高原病發(fā)生的分子機(jī)制探究

李倩

摘要：高原地區(qū)普遍海拔3 000 m以上，空氣十分稀薄，且大氣壓強(qiáng)與氧含量較低，極易導(dǎo)致登高者出現(xiàn)缺氧、頭暈?zāi)垦５入y以適應(yīng)的不良反應(yīng)，將這種不良反應(yīng)稱為高原反應(yīng)，在一定程度上可能引起高原病。由于我國(guó)屬于多山丘陵地區(qū)，大山高原地區(qū)舉不勝數(shù)，出現(xiàn)高原病的居民并不在少數(shù)。醫(yī)學(xué)界對(duì)高原病的病例研究已經(jīng)持續(xù)很多年，以動(dòng)物為例研究高原病的發(fā)病分子機(jī)制，對(duì)人類攻克高原病治療這一難關(guān)有十分重要的理論價(jià)值。對(duì)高原病的分子機(jī)制進(jìn)行闡述與研究，以期為臨床醫(yī)學(xué)研究高原病提供參考。

關(guān)鍵詞：高原地區(qū);高原反應(yīng);發(fā)病分子機(jī)制;醫(yī)學(xué)研究

中圖分類號(hào)：R594.3 ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? 文章編號(hào)：1007-273X（2020）03-0007-03

高原環(huán)境對(duì)動(dòng)物機(jī)體的主要影響即缺氧反應(yīng)，一旦習(xí)慣生活在平原地區(qū)的居民登上高原地區(qū)，身體會(huì)在神經(jīng)C體液的調(diào)解下出現(xiàn)一系列代償適應(yīng)性反應(yīng)確保機(jī)體能適應(yīng)高原環(huán)境，而這種過程被稱為高原習(xí)服，但是也有部分人的高原習(xí)服狀況不佳而產(chǎn)生高原病。高原病的種類有很多，具體分類見圖1[1]。由于我國(guó)藏族有許多動(dòng)物群居于高原地區(qū)，對(duì)高原環(huán)境有良好的適應(yīng)性，在研究中發(fā)現(xiàn)這些動(dòng)物（藏羚羊、牦牛）呼出氣體的NO含量較高，但是血液內(nèi)的HGB濃度卻相對(duì)較低。這種狀況在高原動(dòng)物中十分常見，可能與遺傳有關(guān)。但是對(duì)于大部分平原地區(qū)的動(dòng)物機(jī)體，出現(xiàn)高原病反應(yīng)的易感因素主要與其中的分子機(jī)制有十分密切的聯(lián)系。本研究針對(duì)這些分子機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)分析與探討。

1 ?谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶（GST）

對(duì)于普通平原地區(qū)動(dòng)物，長(zhǎng)期居于高原地區(qū)會(huì)使體內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧而導(dǎo)致出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。相關(guān)研究表明，高原地區(qū)動(dòng)物機(jī)體內(nèi)會(huì)生成大量的自由基，而谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶（GST）可以幫助人體及時(shí)清除多余的自由基。當(dāng)動(dòng)物機(jī)體內(nèi)氧化能力與抗氧化能力出現(xiàn)失衡現(xiàn)象時(shí)，氧化程度會(huì)逐漸失控，且難以被動(dòng)物機(jī)體清除，導(dǎo)致活性氧（ROS）在動(dòng)物機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)細(xì)胞毒性引起組織損傷的過程被稱為氧化應(yīng)激反應(yīng)，而氧化應(yīng)激反應(yīng)與高原病有極密切的聯(lián)系[2]。谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶（GST）屬于一種抗氧化酶，可以幫助動(dòng)物機(jī)體自動(dòng)修復(fù)自由基引起的膜磷脂損傷以及氧化應(yīng)激反應(yīng)，這是由于GST-α可以催化過氧化脂肪酸還原，抑制過氧化損傷作用，另外由于GST-σ會(huì)發(fā)揮前列腺素H-E異構(gòu)酶的作用，幫助動(dòng)物機(jī)體催化PGH2轉(zhuǎn)化為PGE2，而這種PGE2具有十分優(yōu)異的抗氧化作用，使動(dòng)物機(jī)體血管內(nèi)皮功能得到保護(hù)。

2 ?肺表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A（SP-A）

在動(dòng)物肺器官中，肺表面活性物質(zhì)通常覆蓋于肺泡上皮，為一種脂質(zhì)、蛋白以及糖類綜合的混合物，這些混合物多由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞分泌、合成，對(duì)肺泡液氣界面表面張力有一定的抑制降低作用，避免肺泡在低肺容量中產(chǎn)生塌陷反應(yīng)，對(duì)人體肺功能的維持有極為重要的作用。這些混合物的組成結(jié)構(gòu)見圖2。SP分為SP-A、SP-B、SP-C及SP-D四大類，以SP-A占比最高，約占總量的50%，是具有強(qiáng)烈表達(dá)力以及豐富信號(hào)的蛋白。SP-A可以幫助人體提高Ⅱ型肺泡細(xì)胞抗氧化能力，有效降低高原肺水腫反應(yīng)的病發(fā)幾率。有學(xué)者在研究中觀察SP-A、SP-B、SP-C以及mRNA的變化規(guī)律，并分析這些分子在高氧肺損傷肺氣腫中的作用。結(jié)果表明，高氧肺水腫出現(xiàn)的主要原因是高原肺損傷中SP-A、SP-B、SP-C及mRNA表達(dá)力逐漸降低，具體發(fā)生機(jī)制有待后續(xù)更深入研究。

3 ?低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）

早在1992年HIF-1就在缺氧誘導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素的基因表達(dá)中發(fā)現(xiàn)并得以命名。HIF-1屬于一種異源二聚體轉(zhuǎn)錄因子，其組成結(jié)構(gòu)為堿性螺旋一環(huán)螺旋結(jié)構(gòu)HIF-1α以HIF-1β亞單位，而前者屬于動(dòng)物機(jī)體重要氧調(diào)節(jié)亞單元，對(duì)于HIF的活性有決定性作用。相關(guān)研究表明，在氧氣濃度處于正常狀況時(shí)，動(dòng)物機(jī)體細(xì)胞內(nèi)的HIF-1的表達(dá)量往往比較正常，而處于低氧狀況時(shí)，HIF-1轉(zhuǎn)錄翻譯水平持續(xù)上升，可見HIF-1對(duì)動(dòng)物機(jī)體處于低氧狀況有極敏感的特異感受性。在低氧狀況中，HIF-1可以與靶基因特定序列DNA結(jié)合在一起進(jìn)而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄與基因表達(dá)能力，確保動(dòng)物機(jī)體供氧處于平衡狀況。由于動(dòng)物機(jī)體肺通氣與能量代謝有極為密切的聯(lián)系，而處于低氧環(huán)境下肺通氣量顯著上升，但是又會(huì)隨著時(shí)間的增長(zhǎng)而不斷減少。持續(xù)一段時(shí)間后肺泡內(nèi)的PCO2含量明顯降低，PO2含量顯著上升。這種反應(yīng)可能與動(dòng)物機(jī)體頸動(dòng)脈體低氧誘導(dǎo)功能變化有一定的關(guān)聯(lián)。因此，由于高原低氧反應(yīng)，動(dòng)物機(jī)體會(huì)促進(jìn)通氣適應(yīng)以及肺血管對(duì)低氧環(huán)境的適應(yīng)，提升動(dòng)物機(jī)體肺通氣量以及動(dòng)脈氧分壓，幫助動(dòng)物機(jī)體緩解高原反應(yīng)[3]。

4 ?熱休克蛋白（HSP）

最早研究發(fā)現(xiàn)，果蠅幼蟲如果處于缺氧環(huán)境，加上溫度逐漸升高的刺激，其唾液腺多線染色體會(huì)產(chǎn)生一種具有轉(zhuǎn)錄活性的蓬松體，而這一現(xiàn)象被稱為熱應(yīng)激反應(yīng)，在熱應(yīng)激反應(yīng)下伴隨HSP蛋白質(zhì)表達(dá)量的顯著增長(zhǎng)，會(huì)對(duì)其他蛋白質(zhì)的合成產(chǎn)生一定的抑制作用。HSP屬于一種進(jìn)化保守的蛋白質(zhì)，是各類生物體中由于應(yīng)激反應(yīng)合成的蛋白質(zhì)，對(duì)生物體發(fā)揮著不可或缺的重要生理功能。HSP可以根據(jù)分子質(zhì)量大小分為sHSP、HSP60、HSP70、HSP90等4大類，還可以根據(jù)分子調(diào)控方式的不同分為誘導(dǎo)型HSP、結(jié)構(gòu)型HSP以及HSP類似物等3大類。研究發(fā)現(xiàn)，HSP具有強(qiáng)烈的保守性、普遍性、時(shí)間性以及非特異性，可以幫助動(dòng)物機(jī)體細(xì)胞顯著提高抗應(yīng)激能力，主要原因在于HSP可以與α-crystallin、ATP等一起以分子伴侶的形式來(lái)保護(hù)動(dòng)物機(jī)體細(xì)胞，減少應(yīng)激反應(yīng)損傷的出現(xiàn)，不斷提升細(xì)胞本身的耐受能力以及存活率。另外，在應(yīng)激反應(yīng)下，動(dòng)物機(jī)體的氧自由基明顯增加，導(dǎo)致發(fā)生脂質(zhì)過氧化現(xiàn)象，同時(shí)還可以作為一種應(yīng)激源，誘導(dǎo)HSP的產(chǎn)生，HSP可以提升過氧化酶水平，且抑制產(chǎn)生氧自由基的NADPH酶，達(dá)到清除氧自由基的目的，其抗氧化作用機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。

5 ?低氧相關(guān)蛋白

動(dòng)物機(jī)體處于低氧條件下，其細(xì)胞內(nèi)的HIF-1因子會(huì)上調(diào)多種靶基因并生成低氧相關(guān)蛋白產(chǎn)物，其種類眾多，對(duì)動(dòng)物機(jī)體血管張力以及血管生成等機(jī)理有十分顯著的影響。而研究證明，低氧相關(guān)蛋白與高原病之間的聯(lián)系密切。

5.1 ?促紅細(xì)胞生成素（EPO）

EPO屬于一種典型的糖基化蛋白質(zhì)激素，對(duì)缺氧環(huán)境有極強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。研究證實(shí)，動(dòng)物機(jī)體出現(xiàn)高原反應(yīng)的重要因素即氧化應(yīng)激反應(yīng)，而EPO可以幫助動(dòng)物機(jī)體顯著提高抗氧化酶及過氧化酶的活性，降低肝丙二醛水平。對(duì)于高原病可以借助提升抗氧化酶表達(dá)水平以及下降氧自由基生成水平等促進(jìn)抗氧化反應(yīng)，對(duì)治療高原病有顯著幫助[4]。

5.2 ?內(nèi)皮素（ET）

ET是由21個(gè)氨基酸組成的血管活性多肽，可以維持動(dòng)物機(jī)體血管的基礎(chǔ)張力以及平衡心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定性，對(duì)于收縮血管有極強(qiáng)的生理作用。相關(guān)研究表明，動(dòng)物機(jī)體處于低壓低氧環(huán)境下，肺部會(huì)產(chǎn)生ET-1蛋白，對(duì)預(yù)防肺動(dòng)脈高壓有十分顯著的幫助，同時(shí)還能幫助動(dòng)物機(jī)體在抑制腦組織微血管血液供應(yīng)的同時(shí)避免腦微血管的收縮作用，保護(hù)動(dòng)物機(jī)體神經(jīng)元。

5.3 ?血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）

ACE最早在美國(guó)合成，并在高血壓以及心力衰竭等臨床治療中有極為優(yōu)異的療效。近年研究高原病治療中，ACE有十分重要的作用。

5.3.1 ?急性高原肺水腫 ?由于動(dòng)物機(jī)體進(jìn)入高原低氧環(huán)境下很容易出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，而此時(shí)動(dòng)物機(jī)體交感神經(jīng)會(huì)異常興奮，并激活循環(huán)組織中的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），提高醛固酮含量以及鈉水潴留。而在缺氧狀況下，動(dòng)物機(jī)體肺小動(dòng)脈可能會(huì)產(chǎn)生痙攣現(xiàn)象，在阻力增加的情況下引起肺動(dòng)脈高壓的出現(xiàn)，低氧還可以促進(jìn)肺毛細(xì)血管壁通透性顯著提升，導(dǎo)致動(dòng)物機(jī)體產(chǎn)生肺水腫。而ACE可以幫助動(dòng)物機(jī)體減少醛固酮含量以及鈉水潴留，在降低縮血管作用的同時(shí)緩解肽舒血管作用，對(duì)動(dòng)物機(jī)體肺水腫有明顯的緩解作用，可促進(jìn)動(dòng)物心肺功能的顯著提升。

5.3.2 ?慢性高原心臟病 ?動(dòng)物機(jī)體若常年處于高原低氧環(huán)境下，其肺血管平滑肌會(huì)顯著增加，并提升肺循環(huán)阻力，此時(shí)紅細(xì)胞的代償性也會(huì)顯著增加，在肺動(dòng)脈持續(xù)高壓作用下促進(jìn)肺靜脈產(chǎn)生淤血，最終引起動(dòng)物機(jī)體右心室肥厚、心臟功能受損。交感神經(jīng)逐漸興奮，并激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），提升血管加壓素，在種種機(jī)理下導(dǎo)致慢性高原心臟病的出現(xiàn)。而ACE可以幫助動(dòng)物機(jī)體釋放緩激肽以及前列腺素，降低心肌硬度并不斷提升心肌順應(yīng)性，幫助動(dòng)物機(jī)體改善心肌舒張作用。

6 ?小結(jié)

在研究高原病發(fā)生的分子機(jī)制中，谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶、肺泡表面活性物質(zhì)相關(guān)蛋白A、低氧誘導(dǎo)因子、熱休克蛋白、低氧相關(guān)蛋白等生物分子在動(dòng)物機(jī)體進(jìn)入高原低氧環(huán)境下會(huì)產(chǎn)生一定的高原習(xí)服過程，對(duì)動(dòng)物機(jī)體適應(yīng)高原環(huán)境有顯著作用。因此，研究這些分子機(jī)制，可以為臨床治療高原病提供參考。

參考文獻(xiàn)：

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