基于醫(yī)院信息管理系統(tǒng)的注射用雷貝拉唑鈉臨床安全性評價：真實世界研究

寧美英，房太勇，尹忠鵬，陳虎

雷貝拉唑?qū)儆诒讲⑦溥蝾愘|(zhì)子泵抑制劑，具有可逆性抗胃酸分泌作用，其體外抗胃酸分泌活性比奧美拉唑強2～10倍［1-2］。臨床上雷貝拉唑用于伴出血或嚴重侵蝕性十二指腸潰瘍、胃潰瘍、侵蝕性或潰瘍性胃食管反流、應激性黏膜損傷等疾病的治療，其抑酸效果明顯優(yōu)于奧美拉唑，特別對夜間胃酸分泌異常具有更好的抑制作用［3-4］。另外由于雷貝拉唑能夠快速提高胃內(nèi)酸堿度，提供適宜抗菌藥物發(fā)揮作用的胃內(nèi)環(huán)境，使得抗菌藥物作用效果更加明顯［5-8］。國產(chǎn)注射用雷貝拉唑鈉于2014年在我國上市，目前臨床已得到廣泛應用。本研究擬通過真實世界研究方法，采用單臂開放、非干預性、病例登記、多中心臨床研究的設計方法，收集5家研究中心醫(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS系統(tǒng)）中3 004例使用過注射用雷貝拉唑鈉的住院患者信息，分析其用藥后的安全性，探討注射用雷貝拉唑鈉在真實世界中可能引起的藥物不良反應，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用單臂開放、非干預性、病例登記、多中心臨床研究的設計方法，收集滄州市中心醫(yī)院、滄州市人民醫(yī)院、哈勵遜國際和平醫(yī)院、福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院2016年11月—2018年6月使用注射用雷貝拉唑鈉（奧加明?）的3 004例住院患者的病歷信息。納入標準：（1）患者均簽署本研究的知情同意書；（2）患者遵醫(yī)囑完成所有檢查或治療。5家研究中心的患者病歷信息由各醫(yī)院HIS系統(tǒng)導出，所有患者隱私信息做保密處理。

1.2 方法 將患者病歷信息中的一般情況（姓名、性別、年齡、民族）、生命體征（體溫、呼吸、心率、收縮壓、舒張壓）、臨床診斷、用藥情況（用藥劑量、用藥頻次、用藥時間）、藥物不良反應進行整合，并統(tǒng)計分析。

1.3 安全性評價 觀察患者治療前后實驗室檢查指標（血、尿、便常規(guī)，血生化檢查等）的變化情況，根據(jù)各研究中心給出的實驗室檢查指標參考范圍進行比對，并分析該指標是否有臨床意義，最終判斷是否為注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應。

判斷注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應結合下列5種因素：（1）開始用藥時間和不良事件出現(xiàn)時間有無合理的先后關系；（2）所出現(xiàn)的不良事件是否符合該藥的已知不良反應類型；（3）所出現(xiàn)的不良事件能否用合并用藥的作用、患者的臨床狀況或其他療法的影響來解釋；（4）停藥或減量后，不良反應能否減輕或消失；（5）再次接受藥物治療后是否出現(xiàn)類似不良事件。根據(jù)上述因素，把試驗藥物（即注射用雷貝拉唑鈉）與藥物不良反應間因果關系分為肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關和無關5級，本研究將肯定有關、很可能有關和可能有關3項計為試驗藥物的藥物不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SAS 9.2軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示；符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示。藥物不良反應發(fā)生率=（藥物不良反應發(fā)生例數(shù)/總病例數(shù)）×100%。

2 結果

2.1 各研究中心患者分布情況 3 004例患者來源于滄州市中心醫(yī)院600例，滄州市人民醫(yī)院385例，哈勵遜國際和平醫(yī)院198例，福建醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院1 322例，新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院499例。

2.2 一般資料 3 004例患者中男1 689例（56.23%），女1 315例（43.77%）；平均年齡（57.9±15.2）歲；民族：漢族2 942例（97.94%），回族45例（1.50%），滿族7例（0.23%），其他10例（0.33%）；生命體征：體溫（36.6±0.4）℃，心率（80.9±12.5）次/min，呼吸頻率（19.6±2.7）次/min，收縮壓（128±26）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒張壓（79±11）mm Hg；臨床診斷：前4位分別是高血壓338例（11.25%），腸部腫瘤258例（8.59%），腸梗阻254例（8.46%），消化道出血199例（6.62%）。

2.3 用藥情況 3 004例患者注射用雷貝拉唑鈉使用情況：單次劑量為10 mg/次13例（0.43%），20 mg/次2 949例（98.17%），30 mg/次5例（0.17%），40 mg/次21例（0.70%），80 mg/次1例（0.03%），有15例未記錄單次劑量；給藥頻次為1次/d 1 924例（64.05%），2次 /d 911例（30.33%），3次 /d 23例（0.77%），有146例未記錄給藥頻次；用藥時間為≤5d1620例（53.93%），6～10 d 886 例（29.49%），11～20 d 405例（13.48%），＞20 d 80例（2.66%），有13例未記錄用藥時間。

2.4 藥物不良反應發(fā)生情況 61例（2.03%）患者在接受注射用雷貝拉唑鈉治療中發(fā)生藥物不良反應，患者發(fā)生藥物不良反應的主要類別和發(fā)生率見表1。患者白細胞計數(shù)降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肌酸激酶升高、收縮壓升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高、中性粒細胞計數(shù)降低、血小板計數(shù)降低、舒張壓升高的發(fā)生率均介于0.10%～0.50%，在注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應說明書提供的參考范圍內(nèi)；活化部分凝血活酶時間延長的發(fā)生率為0.03%，低于注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應說明書提供的參考值（0.10%）；注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應說明書中未提供肌酸激酶升高發(fā)生率的參考值，本研究中患者肌酸激酶升高的發(fā)生率為0.30%；未發(fā)現(xiàn)罕見、新的、非預期的藥物不良反應及藥物間相互作用。

表1 3 004例患者藥物不良反應類別和發(fā)生率Table 1 ADR category and incidence rate of 3 004 patients

2.5 藥物不良反應處理情況 本研究中患者發(fā)生的藥物不良反應輕微，醫(yī)生均根據(jù)臨床經(jīng)驗做出相應治療及處理。

2.6 其他藥物不良反應相關內(nèi)容 6例在給藥第5天發(fā)生藥物不良反應，6例在給藥第6天發(fā)生藥物不良反應，18例在給藥結束后1 d發(fā)生藥物不良反應，19例在給藥最后1 d發(fā)生藥物不良反應，6例在給藥結束后2 d發(fā)生藥物不良反應，6例在給藥結束后3 d發(fā)生藥物不良反應。

所有患者中，未發(fā)現(xiàn)注射用雷貝拉唑鈉導致的視力障礙。8例患者氯吡格雷與注射用雷貝拉唑鈉聯(lián)用，以上聯(lián)合用藥未發(fā)生由于藥物相互作用導致的藥物不良反應。本研究中有12例兒童（≤12歲）、1例孕婦應用注射用雷貝拉唑鈉，均未發(fā)生藥物不良反應。

3 討論

藥品上市后再評價是通過藥物不良反應監(jiān)測、藥物流行病學調(diào)查和臨床試驗等方法，對藥品在使用過程中的療效、藥物不良反應、藥物相互作用、特殊人群的用藥情況及藥物風險-效益比等進行監(jiān)測和評價，主要包括藥品有效性研究（療效評價）、藥物不良反應研究（安全性評價）、藥物經(jīng)濟學研究（經(jīng)濟性評價）等方面［9］。藥品上市后安全性再評價是藥品再評價的重要內(nèi)容之一，其需要考察長期用藥人群藥品使用中的藥物不良反應發(fā)生情況、停藥后藥物不良反應發(fā)生情況以及引起藥物不良反應發(fā)生的因素如機體因素、遺傳因素、給藥方法、藥物相互作用等。

目前，國內(nèi)外均對上市后藥物展開了多種安全性再評價方法，國外文獻報道的有開放性非隨機多中心臨床試驗［10］、美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）使用的黑箱預警系統(tǒng)（black box warning system）［11］等方法；國內(nèi)對藥品上市后再評價的方法有文獻評價-藥理研究-臨床經(jīng)驗相結合的 方 法（literature-evaluation-pharmacology research-clinical expertise）［12］、系統(tǒng)評價法［13］、登記式研究［14］、回顧性調(diào)查法［15］等。

近30年來，隨著HIS系統(tǒng)的建立和發(fā)展，患者的檢查和診療過程已經(jīng)逐步電子化，且HIS系統(tǒng)中各項數(shù)據(jù)均有相應的時間標記，并記載了患者大量的臨床信息，如個人基本信息、診斷信息、醫(yī)囑信息、理化檢查信息等，將這些信息提取、整合、形成數(shù)據(jù)庫，利用數(shù)據(jù)挖掘方法在海量的臨床用藥信息中更容易找出藥物不良反應發(fā)生的趨勢及規(guī)律，可以為藥品上市后臨床再評價提供寶貴的研究資料。

雷貝拉唑?qū)儆谫|(zhì)子泵抑制劑，具有抑制胃酸分泌作用靶點多、起效時間快、持續(xù)作用時間長、癥狀緩解率高、安全性高等特點［16-19］。注射用雷貝拉唑鈉為注射劑型，其相較于口服雷貝拉唑具有起效迅速、對胃腸黏膜刺激少、無口服劑型的首過效應等特點［20-22］。目前雷貝拉唑鈉的已知臨床不良反應主要來源于藥品說明書、國家藥物不良反應中心反饋及現(xiàn)有的文獻報道，缺乏真實世界廣泛人群應用的安全性評價數(shù)據(jù)。

本研究基于5家研究中心的HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，采用單臂開放、非干預性、病例登記、多中心臨床研究的設計方法對3 004例使用注射用雷貝拉唑鈉的住院患者病歷信息進行收集、整理和分析，結果顯示，61例（2.03%）患者發(fā)生藥物不良反應，其中白細胞計數(shù)降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肌酸激酶升高、收縮壓升高、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高、中性粒細胞計數(shù)降低、血小板計數(shù)降低、舒張壓升高的發(fā)生率均介于0.10%～0.50%，在注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應說明書提供的參考范圍內(nèi)；活化部分凝血活酶時間延長的發(fā)生率為0.03%，低于注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應說明書提供的參考值（0.10%）；注射用雷貝拉唑鈉的藥物不良反應說明書中未提供肌酸激酶升高發(fā)生率的參考值，本研究中患者肌酸激酶升高的發(fā)生率為0.30%。所有藥物不良反應表現(xiàn)為說明書上載明的已知藥物不良反應，未發(fā)現(xiàn)罕見、新的、非預期的藥物不良反應。本研究收集的信息中，發(fā)現(xiàn)8例氯吡格雷與雷貝拉唑聯(lián)用的情況，均未發(fā)生藥物不良反應；有12例兒童（年齡≤12歲）、1例孕婦，也未發(fā)生藥物不良反應；未收集到哺乳期婦女及肝功能障礙患者用藥信息。

綜上所述，本次基于HIS系統(tǒng)的多中心真實世界研究發(fā)現(xiàn)，3 004例使用注射用雷貝拉唑鈉的住院患者無嚴重藥物不良反應發(fā)生；未發(fā)現(xiàn)罕見、新的、非預期的藥物不良反應，未發(fā)現(xiàn)嚴重的藥物間相互作用，說明注射用雷貝拉唑鈉臨床應用安全性高，可滿足臨床用藥安全需求。

志謝:感謝哈勵遜國際和平醫(yī)院、新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院工作人員協(xié)助整理數(shù)據(jù)。

作者貢獻:寧美英、陳虎負責文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，論文修訂；寧美英、房太勇、尹忠鵬進行數(shù)據(jù)收集與整理，結果分析與解釋；寧美英撰寫論文；房太勇負責統(tǒng)計學處理；陳虎負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責及監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。