肺纖維化合并肺氣腫綜合征的臨床研究進(jìn)展

馬姝璇 吳文娟 張 濤 董紹興

1990年，Wiggins等[1]首次報(bào)道了8例上肺表現(xiàn)為肺氣腫，下肺表現(xiàn)為間質(zhì)纖維化的病例，提出這一共存現(xiàn)象的存在。2005年Cottin等[2]回顧性分析了61例間質(zhì)纖維化合并肺氣腫患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)所有患者的影像學(xué)表現(xiàn)與Wiggins等報(bào)道的一樣；肺功能檢查提示，彌散功能顯著下降而肺容積相對(duì)正常，據(jù)此首次提出了肺纖維化合并肺氣腫(combined pulmonary fibrosis and emphysema, CPFE)綜合征的概念。CPFE綜合征是一個(gè)總稱，其涵蓋了同時(shí)存在的肺氣腫和肺纖維化改變。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，不同程度的肺氣腫或肺纖維化改變的臨床表型不同。為了進(jìn)一步評(píng)估量化CPFE綜合征患者肺氣腫或肺纖維化病變的程度，Ryerson等[3]于2013年提出了修改的CPFE診斷標(biāo)準(zhǔn)，即高分辨率CT(high resolution computerized tomography，HRCT)檢查顯示肺氣腫的嚴(yán)重程度≥10%。Yoon等[4]的研究選擇了209例特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)合并肺氣腫患者，通過(guò)分析不同肺氣腫的病變程度對(duì)患者FVC年變化率和肺一氧化碳彌散功能(DLCO)年變化率的影響；結(jié)果顯示，當(dāng)肺氣腫的嚴(yán)重程度≥10%時(shí)，患者的FVC、DLCO的年變化率顯著高于單純性IPF患者，且預(yù)后較單純性IPF患者更差；表明肺氣腫≥10% 可以用來(lái)定義CPFE綜合征， 這也進(jìn)一步驗(yàn)證了Ryerson的想法。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

CPFE綜合征的發(fā)病是環(huán)境因素、遺傳易感性和多種細(xì)胞因子、信號(hào)通路在易感機(jī)體相互作用的結(jié)果。環(huán)境因素：吸煙是目前最明確的環(huán)境致病因素[5]；職業(yè)暴露，包括焊接、輪船等作業(yè)者，以及石棉、煤塵、農(nóng)藥、稀土元素等接觸，均與CPFE綜合征發(fā)生密切相關(guān)[5]；CPFE綜合征也可繼發(fā)于病毒、細(xì)菌、寄生蟲等的感染[6]。遺傳易感性：CPFE綜合征的發(fā)生被證實(shí)與某些基因的突變有關(guān)，目前已報(bào)道的有肺表面活性物質(zhì)C(SFTPC)基因突變[7]、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A3(ABCA3)基因突變[8]和在肺組織中高度表達(dá)的微纖絲關(guān)聯(lián)蛋白4(MFAP4)基因缺陷[9]。2016年Stanley等[10]研究發(fā)現(xiàn)，核裝配因子1(nuclear assembly factor 1，NAF-1)作為一種RNA生物合成因子，其功能喪失會(huì)降低端粒酶RNA水平，使端粒縮短，從而加速肺老化，降低與CPFE綜合征發(fā)生相關(guān)的環(huán)境觸發(fā)損傷的閾值[11]。炎性反應(yīng)：煙草中的焦油、尼古丁等化學(xué)物質(zhì)經(jīng)氧化應(yīng)激刺激機(jī)體發(fā)生多種炎性反應(yīng)，可使中性粒細(xì)胞活化，通過(guò)CXCL5和CXCL8聚集到靶部位，釋放蛋白酶，降解肺組織彈性蛋白，發(fā)生肺氣腫；在修復(fù)過(guò)程中，又由于膠原纖維和細(xì)胞外基質(zhì)大量增生而導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化發(fā)生[12-13]。細(xì)胞因子：TGF-β、TNF-α、血小板衍生因子(platelet derived growth factor, PDGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endotheial growth factor, VEGF)過(guò)度表達(dá)均可能產(chǎn)生肺纖維化和肺氣腫共存的復(fù)雜表型[14-15]。

2 臨床表現(xiàn)

CPFE綜合征的發(fā)病多見(jiàn)于老年男性吸煙者(平均年齡為65歲)，常隱匿起病，主要表現(xiàn)為日益加重的呼吸困難，伴或不伴咳嗽、咳痰、胸痛、發(fā)紺、乏力等癥狀[2,5]，常合并肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension, PAH)，且易在活動(dòng)時(shí)發(fā)生嚴(yán)重的低氧血癥，但很少發(fā)生高碳酸血癥。87%的患者下肺聽(tīng)診能聞及Velcro啰音，43%的患者體格檢查可見(jiàn)杵狀指[2]。

幾乎所有的CPFE綜合征患者肺功能檢查提示，彌散功能顯著下降而肺容積相對(duì)正常[16]。研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，CPFE綜合征患者的通氣功能得以保存，首先是由于肺纖維化的限制性通氣和肺氣腫的過(guò)度充氣之間相互抵消；其次，肺纖維化可導(dǎo)致?tīng)坷灾夤軘U(kuò)張，避免呼氣時(shí)氣道塌陷，使FEV1/FVC保持不變。此外，肺纖維化和肺氣腫都會(huì)使肺毛細(xì)血管床和肺交換面積減少，加之纖維化造成肺泡膜增厚，使得肺的氣體交換發(fā)生嚴(yán)重障礙，導(dǎo)致彌散功能顯著降低[19]。具體的肺功能情況取決于肺氣腫和(或)肺纖維化的程度。在臨床上，即使患者的肺容積正常，也不能除外肺纖維化可能，需結(jié)合患者的彌散功能具體分析。

CPFE綜合征典型的影像學(xué)表現(xiàn)為上葉肺氣腫合并下葉間質(zhì)纖維化[2]，肺氣腫以間隔旁為主[20-21]，也可與小葉中心型或大泡型混合存在，纖維化則以蜂窩影為主[17]。CPFE綜合征的另一個(gè)顯著的特征是纖維化區(qū)域內(nèi)的厚壁囊性病變，由Inomata等[22]發(fā)現(xiàn)，約在73%的CPFE綜合征患者中可見(jiàn)。由于這些厚壁囊性病變(即厚壁囊腫)常常與肺纖維化病變?cè)谕粎^(qū)域內(nèi)共存，鑒別診斷較困難。Sugino等[23]通過(guò)對(duì)氙增強(qiáng)雙能CT的研究發(fā)現(xiàn)，行氙增強(qiáng)雙能CT掃描后，肺上氙增強(qiáng)區(qū)域百分比與阻塞性通氣障礙具有相關(guān)性；由此，可通過(guò)氙增強(qiáng)雙能CT來(lái)確定纖維化區(qū)域中的囊性病變是由肺氣腫，還是由蜂窩狀改變、細(xì)支氣管擴(kuò)張導(dǎo)致，亦或是由肺氣腫改變、肺蜂窩狀改變，甚至是肺厚壁囊性病變等多種病變共同引起這些實(shí)體的組合導(dǎo)致，尚有待進(jìn)一步研究。由于CPFE綜合征患者PAH和肺癌發(fā)生率較高，應(yīng)仔細(xì)觀察此類患者有無(wú)肺動(dòng)脈擴(kuò)張征象[16]，注意鑒別肺實(shí)質(zhì)出現(xiàn)的纖維化性結(jié)節(jié)或腫塊[24]。

3 病理類型

CPFE綜合征患者的病理表現(xiàn)多樣，最常見(jiàn)的是普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)，還可見(jiàn)非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)、呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病(respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease, RBILD)、急性間質(zhì)性肺炎(acute interstitial pneumonia, AIP)和脫屑性間質(zhì)性肺炎等[12]。需要關(guān)注的是，CPFE綜合征患者纖維化病理類型的異質(zhì)性與疾病自然史間的關(guān)系仍待進(jìn)一步研究闡明。

4 并發(fā)癥

CPFE的并發(fā)癥主要為PAH、肺癌、急性肺損傷(acute lung injury, ALI)。以PAH最為常見(jiàn)，幾乎半數(shù)患者會(huì)發(fā)生PAH，常提示預(yù)后不佳[12]，患者1、5年的生存率分別約為60%、22%[25]；目前PAH已被確定為CPFE綜合征患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。肺癌以鱗狀細(xì)胞癌為主[26]，較易發(fā)生在纖維化病變區(qū)域[27]，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為42.3%，患者1、3、5年的生存率分別為63.2%、32.0%、17.6%，中位生存期僅為19.5個(gè)月[26]；考慮到肺纖維化和肺氣腫均是吸煙相關(guān)性疾病，考慮CPFE綜合征患者肺癌的發(fā)生可能由吸煙、肺氣腫和肺纖維化等所有相關(guān)聯(lián)因素共同所致。CPFE綜合征合并肺癌患者手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療過(guò)程中ALI的發(fā)生率分別為27.3%、20.0%、16.7%。

5 診斷和治療

傳統(tǒng)的肺功能測(cè)試對(duì)診斷CPFE綜合征的作用受限，主要依靠HRCT檢查，有時(shí)需要結(jié)合病理學(xué)資料。現(xiàn)大多采用Cottin等[2]提出的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：肺氣腫，邊界清楚的低密度影，無(wú)壁或薄壁，或肺大泡，病變以上肺為主；肺纖維化，表現(xiàn)為小葉間隔增厚、胸膜下網(wǎng)狀陰影、蜂窩肺和牽張性支氣管擴(kuò)張等，病變以下肺為主。目前越來(lái)越多的學(xué)者提出，診斷CPFE綜合征時(shí)需要滿足肺氣腫病變范圍至少占全部受損肺組織的10%[3-4]。近年來(lái)，一些新型的診斷方法不斷被提出。2014年He等[28]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)M型超聲檢測(cè)患者深呼吸時(shí)膈肌的運(yùn)動(dòng)幅度，CPFE綜合征患者的運(yùn)動(dòng)幅度最小，COPD患者次之，IPF患者正?；蚪咏?。2017年，Santiago-Fuentes等[29]提出，通過(guò)多渠道對(duì)肺聲音(lung sound，LS)進(jìn)行采集和線性分析，可為CPFE綜合征的診斷提供幫助。除了上述診斷方法以外，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測(cè)也不容忽視。最新的研究[30]結(jié)果顯示，CPFE綜合征患者血液中克拉拉細(xì)胞蛋白、肺表面活性蛋白D、肺表面活性蛋白A和涎液化糖鏈抗原等水平明顯升高。

針對(duì)CPFE綜合征的治療，目前尚無(wú)有效手段。一般治療措施包括戒煙、避免環(huán)境暴露，以及視患者情況采取氧療、抗炎、改善氣道阻塞等對(duì)癥支持治療。對(duì)于終末期患者，肺移植是唯一可以根治的手段[17]。目前市場(chǎng)上的一些新型抗纖維化治療藥物(如吡非尼酮和尼達(dá)尼布)在CPFE綜合征治療中的研究甚少，具體治療效果不明，仍需要更多的研究來(lái)探討其在CPFE綜合征患者治療中的作用。另外，考慮到諸多細(xì)胞因子參與CPFE綜合征的發(fā)生和發(fā)展，有學(xué)者提出細(xì)胞因子抑制劑可能會(huì)延緩CPFE的進(jìn)展，但有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

6 預(yù)后評(píng)估

目前對(duì)于CPFE綜合征預(yù)后的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)仍不明確。相比于單純的肺氣腫或肺纖維化患者，CPFE綜合征患者的預(yù)后可能更好、相當(dāng)或更差。導(dǎo)致結(jié)果相互矛盾的原因可能是納入研究對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)不同，有的研究只納入IPF合并肺氣腫患者，有的研究納入一些潛在預(yù)后較好的纖維化間質(zhì)性肺病，如NSIP、脫屑性間質(zhì)性肺炎患者，目前絕大多數(shù)研究并沒(méi)有量化肺氣腫和肺纖維化的嚴(yán)重程度。因此，應(yīng)該綜合評(píng)估CPFE綜合征患者的預(yù)后，除了需考慮上述并發(fā)癥對(duì)患者預(yù)后的影響，還應(yīng)注意以下方面：①吸煙史，2015年Chae等[31]研究發(fā)現(xiàn)正在吸煙的患者中，72.7%的患者影像學(xué)(如HRCT)顯示上肺氣腫和(或)纖維化病變區(qū)域呈進(jìn)行性加重；曾經(jīng)吸煙者(現(xiàn)已戒煙)，多達(dá)95.0%的患者影像學(xué)上肺氣腫和(或)纖維化病變未見(jiàn)明顯進(jìn)展。②目前已明確FVC和DLCO的年變化率是影響IPF預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其對(duì)CPFE綜合征是否有相同的預(yù)測(cè)作用仍有待研究；Schmidt等[32]的研究結(jié)果表明，F(xiàn)EV1的年變化率能更好地反映CPFE綜合征患者的預(yù)后。③HRCT顯示的肺纖維化程度為CPFE綜合征患者生存率的一個(gè)顯著預(yù)測(cè)因子[33]，而肺氣腫及其嚴(yán)重程度對(duì)患者的生存率無(wú)影響[34]。④高水平的肺泡2型細(xì)胞表面抗原和涎液化糖鏈抗原也可作為患者急性進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子[21]。

CPF綜合征也是結(jié)締組織疾病患者的肺部表現(xiàn)，臨床特征類似于特發(fā)性CPFE綜合征，以男性患者居多(約68%)，發(fā)病年齡更為年輕，可發(fā)生在任何類型的結(jié)締組織疾病中，最常見(jiàn)的有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性硬化癥[6-7]。Kono等[35]報(bào)道了1例IgG4陽(yáng)性的自身免疫性胰腺炎合并CPFE綜合征的患者，可見(jiàn)與IgG4相關(guān)性疾病也可發(fā)生CPFE綜合征。

綜上所述，CPFE綜合征，不管其來(lái)源，作為一個(gè)獨(dú)特的、全新的臨床實(shí)體，其發(fā)病機(jī)制、病理、診斷分類標(biāo)準(zhǔn)、治療方法和預(yù)后等均有待進(jìn)一步研究。