，均有主動脈受累，以腹主動脈最多見；5 例腎動脈管壁增厚、狹窄，1 例雙側(cè)冠狀動脈擴張及肺動脈增粗，1 例主動脈及其分支擴張，1例腹主動脈遠端擴張。根據(jù)血管造影，10例患兒的臨床分型以Ⅴ型最為常見（6 例），其次為Ⅲ型3例，Ⅰ型1例。CT及MRI顯示，病變分布廣泛，累及多個部位，可存在多種影像學表現(xiàn)，如動脈擴張、管腔狹窄、管壁增厚等；升主動脈及主動脈弓明顯增寬（圖1），腎動脈水平以下腹主動脈及其分支明顯變細狹窄（圖2），腹主動脈上段明顯變細（圖3），主動脈血管壁增厚（圖4）。

圖1 例1 患兒心臟大血管增強CT 表現(xiàn)

表1 10例TA患兒實驗室檢查結(jié)果

圖2 例2 胸腹部血管增強CT 表現(xiàn)

圖3 例3 腹部血管增強CT 表現(xiàn)

圖4 例9 心臟大血管增強CT 表現(xiàn)

患兒確診后，除1例自動出院未接受治療外，其余9例均接受糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。3例單獨口服足量糖皮質(zhì)激素，4例以環(huán)磷酰胺作為首選免疫抑制劑，2 例以甲氨蝶呤作為首選免疫抑制劑。其中1 例對環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯及甲氨蝶呤等效果均不佳，使用托珠單抗治療。2例PPD強陽性及T-SPOT 陽性，診斷為潛伏結(jié)核感染，予異煙肼、利福平抗結(jié)核治療3個月，復查T-SPOT轉(zhuǎn)陰。

10例患兒中，1例首次確診住院期間死亡，1例隨訪8個月死亡；2例失訪；6例隨訪5個月～2年余，4例好轉(zhuǎn)，2例病情無明顯改善。

2 討論

TA 由日本學者Takayasu 于1908 年首次報道，是一種主要累及主動脈及其主要分支的慢性肉芽腫性全層動脈炎，也可累及肺動脈和冠狀動脈，造成主動脈弓管壁纖維性增厚及其分支遠端管腔的狹窄或閉塞，最終導致血管重構(gòu)，多數(shù)患者表現(xiàn)為管腔狹窄，少數(shù)為動脈擴張甚至瘤樣形成[5]。雖然目前世界各地均有TA報道，但以亞洲及中東國家多見。

TA與感染（如結(jié)核分枝桿菌、鏈球菌、病毒等）后動脈血管壁上的變態(tài)反應有關。國外報道TA 患者的PPD 陽性率為20%～82%[6]，國內(nèi)報道PPD 陽性率為21.4%[7]。本組患兒中2例PPD及T-SPOT強陽性。

TA發(fā)病與遺傳因素有關。HLA-B52是日本、韓國、印度、泰國和土耳其人群發(fā)病相關性最強的易感基因，該等位基因與左心室壁異常及主動脈反流高發(fā)病率和早期發(fā)病有關，而HLA-B39等位基因與腎動脈狹窄有關，HLA-B52:01與TA及潰瘍性結(jié)腸炎相關[8]，本組10例未行基因檢測。

TA 可表現(xiàn)為全身非特異性癥狀和血管缺血性癥狀，如發(fā)熱、頭痛、高血壓、肌肉疼痛、關節(jié)痛和暈厥、肢體跛行、無脈、血管雜音。脈博減弱和血管雜音在疾病晚期常見。本組中5 例脈搏減弱、6 例血管雜音，提示確診時血管受累處于不可逆階段。由于TA 癥狀不典型，漏診率和誤診率很高。女性發(fā)病率和平均發(fā)病年齡均高于男性，性別差異可能與雌激素或遺傳學的作用有關。既往報道最小發(fā)病年齡為1.5 月齡[9]。本組患兒男、女各5例，可能與樣本量較小有關。最小發(fā)病年齡3月齡。3例嬰幼兒TA中1例表現(xiàn)為發(fā)熱、球結(jié)膜充血、皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大及楊梅舌，抗感染治療無效，CRP升高，ESR增快，診斷為川崎病，先后經(jīng)丙種球蛋白、英夫利昔單抗及環(huán)孢素治療，炎癥指標持續(xù)升高，最終行血管造影確診為TA，提示臨床對于炎癥標志物持續(xù)升高者，尤其嬰幼兒，需警惕TA。

在TA 急性早期階段診斷困難，部分原因是患者表現(xiàn)出非特異性癥狀，且缺乏特異性的免疫指標（如自身抗體或抗中性粒細胞漿抗體）或炎癥標志物。本組患兒診斷TA的平均時間為2.5個月，這比之前土耳其報道的診斷時間提前10 個月[10]，可能與近年來對疾病認識的加強及影像學檢查多樣化有關。

兒童TA 多數(shù)出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，預后不良，病死率高低可能與地理位置、病變的嚴重程度和擴展程度、治療策略、隨訪時間等有關。2000 年以前文獻報道TA在兒童中病死率高達35%～40%[11]。近十年來，TA 患兒的病死率已下降到15%以下，如美國為3%、印度11%[12]。但2015年報道11例TA患兒的病死率為27%，其高病死率與發(fā)病年齡早相關[13]；南非的研究則顯示死亡與無法控制的全身高血壓及手術(shù)并發(fā)癥有關[14]。本組10例患兒中，病死2例（20%）。

高血壓是TA 最常見的臨床癥狀，通常繼發(fā)于腎動脈狹窄，約70%～100%的患兒合并高血壓。因此，對于不明原因的高血壓，尤其是伴有急性期反應物水平升高者，應監(jiān)測血壓差或血管雜音。TA的其他臨床癥狀包括頭痛（31%）、發(fā)熱（29%）、呼吸困難（23%）、體質(zhì)量下降（22%）、嘔吐（20%）和關節(jié)痛（14%～65%）等[12]；不常見的表現(xiàn)有視網(wǎng)膜病變和皮膚病變，如結(jié)節(jié)、皮疹和淋巴結(jié)?。黄つw潰瘍在兒童未見報道。本組患兒中高血壓8 例，發(fā)生率也最高；其次為血壓差7例、血管雜音6例、發(fā)熱6例、脈弱或無脈5例、跛行4例、頭痛3例、腹痛3例、關節(jié)痛2例、嘔吐2例、呼吸困難1 例，1 例眼科檢查有虹膜睫狀體炎。文獻報道TA患兒充血性心力衰竭發(fā)病率為37%～62%，本組患兒中1例發(fā)生心力衰竭。文獻報道TA患兒肺動脈受累15%～70%、冠狀動脈受累10%，本組血管造影顯示肺動脈受累1例、雙側(cè)冠狀動脈擴張1例。

TA的疾病活動度評估主要依據(jù)臨床癥狀、體征、炎癥指標及血管造影等進行，臨床多以ESR、CRP等炎癥指標判斷治療效果及預后，但已有研究發(fā)現(xiàn)ESR、CRP水平與病理獲得的血管炎癥并不平行。ESR比CRP敏感，但兩者的敏感性和特異性均較差。有報道高血壓聯(lián)合ESR增快對診斷兒童TA敏感性較高[15]。本組患兒ESR、CRP 均明顯升高（分別為9 例、8 例）。新型生物標志物pentraxin-3 是一種炎癥反應時迅速產(chǎn)生的蛋白（尤其是內(nèi)皮細胞炎癥反應）。研究顯示pentraxin-3水平＞0.3 ng/mL，比CRP或ESR用來區(qū)分活動性和非活動性疾病更準確，但其有效性仍待進一步驗證[16]。

糖皮質(zhì)激素為TA的一線治療。大部分TA患者需免疫抑制劑和生物制劑聯(lián)合治療。免疫抑制劑如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和霉酚酸酯等，對疾病持續(xù)緩解、減少糖皮質(zhì)激素用量安全有效?；仡櫺匝芯匡@示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺誘導緩解，甲氨蝶呤維持是一種有效和安全的治療方案[3]。也有報道霉酚酸酯同樣療效顯著[17]。本組9例接受治療的TA患兒，糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺的使用率(分別為100%和56%)比之前報道的病例(分別為76%～100%和0%～52.9%)明顯升高[11]。近年來研究顯示，靶向生物制劑腫瘤壞死因子拮抗劑和抗IL-6 受體抗體對難治性TA 療效顯著。超過半數(shù)的患者需使用生物制劑治療[18]，其原因可能是疾病未能有效控制，或糖皮質(zhì)激素相關性不良反應，或防止糖皮質(zhì)激素減量及停用后疾病復發(fā)。IL-6是TA 免疫和炎癥激活的關鍵因子，抗IL-6受體抗體托珠單抗可抑制IL-6 生物學效應，有效控制大動脈炎，降低復發(fā)率。本組中1 例患兒糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑效果不理想，經(jīng)4 次輸注托珠單抗后，CRP、ESR等炎癥指標正常，血壓控制尚滿意，臨床癥狀緩解。此外，有明確結(jié)核感染者需抗結(jié)核治療。本組2例患兒PPD強陽性及T-SPOT陽性，予異煙肼、利福平抗結(jié)核治療。主動脈或分支血管狹窄超過70%、缺血性腦血管病、主動脈瘤及夾層、嚴重的主動脈瓣反流及難治性高血壓患者，則建議手術(shù)治療[12]。本組病例均無手術(shù)指征。

綜上，早診斷、早治療是減少TA患兒并發(fā)癥及改善預后的關鍵。對于急性炎癥反應指標包括ESR 及CRP持續(xù)升高的患兒，尤其是嬰幼兒，需高度警惕TA可能，應作全面細致體格檢查，并及時行血管造影以明確診斷。