冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑及迂曲與原發(fā)性微血管性心絞痛的相關(guān)性研究

崔建國，梁淑芹，楊倩倩，石斗飛，徐文文，齊潔，馬慧，閆曉紅，毛艷華，張清潭

本文要點(diǎn)：

本研究通過對既往造影患者回顧性分析，探討原發(fā)性微血管病性心絞痛（MVA）患者與冠心?。–AD）及非冠心?。∟CAD）患者臨床特征的差異，結(jié)果顯示，相較于CAD、NCAD患者，原發(fā)性MVA患者年齡更小，女性占比更多，平均冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑更大，冠狀動(dòng)脈更迂曲，高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素較少；高血壓、糖尿病與原發(fā)性MVA獨(dú)立負(fù)相關(guān)，Hb、平均冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑、冠狀動(dòng)脈迂曲與原發(fā)性MVA獨(dú)立正相關(guān)。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者認(rèn)為冠狀動(dòng)脈迂曲可能為原發(fā)性MVA的繼發(fā)表現(xiàn)而不是原因。

微血管性心絞痛（MVA）不是一個(gè)新的概念，其早在1988年就被提出［1］，指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和/或功能異常所致的勞力性心絞痛或有心肌缺血實(shí)驗(yàn)室證據(jù)的臨床綜合征。目前有學(xué)者甚至認(rèn)為MVA的概念可以進(jìn)一步延伸，比如完全血運(yùn)重建后仍有心絞痛、心臟移植后發(fā)生心絞痛以及應(yīng)激性心肌病均屬于MVA的范疇［2］。目前對于MVA的認(rèn)識(shí)越來越深入，普遍認(rèn)為其與微血管內(nèi)皮損傷、激素變化、炎性因子及自身免疫等因素有關(guān)［3-4］，各種病因?qū)е鹿跔顒?dòng)脈微循環(huán)阻力顯著增加，微循環(huán)供血不足，最終導(dǎo)致心絞痛的發(fā)生。因?yàn)槲⒀茉诠跔顒?dòng)脈造影下不可視，所以一般采用微血管阻力指數(shù)等指標(biāo)反映微血管功能狀態(tài)。國內(nèi)外對于MVA的臨床特點(diǎn)尤其冠狀動(dòng)脈造影特點(diǎn)研究較少。本研究嘗試探討原發(fā)性MVA的臨床特點(diǎn)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑及迂曲與原發(fā)性MVA的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為病例對照研究。選取2008年12月—2010年9月在濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影的患者，剔除臨床資料不完整患者后共納入1 361例。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果計(jì)算SYNTAX評分，大于0分者納入冠心?。–AD）組，等于0分者再按照臨床標(biāo)準(zhǔn)［5］分為MVA組及非冠心?。∟CAD）組。最終MVA組104例、NCAD組427例及CAD組830例。本研究經(jīng)濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院科研倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 MVA的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］（1）心肌缺血癥狀：勞累和/或靜息心絞痛以及心絞痛的等同癥狀，如氣促；（2）冠狀動(dòng)脈造影顯示無阻塞性冠狀動(dòng)脈疾?。ü跔顒?dòng)脈狹窄＜50%或血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)＞0.80）；（3）心肌缺血的客觀證據(jù)：胸痛發(fā)作期間缺血性心電圖改變；（4）冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象，定義為TIMI幀數(shù)＞25幀/s。

1.3 基線資料 收集患者一般資料、既往病史、血常規(guī)及大生化資料，根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果計(jì)算SYNTAX評分、平均冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑；計(jì)算慢血流患者的血流幀數(shù)。

1.3.1 SYNTAX評分 根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，采用SYNTAX評分系統(tǒng)對每支血管病變程度進(jìn)行定量評分［6］。采用在線評分系統(tǒng)進(jìn)行SYNTAX評分［7］。運(yùn)算法則包含12個(gè)問題：前3個(gè)問題為冠狀動(dòng)脈優(yōu)勢型、病變數(shù)以及病變的血管節(jié)段數(shù)。每個(gè)病變可能累及1或多個(gè)節(jié)段，通過累及的節(jié)段計(jì)算出每個(gè)病變的積分。后9個(gè)問題為病變的不良特征，根據(jù)不良特征得出每個(gè)病變的積分。將每個(gè)病變積分相加得出SYNTAX積分。

1.3.2 平均冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑［8］利用冠狀動(dòng)脈造影主機(jī)自帶的定量冠狀動(dòng)脈造影（QCA）工作站計(jì)算前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑。Judkins冠狀動(dòng)脈導(dǎo)管的體部用于校準(zhǔn)，由兩名術(shù)者獨(dú)立測量冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑，取三支冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑的平均值為平均冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑。

1.3.3 冠狀動(dòng)脈迂曲 定義為至少1個(gè)冠狀動(dòng)脈主干在心臟舒張期存在≥3個(gè)彎曲，與主支血管走行夾角≥ 90°［9］。

1.3.4 TIMI血流幀數(shù)計(jì)算 常規(guī)多體位投射行冠狀動(dòng)脈造影，并以DICOM格式記錄保存。由兩名術(shù)者獨(dú)立應(yīng)用QCA系統(tǒng)參考GIBSON等［10］提出的TIMI血流計(jì)幀法記錄每支冠狀動(dòng)脈TIMI血流幀數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。采用Excel表建立數(shù)據(jù)庫。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x± s）表示，三組間比較采用單因素ANOVA檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用SNK-q法。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，三組間比較采用R×C表χ2檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用χ2分割法。影響因素的探討采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基線資料比較 三組之間冠狀動(dòng)脈優(yōu)勢組成、總膽固醇（TC）、尿酸（UA）、總膽紅素及總膽汁酸比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MVA組與CAD組的平均年齡、高血壓比例、糖尿病比例、平均冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑、冠狀動(dòng)脈迂曲比例、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、血紅蛋白（Hb）、中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值（NLR）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、肌酐（Cr）、血糖（Glu）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。MVA組與NCAD組性別、平均年齡、高血壓比例、糖尿病比例、吸煙史、平均冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑、冠狀動(dòng)脈迂曲比例、Hb比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 原發(fā)性MVA的影響因素分析 以疾病分組（賦值：MVA=1，NCAD=2，CAD=3）為因變量，納入性別（賦值：女性=1，男性=0）、年齡（賦值：≤53歲=1，54～59歲=1，60～68歲=3，≥69歲=4）、高血壓（賦值：有=1，無=0）、糖尿?。ㄙx值：有=1，無=0）、吸煙史（賦值：有=1，無=0）、平均冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑、冠狀動(dòng)脈迂曲（賦值：有=1，無=0）及ESR、Hb、NLR、TG、LDL-C、HDL-C、Cr、Glu（賦值：連續(xù)變量）為自變量，行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，相對于CAD組，平均冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑、冠狀動(dòng)脈迂曲、Hb、女性、高血壓、糖尿病及LDL-C是原發(fā)性MVA的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表2）。相對于NCAD組，平均冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑、冠狀動(dòng)脈迂曲、Hb、Glu、高血壓、糖尿病是原發(fā)性MVA的獨(dú)立影響因素（P＜0.05，見表3）。

2.3 冠狀動(dòng)脈迂曲的影響因素分析 以冠狀動(dòng)脈迂曲為因變量（賦值：有=1，無=0），以性別（賦值：女性=1，男性=0）、年齡（賦值：≤53歲=1，54～59歲=1，60～68歲=3，≥69歲=4）、高血壓（賦值：有=1，無=0）、糖尿?。ㄙx值：有=1，無=0）、吸煙（賦值：有=1，無=0）、平均冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑、總膽紅素、總膽汁酸、ESR、Hb、NLR、TG、LDL-C、HDL-C、Cr、Glu為自變量，先行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，MVA、平均冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑、女性、高血壓、吸煙、HDL-C是冠狀動(dòng)脈迂曲的影響因素（P＜0.05，見表4）。然后將P≤0.10的變量代入多因素Logistic回歸方程，結(jié)果顯示原發(fā)性MVA、女性、高血壓及HDL-C是冠狀動(dòng)脈迂曲的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，見表5）。

3 討論

MVA早在1988年就被CANNON等［1］提出，但之前未引起足夠重視，或者因?yàn)榇嬖诟拍罨煜?，使得相關(guān)研究不足。直到2012年由美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）/美國心臟學(xué)會(huì)（AHA）等學(xué)會(huì)發(fā)布的指南中正式提出MVA的概念及基本病理生理機(jī)制［11］，后續(xù)相關(guān)研究才逐漸增多。文獻(xiàn)報(bào)道冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙與冠狀動(dòng)脈迂曲引起血流剪切力改變造成的血管內(nèi)皮損傷有關(guān)［12］，也有研究認(rèn)為冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的增大可能促進(jìn)了冠狀動(dòng)脈慢血流的產(chǎn)生，進(jìn)而影響了微循環(huán)的灌注［13］，其基本原理主要與泊肅葉定律有關(guān)，但主要影響局部大血管，難以解釋血管內(nèi)徑增大及迂曲導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙。

目前普遍認(rèn)為MVA的發(fā)病機(jī)制與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙及冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備能力降低有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，MVA組患者冠狀動(dòng)脈迂曲比例、平均冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑、Hb明顯高于CAD組和NCAD組，多因素Logistic回歸分析顯示以上指標(biāo)為原發(fā)性MVA的獨(dú)立影響因素。同時(shí)冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（如高齡、高血壓、糖尿病等）在原發(fā)性MVA患者中發(fā)生比例偏低，且多因素Logistic回歸分析示年齡、高血壓、糖尿病與原發(fā)性MVA呈負(fù)相關(guān)，這與部分文獻(xiàn)結(jié)果一致［14］。有研究顯示冠狀動(dòng)脈迂曲與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)，因此不能用冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙來解釋冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑增大及冠狀動(dòng)脈迂曲［15］。微循環(huán)功能障礙導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流變慢，血液淤滯導(dǎo)致無明顯粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑增大，而擴(kuò)大的冠狀動(dòng)脈中膜通常變薄，血管彈性下降從而發(fā)生迂曲［16］。本研究發(fā)現(xiàn)MVA組患者平均冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑及冠狀動(dòng)脈迂曲比例明顯高于CAD組及NCAD組。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)原發(fā)性MVA、女性、高血壓、HLD-C是冠狀動(dòng)脈迂曲的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？赡芤?yàn)榕院虷DL-C為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)因素，可減少冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，使血管壁保持一定的彈性。在存在冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙情況下，高血壓可加重慢血流及冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑增大造成的血液淤滯，同時(shí)高Hb水平進(jìn)一步增加了血液黏滯度，最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈迂曲。根據(jù)本研究以上結(jié)果，筆者推測微循環(huán)障礙造成了冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的增大以及冠狀動(dòng)脈迂曲，而不是冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑增大和冠狀動(dòng)脈迂曲造成了MVA。

表1 三組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data of three groups of patients

表2 原發(fā)性MVA影響因素的多因素Logistic回歸分析aTable 2 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of primary MVA and CAD

表3 原發(fā)性MVA影響因素的多因素Logistic回歸分析bTable 3 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of primary MVA and non-CAD

表4 冠狀動(dòng)脈迂曲影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 4 Univariate Logistic regression analysis of factors related to tortuosity of coronary artery

表5 冠狀動(dòng)脈迂曲影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of factors related to coronary artery tortuosity

另外本研究同樣發(fā)現(xiàn)相對于男性，女性更易發(fā)生MVA，可能的機(jī)制為女性對乙酰膽堿更敏感，更易發(fā)生微血管舒張功能障礙［17-19］。MVA組患者Hb高于CAD組，提示MVA的發(fā)生與血液黏滯度升高有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)MVA患者平均年齡小于CAD組及NCAD組，這可能與年齡越小冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度越輕有關(guān)，目前尚無相似文獻(xiàn)報(bào)道。另外本研究還發(fā)現(xiàn)雖然高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素與原發(fā)性MVA呈負(fù)相關(guān)，但MVA組與NCAD組比較，MVA組的Glu明顯升高，提示Glu參與了冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙［20］。

本研究重點(diǎn)描述了冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈的造影結(jié)構(gòu)特征與原發(fā)性MVA的相關(guān)性，第一次提出了與以往相反的觀點(diǎn)，認(rèn)為平均冠狀動(dòng)脈近段內(nèi)徑增大以及冠狀動(dòng)脈迂曲的發(fā)生主要是微血管病變的結(jié)果而不是原因，但尚不能排除冠狀動(dòng)脈的形態(tài)學(xué)改變可進(jìn)一步造成微循環(huán)功能障礙。

本研究為回顧性研究，僅應(yīng)用冠狀動(dòng)脈造影及實(shí)驗(yàn)室檢查留存結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果存在一定的局限性。下一步研究可應(yīng)用血管內(nèi)超聲、光學(xué)相干斷層掃描、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)等腔內(nèi)檢查進(jìn)一步明確及評估原發(fā)性MVA患者血管形態(tài)及功能狀態(tài)。

作者貢獻(xiàn):崔建國負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思及設(shè)計(jì)，研究的可行性分析，統(tǒng)計(jì)分析及文章撰寫；張清潭對文章整體負(fù)責(zé)，石斗飛、馬慧、閆曉紅監(jiān)督管理；梁淑芹、楊倩倩、徐文文、齊潔進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；毛艷華進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋、論文的修訂。

本文無利益沖突。