抗血管生成治療在惡性胸腔積液中的應(yīng)用進(jìn)展

劉玉杰，田攀文

0 引言

多種良、惡性疾病侵犯或轉(zhuǎn)移至胸膜可以產(chǎn)生胸腔積液。惡性胸腔積液（malignant pleural effusions,MPE）是指胸腔積液中查見(jiàn)腫瘤細(xì)胞或胸膜活檢組織中查見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。良性胸腔積液（benign pleural effusion,BPE）則與感染、心臟疾病、血栓栓塞、藥物、系統(tǒng)性疾病等有關(guān)[1]。常見(jiàn)的良性和惡性胸膜疾病，見(jiàn)表1[2]。

MPE占胸腔積液的15%～35%，約50%晚期惡性腫瘤患者會(huì)產(chǎn)生MPE[3]。在美國(guó)，每年超過(guò)125 000成人因MPE住院，累計(jì)醫(yī)療費(fèi)用超過(guò)50億美元[4]。目前我國(guó)尚缺少M(fèi)PE的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。肺癌和惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma,MPM）是MPE最常見(jiàn)的病因。MPE嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，控制MPE有利于改善患者呼吸困難癥狀、緩解胸痛、減少胸腔侵入性操作，延長(zhǎng)患者的生存期。

1 MPE的發(fā)病機(jī)制

MPE的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，已知的因素包括癌細(xì)胞浸潤(rùn)引起血管或淋巴管回流受阻、發(fā)生炎性反應(yīng)和血管通透性增高。近年來(lái)血管生成作為MPE的發(fā)病機(jī)制之一受到廣泛關(guān)注。血管生成包括新血管生成、血管通透性增加以及血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，這些機(jī)制協(xié)助腫瘤細(xì)胞從血管內(nèi)轉(zhuǎn)移到胸腔[5]。

VEGF是一個(gè)內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族，包括VEGF-A、B、C、D和胎盤因子，其與內(nèi)皮細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）-1-3的結(jié)合，對(duì)VEGF的產(chǎn)生形成正反饋，是MPE發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵[6-7]。很多實(shí)體腫瘤均可產(chǎn)生大量VEGF，VEGF使血管和間皮通透性增加的效果比組胺強(qiáng)5萬(wàn)倍。VEGF通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮形成窗孔，產(chǎn)生細(xì)胞間隙，使細(xì)胞交界完整性受損；VEGF能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂和趨化，刺激毛細(xì)血管出芽；此外，VEGF可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮分化和增殖，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和MPE的產(chǎn)生[5]。

表1 良惡性胸膜疾病病因[2]Table 1 Pathogenesis of benign and malignant pleural diseases[2]

惡性腫瘤和炎性細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞在胸腔內(nèi)可產(chǎn)生大量VEGF[5]。胸水VEGF在良性病變中可升高，但在MPE中升高更為顯著。多個(gè)研究[8-10]顯示肺癌所致MPE患者的胸水中VEGF水平明顯高于結(jié)核性胸腔積液（P<0.001）和BPE（P<0.01）患者。血清VEGF對(duì)肺癌相關(guān)MPE診斷的敏感度為82.6%，特異性為86.4%[11]。高水平的VEGF預(yù)示著更短的生存期[1,12]。

貝伐珠單抗作為人源性的VEGF單克隆抗體，通過(guò)抑制VEGF與受體結(jié)合發(fā)揮作用。目前安維汀被FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括晚期結(jié)直腸癌、非鱗非小細(xì)胞肺癌、復(fù)發(fā)惡性膠質(zhì)瘤、晚期腎細(xì)胞癌、持續(xù)、復(fù)發(fā)、晚期宮頸癌、上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌，無(wú)絕對(duì)禁忌證。使用貝伐珠單抗需警惕胃腸道穿孔、瘺管、手術(shù)和傷口愈合并發(fā)癥、高血壓，可逆性后部腦病綜合征，腎損傷和蛋白尿等。根據(jù)貝伐珠單抗的不良反應(yīng)，部分患者需謹(jǐn)慎使用或停藥。如擇期手術(shù)患者，需提前停用貝伐珠單抗28天直至傷口愈合。近期咯血量大于1/2茶匙者不能使用貝伐珠單抗。

2 貝伐珠單抗在肺癌相關(guān)MPE治療中的作用

肺癌是全世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是最常見(jiàn)的類型，占85%；在中國(guó)，80%NSCLC患者在初診時(shí)已屬晚期[13]。貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類化療是晚期非鱗NSCLC的一線治療方案之一。多項(xiàng)臨床研究顯示，貝伐珠單抗能緩解非鱗NSCLC相關(guān)MPE[14-21]，見(jiàn)表2。

兩項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究[14-15]以靜脈輸注貝伐珠單抗聯(lián)合化療6周期，并以貝伐珠單抗維持治療，與對(duì)照組相比，得到了較好的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS）（8.2vs.7.4月）和OS（18.6vs.11.7月）。研究發(fā)現(xiàn)，治療后患者血清VEGF水平明顯下降，血清VEGF低的患者PFS長(zhǎng)于VEGF水平高的患者。

表2 貝伐珠單抗在NSCLC相關(guān)MPE中的研究Table 2 Studies about bevacizumab in NSCLC-related MPE

另有兩項(xiàng)回顧性臨床研究[17-18]分析了靜脈輸注貝伐珠單抗對(duì)NSCLC相關(guān)MPE的療效，也觀察了貝伐珠單抗的臨床獲益。貝伐珠單抗聯(lián)合化療較單純化療的總體緩解率（overall response rate,ORR）更高（71.4%vs.23.8%），聯(lián)合化療組的PFS達(dá)到10.4月，并且報(bào)告了貝伐珠單抗聯(lián)合化療的安全性，常見(jiàn)不良反應(yīng)主要包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、高血壓和蛋白尿等。

胸腔注射貝伐珠單抗亦能控制MPE。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示[19-21]，胸腔注射貝伐珠單抗聯(lián)合化療組對(duì)比單純化療組得到更高的疾病控制率（disease control rate,DCR）、ORR和更長(zhǎng)的PFS、OS，患者生活質(zhì)量也得到提高。胸腔注射貝伐珠單抗聯(lián)合化療的治療前后血清VEGF下降更明顯。胸腔注射貝伐珠單抗主要的不良事件包括高血壓、出血、中性粒細(xì)胞降低、惡心、嘔吐、腹瀉等，雖然胸腔注射貝伐珠單抗聯(lián)合化療的不良事件發(fā)生率比單純化療高，但沒(méi)有嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

Chen等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)迄今為止最大樣本量的回顧性臨床研究，共納入574例伴有MPE的NSCLC患者，胸腔內(nèi)注射貝伐珠單抗治療MPE的DCR顯著高于胸腔注射化療藥物、胸腔注射生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和單純胸腔穿刺（90.0%vs.82.4%vs.67.59%vs.46.55%），證實(shí)胸腔內(nèi)注射貝伐珠單抗治療MPE具有臨床療效。貝伐珠單抗相關(guān)的不良事件中，蛋白尿的發(fā)生率在胸腔內(nèi)注射貝伐珠單抗組較高，其余高血壓、血栓、胃腸穿孔、出血等不良事件在四組患者中沒(méi)有明顯差異。

對(duì)晚期NSCLC接受表皮生長(zhǎng)因子受體激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）治療后耐藥并產(chǎn)生MPE的患者，Jiang等進(jìn)行了回顧性研究[23]，納入86例具有MPE的EGFR-TKIs耐藥的NSCLC患者，分別在原靶向藥的基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐珠單抗和化療聯(lián)合貝伐珠單抗，結(jié)果提示靶向藥聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)MPE的控制率高于化療聯(lián)合貝伐珠單抗組（89.4%vs.64.1%,P=0.005），且靶向藥組的PFS也較化療組延長(zhǎng)（6.3vs.4.8月,P=0.042）。Rosell等進(jìn)行的多中心單臂研究中[24]，納入109例EGFRTKIs耐藥的患者，以厄洛替尼和貝伐珠單抗治療，PFS達(dá)到一年的患者占55%。對(duì)EGFR-TKIs耐藥的NSCLC患者，在原用藥基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗對(duì)生存期和MPE控制都有一定效果。

3 貝伐珠單抗在MPM治療中的作用

研究顯示，對(duì)不可手術(shù)切除的MPM，貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類化療是有效的治療方式。一項(xiàng)“貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑和培美曲塞治療胸膜間皮瘤”（mesothelioma avastin cisplatin pemetrexed study,MAPS）的研究顯示貝伐珠單抗聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)了MPM患者的中位PFS（9.2月vs.7.3月,P<0.0001）以及OS（18.8月vs.16.1月,P=0.0167）[25]。根據(jù)這項(xiàng)研究的結(jié)果，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南在2017年推薦將此療法作為胸膜間皮瘤的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

4 其他抗血管生成藥物的作用

除了VEGF，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor,TGF）和血小板生長(zhǎng)因子（plateletderived growth factor,PDGF）在MPE形成中亦有一定作用，多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑治療MPE的研究也正在進(jìn)行。

研究顯示，小分子VEGF-TKIs包括凡德他尼和西地尼布對(duì)MPE的ORR為0～23%，OS小于12月[26-27]。凡德他尼也沒(méi)有延長(zhǎng)胸膜固定術(shù)的維持時(shí)間[26]。阿昔替尼聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療MPM的Ⅱ期臨床對(duì)照研究中，阿昔替尼聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組的PFS和OS均沒(méi)有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[28]。尼達(dá)尼布聯(lián)合順鉑和培美曲塞在Ⅱ期臨床研究中顯示，對(duì)比安慰劑聯(lián)合順鉑和培美曲塞治療，尼達(dá)尼布聯(lián)合化療組的PFS延長(zhǎng)，其Ⅲ期研究正在進(jìn)行中[29-30]。多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼通過(guò)抑制VEGFR 2、PDGFRβ和成纖維生長(zhǎng)因子受體1（fibroblast growth factor receptors,FGFR）的活化及其下游信號(hào)通路，抑制血管生成。目前，安羅替尼已經(jīng)在中國(guó)被批準(zhǔn)作為單一藥物治療經(jīng)過(guò)二線及以上治療后耐藥NSCLC患者，但對(duì)于MPE的療效暫無(wú)相關(guān)資料。

沙利度胺可以通過(guò)抑制腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor,TNF）的活性從而降低VEGF的產(chǎn)生。兩項(xiàng)臨床研究探索了沙利度胺對(duì)MPM的療效。一項(xiàng)Ⅱ期臨床對(duì)照研究中[31]，分別以沙利度胺單藥和沙利度胺聯(lián)合化療作為治療方案，兩組OS差距明顯（5.2月vs.14.3月）。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，MPM患者在接受培美曲塞化療后，隨機(jī)分為沙利度胺維持治療組和最佳支持治療組，兩組的OS（10.6月vs.12.9月）和PFS（3.6月vs.3.5月）未見(jiàn)顯著性差異[32]。因此沙利度胺對(duì)MPM的治療價(jià)值還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

干擾素（interferon,IFN）是一種具有抗血管生成和免疫特性的細(xì)胞因子，IFN-α能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞增長(zhǎng)，干擾血管生成因子的表達(dá)和傳遞。兩項(xiàng)臨床研究顯示，在胸腔內(nèi)聯(lián)合注射干擾素和順鉑對(duì)比胸腔內(nèi)單純注射順鉑[33-34]，聯(lián)合干擾素治療組的MPE控制率更高。另有一項(xiàng)研究顯示，聯(lián)合干擾素治療組和單純胸腔內(nèi)注射順鉑相比，兩組對(duì)MPE的控制率無(wú)顯著性差異[35]。因此干擾素對(duì)MPE的治療價(jià)值也尚不確切。

內(nèi)皮抑素（Endostain）通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和抑制微血管生成來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。與結(jié)核性胸腔積液患者相比，肺癌相關(guān)MPE患者血清和胸水內(nèi)皮抑素水平較高。此外，血清和胸水中高水平的內(nèi)皮抑素與不良預(yù)后相關(guān)[9]。在小鼠Lewis肺癌模型中，血管生成素-2抑制劑L1-10和恩度（Endostar）聯(lián)合使用已被證實(shí)可以協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)和MPE形成[36]。在體內(nèi)，恩度聯(lián)合順鉑無(wú)論是靜脈還是胸腔內(nèi)用藥治療MPE，PFS和MPE控制率都明顯高于順鉑單藥治療[37]。

雖然VEGF在MPE的形成中具有關(guān)鍵性的作用，但迄今為止，除貝伐珠單抗以外，沒(méi)有其他任何藥物取得顯著的臨床療效。新的抗血管生成單克隆抗體如雷莫盧單抗或其他VEGF-TKIs等藥物，還在進(jìn)行臨床研究中。

5 結(jié)論

肺癌和MPM是MPE最常見(jiàn)的病因。MPE對(duì)癌癥患者的生活質(zhì)量和預(yù)后有不良影響。有效控制MPE可以改善患者癥狀，減少胸腔侵入性操作并延長(zhǎng)患者生存期。由于血管生成在MPE的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，貝伐珠單抗等抗血管生成治療受到廣泛關(guān)注。迄今為止，雖然沒(méi)有前瞻性Ⅲ期臨床研究來(lái)證實(shí)貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)MPE的療效和安全性，但是大量回顧性研究和前瞻性的Ⅱ期臨床研究均顯示貝伐珠單抗可以提高M(jìn)PE控制率，減少胸腔侵入性操作，改善患者預(yù)后。貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑和培美曲塞治療MPM在Ⅲ期臨床研究中取得顯著獲益，在NCCN指南中被推薦為一線治療的方案之一。其他抗血管生成藥物在治療MPE中還沒(méi)有取得令人鼓舞的療效，需要未來(lái)開(kāi)展更多的臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。