肝豆湯聯(lián)合驅銅治療濕熱內蘊型肝豆狀核變性患者平衡障礙的療效研究

方向，金珊，楊文明，陳懷珍，傅亞瑜

本研究價值與局限性

本研究價值:Wilson病是目前為數(shù)極少的可治性神經系統(tǒng)遺傳病之一，但單純采用西醫(yī)治療方案的效果欠佳，中西醫(yī)結合治療對本病具有獨特的療效，本研究以與患者生活質量密切相關的平衡障礙為切入點，探討中西醫(yī)結合治療對Wilson病患者平衡障礙的影響，以期為臨床診療該疾病提供一種新的思路，為豐富和發(fā)展Wilson病的中西醫(yī)結合治療靶點做出有益的探討。

本研究局限性:由于研究時間和樣本量限制，本治療方案對不同年齡、病程、合并癥等結構性特點患者的療效差異仍需做出進一步研究。

肝豆狀核變性（WD）是遺傳因素導致基因突變引起的銅代謝障礙性疾病［1］。銅大量沉積于WD患者顱內基底核區(qū)為代表的各部位及肝臟、腎臟、骨骼、皮膚等，由于病變基因表型的差異和受累臟器的不同，患者可出現(xiàn)多系統(tǒng)損害、單獨和/或組合臨床表現(xiàn)（包括肝、腎功能損害，錐體外系癥狀，精神行為異常等）［2］。WD是目前為數(shù)極少的可治性神經系統(tǒng)遺傳病之一［3］，我國WD發(fā)病率高于其他國家，并且以青少年較為多見［4］。WD臨床表現(xiàn)差異較大，可分別以神經、消化、泌尿、骨骼等系統(tǒng)癥狀單獨或組合出現(xiàn)，其中以神經系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀的患者中錐體外系受累較為多見，表現(xiàn)為姿勢平衡障礙、運動減少、肌張力障礙、動作笨拙等［5］，且部分患者病情進展較快；早期出現(xiàn)以平衡障礙為突出癥狀的步態(tài)不穩(wěn)、易跌倒等，成為影響WD患者生活質量的主要因素。

目前尚無針對WD患者神經系統(tǒng)癥狀的特異性藥物，仍以傳統(tǒng)的驅銅治療為主，以青霉胺為代表的驅銅藥物主要通過螯合銅離子并使其排除體外來發(fā)揮治療作用，但長期臨床觀察發(fā)現(xiàn)這些驅銅藥物存在藥物過敏、白細胞計數(shù)減少、凝血功能障礙、血液系統(tǒng)損害、神經系統(tǒng)癥狀加重等不良反應，嚴重時可對患者造成不可逆損傷，甚至危及生命等。二巰基丙磺酸作為靜脈用驅銅藥物應用時間較長，其驅銅作用緩和，不良反應相對較少，但也存在著藥物過敏、凝血功能損害等不良反應，部分患者存在誘發(fā)神經系統(tǒng)癥狀加重風險，且價格昂貴，這在某種程度上限制了其應用。中醫(yī)藥治療WD歷史悠久，歷經多年調整組方形成的中藥方劑肝豆湯具有療效確切、作用緩和、耐受性好的特點，與驅銅藥聯(lián)合應用可提高療效、減少西藥用量、減輕西藥不良反應［6］，尤其對于以神經系統(tǒng)損害為主要表現(xiàn)的患者，中西醫(yī)結合治療不僅有效緩解了傳統(tǒng)驅銅過程中出現(xiàn)的不可逆神經系統(tǒng)癥狀加重等不良反應，同時價格低廉，可有效減輕需終生服藥患者的經濟負擔。研究發(fā)現(xiàn)，肝豆湯聯(lián)合驅銅治療可明顯改善WD患者神經系統(tǒng)癥狀［7］。本研究旨在觀察肝豆湯聯(lián)合驅銅治療濕熱內蘊型WD患者平衡障礙的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017—2018年于安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病中心住院治療的存在平衡障礙的WD患者60例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各30例。觀察組中男18例，女12例；年齡16～41歲，平均（22.2±5.2）歲；病程1～19年，平均（5.6±4.7）年。對照組中男17例，女13例；年齡15～39歲，平均（22.1±3.2）歲；病程1～18年，平均（6.3±3.6）年。兩組患者的受教育程度，按初中及以下、高中及中專、大專及以上分別計1、2、3分，兩組患者性別、年齡、受教育程度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。中醫(yī)證型由2名主治醫(yī)師以上人員根據WD中醫(yī)證候標準［8］，按患者證候特點及舌苔、脈象確定，濕熱內蘊型需符合以下特征：手足顫抖，言語含糊，行走困難，起步艱難，肢僵攣縮，口涎不止，口苦或臭，頭目昏眩，納谷不香，腹脹痞滿，尿赤便結，鼻衄齒衄，黃疸水臌，舌質偏紅或紅，舌苔黃膩，脈弦滑數(shù)。本研究已經安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of demographic data between two groups of patients

1.2 納入、排除標準 納入標準：（1）符合WD西醫(yī)診斷標準［9］及中醫(yī)證候分型特征；（2）年齡15～41歲；（3）住院時間符合研究要求，達到4個療程及以上者；（4）了解研究目的、自愿參加研究并簽署知情同意書。

排除標準：（1）合并嚴重精神障礙及其他嚴重心、肝、腎功能損害者；（2）合并其他影響平衡功能疾病者；（3）有藥物或酒精依賴者；（4）存在聽力、視力障礙或其他原因不能配合完成研究者。

1.3 治療方法 對照組采用二巰基丙磺酸鈉20 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，連續(xù)6 d，第7天起靜脈滴注葡萄糖酸鈣20 ml/d，1次/d，同時口服葡萄糖酸鋅片（720 mg/d，分3次服），連續(xù)2 d。8 d為1個療程，共治療4個療程。

觀察組在對照組基礎上聯(lián)合應用肝豆湯治療，肝豆湯組方：大黃6 g、黃芩10 g、黃連10 g、穿心蓮10 g、半枝蓮15 g、萆薢10 g，由安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院制劑中心制成水煎劑，1劑/d，分2次服，8 d為1個療程，共治療4個療程。

1.4 觀察指標及評估方法

1.4.1 平衡功能 治療前后采用Berg平衡量表（BBS）評估兩組患者平衡功能，包含從坐到站、無支撐站立、無支撐坐位等14項與平衡相關的項目，每個項目采用0～4分5級評價標準，滿分56分，得分越低表明患者的平衡功能越差［10］。

1.4.2 中醫(yī)證候積分 參考《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》［11］中癥狀評分方案，按照WD中醫(yī)證候標準，將符合本研究證型的中醫(yī)癥狀，按照無、輕、中、重分別按0～3分計分，比較治療前后中醫(yī)證候積分。

1.4.3 24 h尿銅 治療前后檢測24 h尿銅，留取標本前告知患者保持飲食均衡，注意避免不潔容器、女性月經周期等因素對留取標本的干擾，24 h尿銅檢測由安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院檢驗中心完成，采用原子吸收分光光譜儀（北京博暉創(chuàng)光電公司，BH5500S）、火焰原子吸收分光光度法計算24 h尿銅。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0軟件對數(shù)據進行統(tǒng)計分析，服從正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后平衡功能比較 治療前兩組患者BBS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者BBS評分高于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組患者BBS評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前兩組患者中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者中醫(yī)證候積分低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組患者中醫(yī)證候積分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 兩組患者治療前后24 h尿銅比較 治療前兩組患者24 h尿銅比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者24 h尿銅高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組患者24 h尿銅高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

表2 兩組患者治療前后BBS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of the mean score of BBS between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后BBS評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of the mean score of BBS between the two groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 3 0 3 0.2±7.1 3 3.9±6.1 a觀察組 3 0 3 0.6±7.3 3 7.7±6.9 a t值 0.6 2 1 0.0 2 7 P值 0.5 5 7 0.0 4 1

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of the mean TCM symptom score between two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of the mean TCM symptom score between two groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 30 15.6±2.4 9.1±2.2a觀察組 30 15.3±2.5 4.3±1.0a t值 0.691 2.032 P值 0.583 0.047

表4 兩組患者治療前后24 h尿銅比較（±s，μg）Table 4 Comparison of 24-hour urinary copper excretion between two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后24 h尿銅比較（±s，μg）Table 4 Comparison of 24-hour urinary copper excretion between two groups before and after treatment

注：與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后對照組 30 1 009.92±219.91 1 438.72±281.35a觀察組 30 1 057.29±289.93 1 707.73±195.78a t值 0.651 2.561 P值 0.725 0.029

3 討論

WD起病形式多樣，誤診率高，如果早期得不到及時診斷和治療，往往出現(xiàn)病情快速進展，致殘率高［12］。WD患者的神經系統(tǒng)損害可以造成多種形式的運動障礙，表現(xiàn)為四肢僵硬或動作增多、肢體抖動等，嚴重者出現(xiàn)軀干、四肢扭轉、無法活動等，部分患者還會出現(xiàn)不同程度步態(tài)異常，造成嚴重的平衡障礙。人體平衡狀態(tài)的維持需要視覺、前庭覺、本體感覺系統(tǒng)及其相關聯(lián)的神經系統(tǒng)等參與及整合完成，大腦皮質、基底核、腦干、小腦、脊髓等多個解剖結構參與其中［13］。在WD患者的中樞神經系統(tǒng)中，基底核區(qū)是銅沉積的主要部位，而中腦紅核、黑質、小腦齒狀核和腦干核團也可受累，也有少數(shù)患者以腦干和脊髓受累明顯?；颊呤芾鄄课徊煌梢猿霈F(xiàn)不同形式的運動、平衡障礙，如銅沉積損害基底核-丘腦-皮質環(huán)路時，患者會出現(xiàn)姿勢不穩(wěn)、震顫、手足徐動等；損害額葉皮質時，患者會因步態(tài)的控制障礙出現(xiàn)步態(tài)異常、步態(tài)不穩(wěn)；小腦受累時，患者會出現(xiàn)動作不協(xié)調［14］。此外，WD引起的繼發(fā)性肌張力異常、認知功能損害等導致中樞神經系統(tǒng)對平衡功能的整合障礙也參與了平衡障礙的發(fā)生。

本研究結果顯示，治療后觀察組BBS評分高于對照組，中醫(yī)證候積分低于對照組，24 h尿銅高于對照組。說明肝豆湯聯(lián)合驅銅治療可以明顯改善WD患者的臨床癥狀，提高生活質量。

中醫(yī)學中無WD的病名，但根據WD患者步態(tài)不穩(wěn)、言語不清、流涎、動作笨拙、身目發(fā)黃、腹脹大等主要臨床表現(xiàn)，可將其歸于“顫病”“痙病”“黃疸”“臌脹”“水腫”等范疇［15］。中醫(yī)學認為先天稟賦不足引起腎開合功能失司是WD發(fā)病的根本原因，由于腎失開合，濁清難辨，銅毒郁積于周身，日久脾胃受損，津液失于輸布而化生濕濁，濕濁蘊久而化熱生風并易累及肝脾，肝為風臟而脾主四末，肝風易克脾土，風襲陽位可見肢抖頭搖、震顫不止、步態(tài)不穩(wěn)、步履緩慢等。濕邪重濁、與熱邪合并為患，上易阻遏氣機，下可耗傷津液、使腸枯血燥致病勢纏綿難愈?；赪D中醫(yī)病機及銅毒之邪致病特點，取清熱解毒、通腑利尿之肝豆湯治療本病，可取得良好效果，有研究通過與現(xiàn)代驅銅藥物聯(lián)合應用，發(fā)現(xiàn)其可以有效改善患者的臨床癥狀，提高患者生活質量，在保證治療效果的同時減少了西藥用量及不良反應［16］。肝豆湯基礎組方由大黃、黃芩、黃連、穿心蓮、半枝蓮、萆薢構成?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)大黃具有多種有效成分，其中蒽醌類化合物可以促進腸蠕動，具有類膽堿樣作用；大黃酚具有減少腦內過氧化脂質形成的神經保護作用［17］。黃芩中含有的黃芩苷可以緩解炎癥和肝臟氧化應激反應、減輕肝損傷，其作用機制在于黃芩苷能夠抑制促炎細胞因子和肌酸激酶的釋放，減少氧化應激損傷；此外，黃芩苷還具有較強的透過血-腦脊液屏障作用［18］，能夠通過調節(jié)小膠質細胞活化而發(fā)揮對中樞神經系統(tǒng)的保護作用。黃連的主要有效成分為小檗堿［19］，其具有抗氧化應激、抗凋亡等多種途徑的神經保護作用。穿心蓮內酯是穿心蓮的主要有效成分，具有抑制脂質過氧化、減少氧自由基等肝保護作用，并可以通過抑制鈣離子內流和減少細胞內氧化反應來減少神經元凋亡。半枝蓮對肝損傷具有一定的保護作用，主要通過多糖類、黃酮類等多種有效成分發(fā)揮作用［20］。萆薢含有的甾體皂苷類具有調節(jié)免疫、抗炎等多種作用［21］。

目前國內外對WD患者的神經功能損害研究較多，但大多集中在語言、認知、記憶等方面，而平衡障礙直接影響患者生活質量，但對其針對性治療一直缺乏深入的研究。平衡障礙是WD患者神經功能損害的常見表現(xiàn)之一，其與銅異常沉積后維持平衡相關腦區(qū)和脊髓及神經通路的損害有關。本研究結果證實肝豆湯聯(lián)合驅銅治療可以使WD患者的平衡障礙得到改善，中醫(yī)癥狀積分降低，24 h尿銅增加，其作用機制可能為：肝豆湯聯(lián)合驅銅治療能夠通過增加腸道排銅量改善體內銅代謝，組方中含有的多種有效成分具有抗氧化、修復神經損傷等多種作用，可以從腦保護角度減輕患者的平衡功能障礙。此外，中藥制劑排銅效果較為緩和，聯(lián)合驅銅治療可以減少西藥用量，避免了短時間體內組織銅含量的劇烈波動，降低了神經系統(tǒng)銅重新分布的概率及驅銅過程中常見的神經系統(tǒng)癥狀加重風險。

WD患者神經系統(tǒng)損害癥狀嚴重［22］，因本病致病基因變異位點較多、呈多種組合出現(xiàn)，造成臨床癥狀復雜多樣，不同患者的神經系統(tǒng)損害癥狀的差異較大，既往對WD患者的研究多集中在發(fā)病機制、疾病的早期診斷、嚴重并發(fā)癥的預防治療方面，而對與患者生活質量密切相關的平衡障礙等關注較少，作為為數(shù)極少的可治性遺傳代謝性疾病，WD患者的病情得到初步穩(wěn)定后，平衡障礙、發(fā)音困難等發(fā)病初期的次要癥狀則成為影響WD患者生活質量的主要因素。本研究證實肝豆湯聯(lián)合驅銅治療對WD患者出現(xiàn)的平衡功能障礙具有一定的改善作用，但肝豆湯的基礎組方偏重于通過清熱利濕解毒的方法改善銅代謝的異常，對不同神經系統(tǒng)損害為突出表現(xiàn)的WD患者仍需根據個體化差異，合理調整藥物組成，以形成針對突出癥狀的有效的中藥方劑，滿足不同患者的需要。

作者貢獻:方向進行研究的構思與設計、撰寫論文，進行論文的修訂；金珊負責研究的實施與可行性分析；楊文明、陳懷珍、傅亞瑜負責文獻收集與整理；方向、金珊對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。