不伴紅細(xì)胞增多的慢性阻塞性肺疾病患者并發(fā)肺栓塞的影響因素研究

孫峰，燕存子，夏宇，王在義

本研究?jī)r(jià)值：

本研究選取不伴紅細(xì)胞增多的慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者為研究對(duì)象，在血常規(guī)、凝血功能指標(biāo)中探索肺栓塞（PE）的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，紅細(xì)胞分布寬度（RDW）升高是不伴紅細(xì)胞增多（血紅蛋白＜140 g/L）的COPD患者并發(fā)PE的危險(xiǎn)因素，且RDW與中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)炎性反應(yīng)在COPD并發(fā)PE中扮演重要角色。

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者較常人更容易發(fā)生肺栓塞（PE），由于PE與COPD臨床表現(xiàn)相似，鑒別診斷困難，容易造成漏診［1］。有研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)PE是導(dǎo)致COPD急性加重的主要原因之一，早期發(fā)現(xiàn)可減少COPD患者住院時(shí)間，降低死亡率［2］。然而COPD并發(fā)PE的機(jī)制尚不明確。既往認(rèn)為COPD并發(fā)低氧血癥可以引起繼發(fā)性紅細(xì)胞增多，血紅蛋白（Hb）升高容易引起PE［3］?？墒墙陙?lái)許多研究發(fā)現(xiàn)，有些COPD患者并不合并紅細(xì)胞增多，甚至可能合并貧血，這些患者發(fā)生PE的危險(xiǎn)因素及發(fā)生機(jī)制尚不明確。本研究通過(guò)比較不伴紅細(xì)胞增多的單純COPD患者與COPD并發(fā)PE患者血常規(guī)與凝血功能指標(biāo)，探討不伴紅細(xì)胞增多的COPD患者并發(fā)PE的影響因素，進(jìn)而尋找COPD并發(fā)PE的特異性診斷指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性病例對(duì)照研究。檢索新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，連續(xù)性篩選出2017年1—12月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與呼吸危重癥中心住院治療且出院診斷包含“慢性阻塞性肺疾病”的患者，調(diào)取其病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）COPD符合慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議（GOLD）2018年修訂版［4］中的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)：第1秒用力呼氣末容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜70%；（2）患者均行多層螺旋CT肺血管成像（CTPA）檢查；（3）Hb≤140 g/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未行肺CTPA檢查及肺功能檢查者；（2）合并慢性腎功能不全〔血肌酐（Scr）＞177 μmol/L〕、惡性腫瘤、慢性肝炎、肝硬化、血液病及近3個(gè)月有手術(shù)史者；（3）有獲得性自身免疫缺陷綜合征或服用免疫抑制劑者；（4）D-二聚體、血常規(guī)檢測(cè)不全者。本研究通過(guò)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：20160317-11-201610A）。

1.2 研究方法 按照肺CTPA檢查結(jié)果［5］將患者分為并發(fā)PE組和單純COPD組。記錄患者的性別、年齡、合并癥、服用抗血小板或抗凝藥物史。采用傾向性評(píng)分匹配（PSM）方法，以是否并發(fā)PE為因變量，以性別、年齡、合并癥、服用抗血小板或抗凝藥物史為自變量，通過(guò)二元Logistic回歸分析估計(jì)傾向性評(píng)分值，采用1∶1最鄰近原則匹配，卡鉗值為0.05，篩選出基線相同的兩組病例。記錄篩選后并發(fā)PE組和單純COPD組患者D-二聚體、血常規(guī)檢查結(jié)果。并根據(jù)公式計(jì)算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR），血小板/淋巴細(xì)胞比值（PLR）。D-二聚體及血常規(guī)檢查均在入院后48 h內(nèi)并在接受抗生素、抗凝治療前采血。

1.3 檢測(cè)方法

1.3.1 D-二聚體 取5 ml靜脈血于枸櫞酸鈉抗凝管中，混勻后3 000 r/min離心15 min（離心半徑為8 cm），取血清于Eppendorf管中，采用免疫比濁法在BECKMAN COULTER生化分析儀上進(jìn)行檢測(cè)，使用BECKMAN原裝試劑盒，按照說(shuō)明書操作。

1.3.2 血常規(guī) 取2 ml靜脈血于乙二胺四乙酸二鉀抗凝管中，用希斯美康（Sysmex）XE2100血細(xì)胞分析儀（日本西斯美康公司產(chǎn)品）測(cè)定白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（N）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（L）、Hb、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板分布寬度（PDW）。

1.3.3 CTPA檢查 采用美國(guó)GE Discovery CT 750 HD CT機(jī)進(jìn)行掃描，層厚及層間距均為5 mm。由肘正中靜脈或貴要靜脈用高壓注射器（德國(guó)Ulrich Tennessee XD2003）以3.5 ml/s流速注入濃度為300 mg/ml的碘普羅胺注射液（拜耳醫(yī)藥保健有限公司）80 ml。將肺動(dòng)脈主干設(shè)為感興趣區(qū)，閾值為80 Hu，達(dá)到閾值后延遲12～20 s自動(dòng)觸發(fā)掃描。掃描完成后用ADW4.4工作站對(duì)圖像進(jìn)行后處理、重建，綜合分析。以肺動(dòng)脈管腔內(nèi)出現(xiàn)低密度充盈缺損為CTPA檢查診斷PTE的標(biāo)準(zhǔn)［5］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Shapiro-Wilk法進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以〔M（P25，P75）〕表示，兩組比較采用秩和檢驗(yàn)。影響因素分析采用二元Logistic回歸分析。非正態(tài)分布的連續(xù)變量采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 共納入病例339例，其中單純COPD組289例，并發(fā)PE組50例。入選患者年齡41～88歲；男251例，女88例。兩組患者PSM篩選前性別、年齡、合并糖尿病率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者PSM篩選前合并高血壓率、冠心病率及抗血小板或抗凝藥物用藥史比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。兩組患者PSM篩選后性別、年齡、合并癥（糖尿病、高血壓、冠心?。┌l(fā)生率、抗血小板或抗凝藥物用藥史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。因此采用PSM方法篩選兩組患者，最終得到單純COPD組、并發(fā)PE組各50例進(jìn)行后續(xù)研究。

2.2 兩組患者D-二聚體、血常規(guī)指標(biāo)比較 并發(fā)PE組患者D-二聚體、N、RDW、NLR高于單純COPD組，L低于單純COPD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者WBC、Hb、PLT、PDW、PLR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

表1 兩組PSM篩選前一般資料比較Table 1 General information of COPD patients with PE and those without PE before PSM screening

表2 兩組PSM篩選后一般資料比較Table 2 General information of COPD patients with PE and those without PE after PSM screening

表3 兩組患者D-二聚體、血常規(guī)指標(biāo)比較〔M（P25，P75）〕Table 3 D-dimer and routine blood test parameters between COPD patients with PE and those without PE

2.3 不伴紅細(xì)胞增多的COPD患者并發(fā)PE的影響因素的二元Logistic回歸分析 以不伴紅細(xì)胞增多的COPD患者是否并發(fā)PE為因變量（賦值：是=1，否=0），以單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的D-二聚體（賦值：連續(xù)變量）、RDW（賦值：連續(xù)變量）、NLR（賦值：連續(xù)變量）為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，RDW是不伴紅細(xì)胞增多的COPD患者并發(fā)PE的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

表4 不伴紅細(xì)胞增多的COPD患者并發(fā)PE的影響因素的二元Logistic回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of factors associated with PE in COPD patients without erythrocythemia

2.4 RDW與NLR的相關(guān)性分析 取篩選后的100例患者的RDW〔13.85（13.2，14.98）%〕、NLR〔3.54（2.20，14.96）%〕進(jìn)行Spearman秩相關(guān)分析，結(jié)果顯示，不伴紅細(xì)胞增多的COPD患者RDW與NLR呈正相關(guān)（rs=0.225，P＜0.05）。

3 討論

COPD患者PE發(fā)生率為18%［1］，明顯高于正常人。在誘因不明的COPD急性加重患者中，并發(fā)PE者占5%［2］。因此研究COPD并發(fā)PE的發(fā)病機(jī)制，早期干預(yù)預(yù)防，或許可以降低COPD患者急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，提高其生活質(zhì)量，降低死亡率，延長(zhǎng)生存期。目前對(duì)于COPD并發(fā)PE的危險(xiǎn)因素研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臥床≥3 d〔OR=25.36，95%CI（7.42，86.69）〕、下肢水腫〔OR=7.34，95%CI（3.43，15.71）〕、血D-二聚體≥2 000 μg/L〔OR=10.10，95%CI（2.25，45.42）〕是COPD急性加重患者并發(fā)PE的危險(xiǎn)因素［6］。然而這些危險(xiǎn)因素并非是COPD并發(fā)PE的特異性因素，不能闡明COPD并發(fā)PE的分子水平發(fā)病機(jī)制。 COPD患者由于吸煙、缺氧、炎性刺激，可引起促紅細(xì)胞生成素升高，導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多，這可能是COPD容易并發(fā)PE的原因之一。近年來(lái)許多研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者常出現(xiàn)貧血［7］，但對(duì)于不伴紅細(xì)胞增多的患者并發(fā)PE的危險(xiǎn)因素尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。國(guó)外學(xué)者提出炎性反應(yīng)可能是COPD患者并發(fā)PE的始發(fā)因素［8］，炎性因子的釋放導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，組織因子激活，血小板活化，在肺循環(huán)內(nèi)形成微血栓。因此COPD患者并發(fā)PE的比例高于并發(fā)下肢深靜脈血栓的比例［9］。本研究選擇不伴紅細(xì)胞增多的COPD患者的D-二聚體及血常規(guī)指標(biāo)進(jìn)行研究，希望發(fā)現(xiàn)在COPD并發(fā)PE過(guò)程中炎性因子與凝血功能異常之間的關(guān)系。

本研究共入組339例不伴紅細(xì)胞增多的COPD患者，其中經(jīng)肺CTPA檢查診斷PE者50例，COPD并發(fā)PE的發(fā)病率約為14.7%，較常人有更高的PE發(fā)病率。進(jìn)一步研究COPD并發(fā)PE的機(jī)制對(duì)預(yù)防PE有重要的臨床意義。本研究結(jié)果顯示：并發(fā)PE組患者N、NLR高于單純COPD組，說(shuō)明炎性反應(yīng)加重可能與并發(fā)PE有關(guān)。中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是COPD急性加重的病理特征之一，研究表明，NLR是反映COPD炎性反應(yīng)的可靠且方便的指標(biāo)，NLR的升高可用于COPD急性加重的早期篩查，同時(shí)也能預(yù)測(cè)COPD進(jìn)展與預(yù)后［10-11］。當(dāng)COPD患者并發(fā)其他并發(fā)癥（如肺癌、代謝紊亂綜合征）時(shí)，NLR均明顯增高。對(duì)于PE患者，NLR也是其重要的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)［12］。本研究發(fā)現(xiàn)，COPD并發(fā)PE的患者NLR明顯升高，提示炎性反應(yīng)可能是凝血功能紊亂、血栓形成的始發(fā)因素之一。同時(shí)血栓形成進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)，炎性因子與凝血因子相互作用，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。

COPD患者貧血發(fā)生率為7.5%～33.0%，多數(shù)認(rèn)為其是由COPD導(dǎo)致的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)引起的慢性疾病相關(guān)性貧血，可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加死亡率［13］。門診中穩(wěn)定期的合并貧血的COPD患者炎性因子更高，也進(jìn)一步證實(shí)貧血與炎性反應(yīng)的相關(guān)性［14］。貧血作為COPD的合并癥，越來(lái)越受到大家重視。本研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)PE組患者Hb較單純COPD組低，可能與更高的炎性反應(yīng)程度有關(guān)。RDW是反映紅細(xì)胞體積變異性的指標(biāo)，該指標(biāo)升高提示紅細(xì)胞體積變異性增大，主要用于貧血的鑒別。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，RDW升高與心血管疾病及血栓性疾病相關(guān)，可用于臨床診斷與患者預(yù)后評(píng)估［15］。研究證實(shí)，RDW的升高與PE相關(guān)，在早期診斷和預(yù)測(cè)預(yù)后方面有一定臨床價(jià)值［16］，但PE患者RDW升高的機(jī)制尚不明確。本研究結(jié)果顯示，并發(fā)PE組RDW高于單純COPD組；RDW是不伴紅細(xì)胞增多的COPD患者并發(fā)PE的危險(xiǎn)因素（OR=1.561，P＜0.05）。分析原因，可能與以下機(jī)制有關(guān)：（1）貧血可引起RDW升高，可能與造血物質(zhì)（鐵、葉酸、維生素B12）缺乏引起無(wú)效造血而導(dǎo)致紅細(xì)胞體積不一有關(guān)。本研究對(duì)象為Hb＜140 g/L的患者，貧血患者居多，故RDW升高；但并發(fā)PE組RDW更高，一定程度上說(shuō)明RDW升高增加了發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)。（2）炎性反應(yīng)引起RDW升高。Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，不伴紅細(xì)胞增多的COPD患者RDW與NLR呈弱相關(guān)，提示炎性反應(yīng)可能影響紅細(xì)胞生成。COPD與PE均可引起局部肺組織缺氧、炎性因子釋放，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞增加，同時(shí)影響促紅細(xì)胞生成素生成，影響骨髓造血和紅細(xì)胞成熟，使紅細(xì)胞生成減少，導(dǎo)致RDW升高。（3）RDW升高可導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，影響紅細(xì)胞變形能力，促進(jìn)紅細(xì)胞凝集，增加血液黏度，影響肺組織微循環(huán)。加之炎性反應(yīng)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，促進(jìn)紅細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，增加血管阻力，因而紅細(xì)胞更容易在肺組織局部聚集，形成血栓。

綜上所述，RDW是不伴紅細(xì)胞增多的COPD患者并發(fā)PE的影響因素，且NLR與RDW相關(guān)。推測(cè)炎性反應(yīng)可能影響COPD患者紅細(xì)胞的生成與功能，從而導(dǎo)致凝血功能異常，引發(fā)PE?？寡字委熓欠衲芙档蚉E發(fā)生率，尚需前瞻性大樣本臨床研究證實(shí)。COPD并發(fā)PE的機(jī)制不止一種，對(duì)于每個(gè)亞型的具體分析可以幫助臨床更清晰地認(rèn)識(shí)其發(fā)病機(jī)制，為精準(zhǔn)治療提供理論依據(jù)。

作者貢獻(xiàn):孫峰進(jìn)行研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、結(jié)果分析與解釋、撰寫論文、論文修訂；燕存子、夏宇負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集整理；夏宇負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、撰寫論文；王在義負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校、對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。