聯(lián)合用藥治療慢性活動性EB病毒感染并多器官受累一例報道并文獻復習

徐玲玲，林宏容，巴宏軍，柯志勇，唐雯

EB病毒（EBV）是人類皰疹病毒4型的簡稱，超過90%的人群感染EBV，但多為無癥狀或輕微癥狀的隱性感染，兒童EBV感染率高［1］。絕大多數(shù)EBV感染表現(xiàn)為傳染性單核細胞增多癥的癥狀，包括發(fā)熱、咽炎、淋巴結病和脾腫大，多為自限性且不伴有并發(fā)癥。在極少數(shù)情況下，EBV感染表現(xiàn)為慢性活動性EB病毒感染（CAEBV），以慢性或復發(fā)性傳染性單核細胞增多癥樣癥狀為特征。CAEBV多見于先天性或獲得性免疫缺陷的個體，最近也有免疫功能正常的患者被報道［2-3］。CAEBV是一種系統(tǒng)性EBV陽性的淋巴細胞增殖性疾病（EBV-LPD），其在臨床表現(xiàn)、病理特征、細胞克隆等方面呈現(xiàn)異質性［4］，臨床表現(xiàn)為持續(xù)的傳染性單核細胞增多癥樣癥狀、肝功能障礙、肝炎、噬血細胞綜合征、皮疹、對蚊蟲叮咬過敏等［5-7］。CAEBV還可引發(fā)危及生命的并發(fā)癥［5］，如惡性淋巴瘤［8］、肝衰竭［9］、間質性肺炎［10］、冠狀動脈瘤［11］、中樞神經系統(tǒng)感染［12］、噬血細胞綜合征［13］、胃腸道大出血［14］、消化道穿孔［2］等，但CAEBV同時累及多個器官系統(tǒng)罕見。

CAEBV病死率高、預后差。有研究顯示，EBV-LPD 50%的死亡率是由于感染、噬血細胞綜合征和進行性淋巴細胞增殖［15］。目前CAEBV無公認有效的治療方法［16-22］，免疫抑制劑、激素、抗病毒、造血干細胞移植等治療方案的總體療效尚不滿意，多數(shù)僅可緩解病情進展，不能避免嚴重并發(fā)癥及降低死亡風險。

本文報道了1例罕見的免疫功能正常的CAEBV患兒并發(fā)腸炎及危及生命的消化道大出血、多發(fā)血管病變、腦炎的診治過程，采用新的治療方案——沙利度胺、普萘洛爾、更昔洛韋和糖皮質激素等聯(lián)合治療后所有癥狀消失，并進行相關文獻復習，以提高臨床醫(yī)師對CAEBV的診斷及治療水平，現(xiàn)報道如下。

1 病例簡介

患兒，男，5歲，因“發(fā)熱2年余，腹痛腹瀉1年余，加重1個月”于2018-01-21入住中山大學附屬第一醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護室。患兒2年余前（2歲7個月）無明顯誘因出現(xiàn)持續(xù)高熱，就診于當?shù)蒯t(yī)院發(fā)現(xiàn)肝大（右肋緣下約7 cm），查外周血EB-DNA 7.86×106copies/ml（參考范圍:＜1.0×103copies/ml），診斷:EBV感染，予血漿置換、大劑量靜脈注射免疫球蛋白、更昔洛韋、甲潑尼龍等治療后，EB-DNA降至參考范圍且熱退。1年余前（3歲3個月）再次發(fā)熱，伴腹瀉，外院行上消化道內鏡及結腸鏡檢查，結果示回腸及結腸多發(fā)潰瘍（見圖1），結腸組織病理檢查結果示不能排除克羅恩病，予甲潑尼龍治療1年，熱退，腹瀉癥狀好轉。1個月前再次出現(xiàn)發(fā)熱，伴腹痛、血便，于當?shù)蒯t(yī)院住院并發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙、貧血（血紅蛋白最低為62 g/L）、血小板計數(shù)降低（最低為68×109/L）和降鈣素原升高（最高為4.75 μg/L）；血清鐵蛋白最高為899 μg/L；腹部CT示腸壁血管擴張（見圖2a）；胃鏡檢查示十二指腸潰瘍伴出血。住院期間突發(fā)危及生命的消化道大出血、失血性休克，予擴容、輸注血制品、止血、抗感染等對癥治療后病情穩(wěn)定，但出血未得到完全控制，后在放射介入下行十二指腸動脈栓塞，但僅控制了2 d（不出血2 d）；再予大劑量甲潑尼龍（10 mg/kg，1次/d）治療3 d，消化道出血無改善，且出現(xiàn)多尿（約4 000 ml/d）及頻繁抽搐，存在低鈉血癥（血鈉109 mmol/L），予呼吸機輔助呼吸，補鈉，給予氫化可的松鎮(zhèn)靜后，抽搐停止并撤離呼吸機；但消化道出血、多尿持續(xù)存在，為進一步處理轉入中山大學附屬第一醫(yī)院。

入院時患兒呈昏迷狀態(tài)，格拉斯哥昏迷量表評分11分，查體示肝腫大和脾腫大，肋緣下分別可觸及6 cm和2 cm，觸診發(fā)現(xiàn)內側有硬度。輔助檢查示白細胞計數(shù)6.02×109/L，血紅蛋白112 g/L，血小板計數(shù)75×109/L，D-二聚體3.82 mg/L，凝血酶原時間13.3 s，活化部分凝血活酶時間36.4 s，纖維蛋白原1.66 g/L。血清白蛋白26 g/L，肝酶在參考范圍內。血清三酰甘油1.58 mmol/L（參考范圍:0.45～1.70 mmol/L），鐵蛋白227.5 μg/L（參考范圍:20.0～200.0 μg/L），均在參考范圍內。血EBV-DNA 1.17×104copies/ml，巨細胞病毒DNA 2.62×103copies/ml。血清EBV抗體檢測，免疫球蛋白（Ig）A/病毒衣殼抗原（VCA）、IgG/VCA和IgM/VCA均為陰性。血中自然殺傷（NK）細胞數(shù)量較少，占淋巴細胞的0.6%。起初腦脊液壓力異常升高，為245 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），腦脊液中EBV-DNA 1.43×104copies/ml，腦脊液EBV IgG/VCA陽性，腦脊液常規(guī)檢查和細菌培養(yǎng)無異常，腦脊液抗弓形蟲、風疹、巨細胞病毒和單純皰疹IgM檢測呈陰性。骨髓穿刺結果示骨髓細胞增生活躍。腹部和盆腔CT示肝脾腫大、腸管血管擴張、雙側腎臟多發(fā)性囊腫以及腹部和盆腔積液。頭頸部三維CT血管造影示右側頸內動脈瘤（見圖2b）。由于其胃腸道內有用于止血的鈦夾，因此未進行顱腦磁共振檢查。超聲心動圖檢查結果基本正常，無冠狀動脈擴張或動脈瘤。在患兒近4歲時留取的腸道活檢組織標本送本院進一步檢測EBV編碼的小RNA（EBER）示陽性（圖3～4）。EBER陽性證實胃腸道受累為EBV感染所致。腦電圖示彌漫性減慢。

患兒2018-01-21具體實驗室檢查結果詳見表1。

表1 患兒2018-01-21實驗室檢查結果Table 1 Laboratory examination results on January 21，2018

參考2005年日本CAEBV的診斷標準［23］:（1）持續(xù)性或復發(fā)性單核細胞增多癥樣癥狀；（2）抗EBV抗體異常伴抗VCA和抗EA升高，和/或在包括外周血在內的受影響組織中檢測到EBV基因組〔外周血血漿EBV-DNA＞5×102.5copies/ml；原位雜交如EBER陽性；免疫熒光如核抗原、低分子多肽基因（LMP）陽性等〕增加；（3）無法用其他已知疾病過程來解釋的慢性疾病。滿足以上三項即可以診斷CAEBV。本病例存在復發(fā)性單核細胞增多癥樣癥狀，可排除其他慢性疾病所致，外周血血漿多次EBV-DNA＞5×102.5copies/ml，腸道組織EBER陽性，腦脊液EBV IgG/VCA陽性，支持CAEBV。患兒住院期間已完善相關基因檢測，未發(fā)現(xiàn)原發(fā)性免疫缺陷病或X連鎖淋巴增生性疾病。因此臨床最終診斷為CAEBV，同時合并EB感染性腸炎，EB感染性血管炎，EB感染性腦炎。

2018-01-21至2018-01-24予患兒經驗性抗生素、輸血、生長抑素、去氨加壓素及止血治療，癥狀無改善；后在放射介入下行十二指腸動脈栓塞止血，止血2 h后再次出血。經多學科討論后，給予更昔洛韋、沙利度胺2 mg·kg-1·d-1，分3次口服；普萘洛爾初始劑量2 mg·kg-1·d-1，因竇性心動過緩減量至1.5 mg·kg-1·d-1，分3次口服。治療后5 d（入院第8天）出血止，癥狀改善，尿量恢復正常。格拉斯哥昏迷量表評分為14分。治療后6 d（入院第9天）熱退，腦脊液壓力恢復正常（115 cm H2O），腦脊液EBV-DNA降至2.5×102copies/ml（參考范圍:≤500 copies/ml）。在本院住院期間，患兒入院第19天出現(xiàn)抽搐，雙眼凝視伴意識喪失，持續(xù)2～3 min后自行緩解。入院24 d后，患兒病情明顯好轉并出院。出院后患兒繼續(xù)口服沙利度胺和普萘洛爾共7個月，口服潑尼松共5個月，口服更昔洛韋共12個月，無腹瀉、腹痛及便血，無發(fā)熱，EB-DNA最低降至2.3×104copies/ml，絕大多數(shù)波動在 2.70×104～1.29×105copies/ml。出院后 5個月左右，患兒因抽搐反復發(fā)作而于當?shù)蒯t(yī)院診斷為癲癇，予左乙拉西坦和奧卡西平治療。出院3個月后復查CT示右頸內動脈瘤和腸管血管擴張病變消退。

2 文獻復習

圖1 結腸鏡檢查結果Figure 1 The results of colonoscopy

圖2 腹部CT及頭頸部三維CT血管造影結果Figure 2 Abdominal CT scan and head and neck 3D CT angiography

文獻檢索：以“EB virus或EB病毒”和/或“Encephalitis或腦炎”和/或“vasculitis或血管炎”和/或“enteritis或腸炎”為關鍵詞，檢索中國知網、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、PubMed等數(shù)據(jù)庫；檢索時間為2009年1月—2019年1月。對所得文獻進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)僅有3篇文獻［24-26］報道了具有2個及以上器官受累的罕見EBV感染的患者。MASHIMA等［24］報道了1例55歲女性再生障礙性貧血患者，診斷為EBV-LPD和EBV感染性腦炎。NODA等［25］報道了1例免疫功能正常的65歲男性患者，其主訴為全身不適和重度意識障礙，根據(jù)腦部MRI結果、EBV抗體滴度升高和腦脊液EBV-DNA陽性的結果，最初擬診EBV相關性腦炎，最后被診斷為EBV相關的B細胞淋巴增生性疾病并累及中樞神經系統(tǒng)，尸檢時發(fā)現(xiàn)腦組織EBER原位雜交（EBER ISH）陽性。RAMAN等［26］描述了1例新診斷的人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者，因EBV感染而發(fā)生了腦血管炎和腦炎。

3 討論

本文報道了1例同時合并腸道淋巴增生性病變、多血管病變和腦炎的CAEBV患兒，這種由于EBV感染所致的多個器官受累的臨床案例較罕見。本病例病情危重，出現(xiàn)危及生命的消化道大出血，但經沙利度胺、普萘洛爾和更昔洛韋、糖皮質激素等聯(lián)合治療后，患兒臨床狀況明顯改善，所有癥狀消失。

圖3 結腸病理活檢結果（HE染色，×10）Figure 3 The pathological results of colon

圖4 結腸病理活檢結果（HE染色，×40）Figure 4 The pathological results of colon

普萘洛爾是一種已知的血管生成抑制劑，是治療嬰幼兒血管瘤的首選治療藥物，其除了能收縮血管外，還可作用于潛在靶點，破壞血管瘤細胞［27-29］。沙利度胺是另一種血管生成抑制劑，已證實對骨髓瘤有效［30-31］。但這2種藥物均未用于治療EBV感染相關的血管病變。

本例CAEBV患兒病情較嚴重，出現(xiàn)腸炎、多發(fā)血管病變（腸道血管擴張和右側頸內動脈瘤）和危及生命的消化道大出血。EBV感染所致血管病變以冠狀動脈病變?yōu)橹鳎?，22，32］，多見于兒童和青少年時期［33］，僅有少數(shù)研究報道有多處血管病變［33-34］。NISHIMURA等［34］報道了1例CAEBV并發(fā)冠狀動脈瘤和椎動脈瘤病例。MURAKAMI等［33］報道了1例10歲女性因CAEBV導致大血管動脈炎，其存在廣泛的動脈炎，并累及3支冠狀動脈、雙側鎖骨下動脈、1支單頸總動脈、雙側髂總動脈、雙側腹主動脈及其主要分支，管腔呈動脈瘤樣擴張，未觀察到冠狀動脈瘤，但存在腸道血管擴張和右頸內動脈瘤，曾予免疫抑制藥物和糖皮質激素治療，但最終死于呼吸衰竭，提示CAEBV病死率高，特別是合并多器官受累的患者。

本病例經鈦夾止血、放射介入栓塞術均不能控制消化道出血，最后使用沙利度胺和普萘洛爾治療5 d后消化道出血得到控制。出院3個月后復查CT示右頸內動脈動脈瘤和腸道血管擴張消退，這證實沙利度胺和普萘洛爾對繼發(fā)于EBV感染的血管病變明顯有效。但JONES等［35］報道顯示，沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺可能在體內外激活EBV陽性的靜息記憶B細胞，從而增強EBV溶解周期和對宿主免疫功能的抑制。然而，沙利度胺在增強EBV溶解周期方面的效果弱于泊馬度胺和來那度胺。

CAEBV屬EBV-LPD范疇，是一種具有惡變傾向的少見疾?。?］。腸道病變是EBV-LPD最常見和最主要的表現(xiàn)，由于臨床和內鏡特征相似，難以區(qū)分累及腸道的LPD和炎性腸病，如克羅恩病或潰瘍性結腸炎［23］。腸道受累的EBV-LPD思路［23］：首先Southern印跡法檢測到EBV-DNA水平升高，其次受累腸組織中存在EBER；再次伴或不伴人外周血單核細胞中EBV-DNA超過102.5copies/ml。目前臨床對這種情況的了解有限。DONG等［36］報道的6例CAEBV相關性腸炎患者均有腹瀉，其中有2例（結腸和回腸穿孔各1例）患者出現(xiàn)大出血、穿孔，需手術切除腸管，所有患者最終死亡；提示免疫抑制劑、類固醇激素、抗病毒治療和抗增殖化療對CAEBV的療效是有限的。

EBV-LPD目前尚缺乏標準、有效的治療方案，患者后期常發(fā)生腸穿孔和出血，嚴重者需手術切除腸管。本研究采用沙利度胺和普萘洛爾有效治療多發(fā)性血管畸形，也控制了危及生命的消化道出血。在本病例中，抗病毒治療開始時更昔洛韋為靜脈給藥，隨后是長期口服治療，同時使用糖皮質激素緩解癥狀。YAGER等［37］研究發(fā)現(xiàn)，口服更昔洛韋可以通過降低EBV散毒速率和病毒散毒數(shù)量來抑制EBV復制。由于腸道病變是EBV-LPD最常見和最主要的表現(xiàn)，本病例采用靜脈注射更昔洛韋之后再長期口服更昔洛韋也可抑制EBV在胃腸道的復制，并對EBV-LPD產生治療效果，從而改善病情。

本病例入院時為昏迷狀態(tài)，伴有多尿及顱內壓升高，且腦脊液EBV-DNA陽性，證實存在EBV相關性腦炎。研究顯示，7%～21%的CAEBV患者出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)感染，如腦膜炎、腦炎和腦脊髓炎等［33，38-39］。本病例經沙利度胺、普萘洛爾、更昔洛韋、皮質激素治療后，意識恢復，顱內壓及尿量恢復正常，提示治療有效，也證實在沒有嚴重中樞神經系統(tǒng)并發(fā)癥的情況下，CAEBV引起的顱內壓升高可能是可逆的。

經聯(lián)合用藥治療后，本病例熱退，胃腸道出血停止，其癥狀性癲癇（需要接受抗癲癇藥物治療）經治療后未再發(fā)作，這均提示治療有效。雖然多次監(jiān)測該病例外周血EBV-DNA仍高，均超過5×102.5copies/ml，未能達到完全緩解，但本研究的治療目標是使患兒攜帶EBV長期無癥狀生存，提高患兒生活質量，因此已達到治療目標。

綜上所述，本例CAEBV合并多處血管病變、腸炎、腦炎的患兒，經沙利度胺、普萘洛爾和更昔洛韋等聯(lián)合治療后，血管病變、胃腸道和中樞神經系統(tǒng)癥狀已持續(xù)消退1年余，并避免了外科手術切除腸管治療，實現(xiàn)了患兒攜帶EBV長期無癥狀生存，提示這種聯(lián)合方案質量EBV感染是安全有效的，可能代表一種新的治療選擇，值得臨床進一步探討。

作者貢獻:柯志勇、唐雯負責文章的構思與設計；巴宏軍負責研究的實施與可行性分析；徐玲玲、林宏容進行數(shù)據(jù)收集、撰寫論文；徐玲玲、巴宏軍進行數(shù)據(jù)整理；徐玲玲、柯志勇負責結果分析與解釋；徐玲玲、唐雯負責論文修訂；柯志勇負責文章的質量控制及審校；唐雯對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。