血漿置換治療重癥抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎的臨床療效

陳 舟 董 睿 吳海洋

原發(fā)性系統(tǒng)性小血管炎是一組以小血管壞死性炎性損傷為特征的自身免疫性疾病，實驗室檢查抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmie antibodies，ANCA)陽性，又稱為ANCA相關(guān)性小血管炎[1-2]。ANCA相關(guān)性血管炎常累及多臟器，其中以小血管分布豐富的肺和腎臟受損多見。臨床上關(guān)于重癥ANCA相關(guān)性血管炎的治療，除了經(jīng)典的藥物誘導(dǎo)外，血漿置換已成為重要的輔助治療手段。本研究通過回顧性分析血漿置換治療重癥ANCA相關(guān)性血管炎患者的短期療效、不良反應(yīng)和長期預(yù)后，旨在為ANCA相關(guān)性血管炎的臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2011年10月—2018年12月在上海長海醫(yī)院就診，符合2012年美國Chapel Hill會議關(guān)于系統(tǒng)性小血管炎的診斷標準[3]、血清ANCA陽性、行血漿置換治療的15例原發(fā)性ANCA相關(guān)性小血管炎患者的臨床資料。所有患者均無過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤、嚴重感染、抗甲狀腺等藥物引起血清ANCA陽性的疾病。

1.2 治療方法

1.2.1 血漿置換 采用雙重濾過血漿置換，一級血漿分離器為Cascadeflo EC-50w(日本旭化成公司)，二級濾器分離器為Cascadeflo EC-20w(日本旭化成公司)。以普通肝素鈉[患者體重(kg)×0.6 mg]抗凝，每30 min 追加6～8 mg。血泵速度100 mL/min，血漿分離泵速度25 mL/min，棄液泵速度4.25 mL/min，補液泵速度4.25 mL/min。置換液為5%人血白蛋白(20%人血白蛋白50 mL+5%葡萄糖氯化鈉注射液150 mL)或新鮮冰凍血漿，于血漿置換前靜脈注射地塞米松5 mg抗過敏。每2或3 d進行1次血漿置換，每次置換量為1.4倍血漿容量，共置換2～9次。15例患者平均置換次數(shù)為(5.0±2.2)次。

1.2.2 輔助治療 誘導(dǎo)期給予糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)聯(lián)合環(huán)磷酰胺免疫抑制治療：先給予甲潑尼龍(7～15 mg/kg)沖擊治療，最大劑量為500 mg/d，共3 d；第4天起，改為口服潑尼松1 mg/(kg·d)，最大劑量為60 mg/d，持續(xù)2～4周。之后，口服潑尼松逐漸減量至停藥；聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺0.5 g/m2靜脈注射，每4周1次，持續(xù)3～6個月。再輔以血液透析、抗感染和營養(yǎng)支持等治療。

1.3 觀察指標 記錄患者入院時的一般情況(性別、年齡、受累臟器)、實驗室檢查指標(尿紅細胞數(shù)、24 h尿蛋白定量、尿量)，以及核周型抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(p-ANCA)、胞質(zhì)型抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(c-ANCA)。比較血漿置換治療前與治療后患者血清ANCA清除相關(guān)指標[髓過氧化物酶(MPO)定量]、伯明翰血管炎活動度評分(Birmingham vasculitis activity score，BVAS評分)，以及血清肌酐(sCr)、尿素氮(BUN)、血紅蛋白(Hb)、白蛋白、CRP水平。記錄血漿置換治療過程中患者的不良反應(yīng)和出院后隨訪情況。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 15例患者中，男9例、女6例；年齡29～84歲，平均年齡為(67.27±12.36)歲。所有患者肺和腎臟均受累，皮膚黏膜受累7例，胃腸道受累11例，心血管系統(tǒng)受累8例，神經(jīng)系統(tǒng)受累4例，耳鼻喉受累3例。入院時實驗室檢查結(jié)果：尿紅細胞數(shù)2～滿視野/高倍視野；24 h尿蛋白定量0.32～3.76 g，平均24 h尿蛋白定量為(1.29±0.85) g；尿量0～2 000 mL/d，平均尿量為(962.67±652.89) mL/d；p-ANCA均為陽性，c-ANCA陰性13例、弱陽性2例。

2.2 治療前后MPO定量和BVAS評分比較 治療后患者的MPO定量為(65.07±46.14) U/mL，顯著低于治療前的(144.31±55.02) U/mL(P<0.05)。治療后患者的BVAS評分為(23.67±4.34)分，與治療前的(29.87±4.10)分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 治療前后sCr和BUN水平比較 治療前患者的sCr、BUN水平分別為(516.06±171.75) μmol/L、(24.88±7.57) mmol/L，與治療后的(505.26±168.56) μmol/L、(18.34±4.64) mmol/L的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。

2.4 治療前后Hb、白蛋白、CRP水平比較 治療后患者的CRP水平顯著低于治療前(P<0.05)，治療前與治療后患者Hb、白蛋白水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。見表1。

表1 治療前與治療后Hb、白蛋白、CRP水平的比較

時間Hb(g/L)白蛋白(g/L)CRP(mg/L)治療前75.06±14.9227.93±3.8472.76±62.10治療后74.60±13.6628.00±3.56 26.62±31.63①

與治療前比較：①P<0.05

2.5 不良反應(yīng) 15例患者中僅1例在血漿置換治療過程中發(fā)生低血壓和發(fā)現(xiàn)血栓形成，其余患者均未發(fā)生過敏、寒顫、出血等不良反應(yīng)。

2.6 隨訪結(jié)果 除1例患者在住院治療過程中死亡外，余14例患者出院后均獲隨訪，隨訪時間12～65個月，平均隨訪時間為(29.78±19.30)個月。其中腎功能部分恢復(fù)而脫離血液透析治療4例(2周后脫離2例，2個月后脫離1例，6個月后脫離1例)，維持性血液透析治療7例，死亡3例(2例分別于隨訪2、38個月時因呼吸衰竭死亡，1例于隨訪18個月時發(fā)生心源性猝死)。

3 討 論

對于嚴重腎功能不全(sCr水平>500 μmol/L)、需行血液透析治療或存在肺出血的重癥ANCA相關(guān)性小血管炎患者，目前國內(nèi)外較常見的誘導(dǎo)期治療方案是在環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療的基礎(chǔ)上，行血漿置換治療[4-5]。

僅有少量研究[6-12]結(jié)果提示，血漿置換治療對腎臟疾病無益處，但對于嚴重的活動性和迅速進展性腎臟病、并發(fā)抗-腎小球基底膜(GBM)抗體病、嚴重肺出血患者可能有所獲益。此外，血漿置換治療對需要透析的患者可能有益[7]。

Methylprednisolone versus plasma exchange(MEPEX)試驗[12]重點評估了血漿置換治療對嚴重腎臟疾病患者的作用。該試驗納入137例新診斷為顯微鏡下多血管炎(MPA)或肉芽腫性血管炎(GPA)、存在寡免疫性腎小球腎炎和嚴重腎功能不全的患者(其中69%需要血液透析)，將其隨機分為兩組，血漿置換組患者2周內(nèi)行7次血漿置換治療；非血漿置換組患者給予甲潑尼龍1 g/d，持續(xù)3 d的沖擊治療。除上述治療外，兩組患者均口服潑尼松龍[1 mg/(kg·d)，6個月內(nèi)逐漸減量至停藥]和環(huán)磷酰胺[2.5 mg/(kg·d)，持續(xù)3個月]，并給予口服硫唑嘌呤維持治療。MEPEX試驗結(jié)果顯示：與非血漿置換組比較，血漿置換組治療3個月時的患者存活情況和腎功能保護作用更具優(yōu)勢；1年后，血漿置換組的患者進展至終末期腎病的風(fēng)險明顯降低。盡管MEPEX試驗為非盲試驗，且存在一些設(shè)計缺陷(更好的試驗設(shè)計應(yīng)該是在開始治療時均給予所有患者甲潑尼龍沖擊治療，然后再將其隨機分為血漿置換組和非血漿置換組)，但試驗結(jié)果仍提示：對于疾病急性期出現(xiàn)嚴重腎功能不全的患者，在激素和環(huán)磷酰胺治療的基礎(chǔ)上行血漿置換治療可能有益于患者腎功能的恢復(fù)；繼續(xù)平均隨訪約4年后，兩組間遠期腎功能(腎小球濾過率)和患者生存率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[13]。

一項meta分析[14]納入9個試驗(包含MEPEX試驗)共387例患者，在激素和環(huán)磷酰胺治療的基礎(chǔ)上加行血漿置換治療，可降低患者終末期腎病或死亡的匯總風(fēng)險(RR為0.80，95%CI為0.65～0.99)，以及終末期腎病的單獨風(fēng)險(RR為0.64，95%CI為0.47～0.88)。然而，該meta分析的檢驗效能不足，分析結(jié)果未必十分可靠，但該分析的結(jié)論支持血漿置換可能是一種較有前景的輔助治療方式。

白培進等[15]的研究比較了單用激素治療與激素聯(lián)合血漿置換治療ANCA相關(guān)性血管炎的療效，治療6個月后，激素聯(lián)合血漿置換治療組sCr水平由治療前的(555.4±116.7) μmol/L降至(280.5±178.1) μmol/L，單用激素治療組sCr水平由治療前的(500.9±127.7) μmol/L降至(322.1±184.4) μmol/L，激素聯(lián)合血漿置換治療組的sCr降低幅度顯著大于單用激素治療組(P<0.05)。

本研究結(jié)果顯示：①血漿置換治療后患者的MPO定量顯著低于治療前；治療前p-ANCA均為陽性，治療后9例轉(zhuǎn)為陰性、6例為弱陽性，表明血漿置換治療可在短期內(nèi)清除血液循環(huán)中ANCA。②治療前與治療后患者sCr、BUN水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明短期內(nèi)行血漿置換治療對腎功能無明顯影響。③治療前與治療后患者Hb、白蛋白水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后患者CRP水平顯著低于治療前；表明血漿置換對Hb和白蛋白無明顯影響，但對清除CRP等中大分子蛋白有一定效果。④血漿置換治療過程中僅1例患者發(fā)生低血壓和血栓形成，余14例未見過敏反應(yīng)、出血、感染等不良反應(yīng)。⑤出院后長期隨訪，腎功能部分恢復(fù)而脫離血液透析治療4例，維持性血液透析治療7例，死亡3例。

綜上所述，血漿置換對改善重癥ANCA相關(guān)性血管炎患者病情具有積極作用，有利于疾病誘導(dǎo)期的緩解，且安全性較高。本研究中雖有3例患者死亡，但結(jié)果仍表明血漿置換或許有益于重癥ANCA相關(guān)性血管炎患者腎功能的保護。對于重癥患者是否積極給予血漿置換治療，尚需要多中心、大樣本和長期隨訪的臨床試驗研究來證實。